LIITE. Tieteelliset osat

Transkriptio

1 LIITE Tieteelliset osat 3

2 LIITE Tieteelliset osat A) JOHDANTO Sparfloksasiini on kinoloneihin kuuluva antibiootti, joka on indikoitu seuraavien tilojen hoitoon: - avohoitopneumonia annostuksella 400/200 mg (kyllästysannos/ylläpitoannos) kerran päivässä kymmenen päivän ajan - akuutti kroonisen bronkiitin pahenemisvaihe annostuksella 400/200 mg kerran päivässä 10 päivän ajan tai 200/100 mg kerran päivässä 10 päivän ajan - akuutti sinuiitti annoksella 400/200 mg kerran päivässä viiden päivän ajan tai 200/100 mg kerran päivässä viiden päivän ajan - akuutti komplisoitumaton gonorrea miehillä kerta-annoksella 200 mg - akuutti nongonokokkaalinen uretriitti miehillä annoksella 200/100 mg kerran päivässä 7 päivän ajan. B) MENETTELY - Ranskassa annettiin lääkevalvontavaroitus lääkevalmisteista, jotka sisältävät sparfloksasiinia vaikuttavana aineena, koska 7 kuukauden aikana oli saatu yhteensä 643 tapausselostusta, joista 80 % koski fototoksisuutta. - Tanska toi asian EMEAn 5 käsiteltäväksi direktiivin 75/319/ETY 12 artiklan mukaisesti ja pyysi lausuntoa fluorokinolonia sisältävän valmisteen Zagam in eduista ja haitoista. - Rhône Poulenc Rorer Denmark sai ilmoituksen 12 artiklan mukaisesta käsittelystä Tanskan lääkintöhallitukselta CPMP 6 hyväksyi kysymysluettelon Se jaettiin asianmukaisille myyntiluvan haltijoille mennessä. - Myyntiluvan haltijoiden vastaukset kysymyksiin saatiin ja lisätiedot turvallisuudesta saatiin Euroopan lääkearviointivirasto 6 Lääkevalmistekomitea 4

3 - Arviointilausunnon luonnos saatiin Luvan haltijat antoivat suullisen selvityksen EMEAlle Kommentit seuraavaa arviointilausuntoluonnosta varten saatiin Hollannin lääkelautakunnalta ja Kreikan lääkevalvontaviranomaisilta päiväyksellä Rhône DPC Europe toimitti lisätietoja , mm. kaikissa jäsenmaissa tehtävän sparfloksasiinin farmakoepidemiologiaa koskevan tutkimussuunnitelman ja lausunnon sparfloksasiinin lääketieteellisestä tarpeesta ja riski/hyötysuhteesta avohoitopneumonian ja vaikean akuutin sinuiitin hoidossa. - CPMP:n kokouksessa luvan haltija peruutti pyynnön suullisesta selvityksestä. - Lausuntoluonnokset liitteineen (valmisteyhteenveto ja arviointilausunto) jaettiin CPMP:ssä CPMP antoi lausuntonsa ja EMEA ilmoitti asiasta luvan haltijoille C) TIETEELLINEN ARVIOINTI 1. Arvio turvallisuudesta Sparfloksasiinin haittavaikutusprofiili katsotaan yleensä laadullisesti samanlaiseksi kuin muilla fluorokinoloneilla, mutta eräiden reaktioiden esiintymistiheys on suurempi. Jotkut haittavaikutusraportoinnin erot voidaan kuitenkin selittää vinoutuneena ilmoittamisena esimerkiksi julkisuussyistä tai markkinoillaoloajasta riippuen. Fototoksisuus on erityinen sparfloksasiiniin liittyvä huolenaihe seuraavista syistä: - sitä esiintyy joskus minimaalisen UV-valoaltistuksen yhteydessä - vaikeiden tapausten esiintymistiheys on suuri: 25 %:lla ilmoitetuista tapauksista on toisen asteen palovammoja, noin 6 % joutuu sairaalahoitoon - hidas toipuminen ja joskus jatkuvat oireet tai uusiutuminen kestävät kauan lääkkeen lopettamisen jälkeen - esiintymistiheys on suurempi kuin muilla fluorokinoloneilla - fototoksisuuden vaikeusaste ja esiintymistiheys ovat todennäköisesti annoksesta ja hoidon kestosta riippuvaisia, mutta tehokkuudesta pienemmillä 5

4 annoksilla ja lyhyemmällä hoidon kestolla ei ole tietoja näitä parametreja koskevien rajoitusten pohjaksi - Ranskassa toteutetut ehkäisytoimenpiteet ovat vähentäneet ilmoitettujen tapausten määrää, mutta tämä on tapahtunut lähinnä huomattavan käyttörajoituksen johdosta. Näyttöä sparfloksasiinin fotomutageenisesta tai fotokarsinogeenisesta potentiaalista ei ole. Näitä seikkoja koskevien tutkimusten tulokset eivät ole käytettävissä ennen kuin joulukuussa QT-välin piteneminen on harvinainen sparfloksasiinin aiheuttama reaktio, joka on annoksesta riippuvainen. Kardiotoksisuudella ei todennäköisesti ole mainittavaa kliinistä merkitystä paitsi potilailla, joilla on tunnistettuja riskitekijöitä kuten sepelvaltimotauti ja muu QT-väliä pidentävä lääkitys. Päätelmänä todettiin, että sparfloksasiiniin liittyviä riskejä koskevan näytön perusteella riskit voidaan hyväksyä vain, jos on kliinistä näyttöä tehosta rajoitetussa indikaatiossa ehdotetulla annostuksella ehdotetun hoitoajan puitteissa (avohoitopneumonia annoksella 400/200 mg 10 päivän ajan). 2. Arvio tehokkuudesta _ Seuraavat seikat otettiin huomioon: - sparfloksasiinin lääketieteellinen tarve resistenttien S. pneumoniae -kantojen lisääntymisen vuoksi eräillä Euroopan yhteisön alueilla - sparfloksasiinin tehon osoittamisen ongelma erittäin penisilliiniresistenttejä S. pneumoniae -kantoja vastaan - tarve arvioida sparfloksasiinin hyödyllisyys ottaen huomioon tehokkuuden osoittamisen vaikeus ja tunnistetut riskit - teho/turvallisuussuhde ehdotetuissa eri indikaatioissa - antibioottien epäasianmukainen käyttö, joka on huomattava kansanterveyshuoli - sparfloksasiinin asianmukaisen käytön varmistavien toimenpiteiden tarve. Sparfloksasiinin asemasta muiden fluorokinolonien joukossa keskusteltiin ja pohdittiin, onko sparfloksasiini olemassaolevia fluorokinoloneja suotavampi ehdotetuissa indikaatioissa. Kävi ilmi, että kaikkia indikaatioita ei voida hyväksyä ottaen huomioon muut tehokkaat olemassaolevat hoidot ja tämänhetkinen näyttö sparfloksasiinin tehosta näissä indikaatioissa. 6

5 Esittelijän ja esittelijän avustajan ehdotukset uudeksi sanamuodoksi valmisteyhteenvedon kohdassa indikaatiot esitettiin ja käytiin läpi CPMP:ssä. 3. Yleinen riski-hyötyarviointi Yleisessä riski-hyötyarvioinnissa CPMP otti huomioon turvallisuusprofiilin, tehokkuusprofiilin ja lisäksi CPMP:n perusteellisen keskustelun, jossa oli mukana erikoisasiantuntijoita Ranskasta ja Ruotsista. Katsottiin, että tämänhetkinen riski/hyöty-tasapaino ei puoltanut vaikean akuutin purulentin sinuiitin indikaatiota koska: - sparfloksasiiniin liittyy tärkeitä riskejä - tauti ei ole luonteeltaan henkeä uhkaava - mahdollisia hoitovaihtoehtoja on - sparfloksasiinin tehokkuustietoja erittäin penisilliiniresistenttiä pneumokokkia vastaan ei ole. Siksi suositettiin tämän indikaation poistamista. Sparfloksasiinin riski/hyötysuhde indikaatiolla avohoitopneumonia katsottiin suotuisaksi, edellyttäen käytön rajoittamista röntgenologisesti vahvistetun avohoitokeuhkokuumeen hoitoon silloin, kun konventionaalinen hoito ei ole tehonnut: - joko penisilliinille tai muille mikrobilääkkeille erittäin resistentin pneumokokin (MIC 7 > 2 mg/l) aiheuttaman pneumonian hoitoon - tai sellaisessa epidemiologisessa tilanteessa, jossa tällaisen multiresistentin kannan riski on suuri. Lisäksi turvallisuutta koskevan huolen vuoksi tehtiin rajoitus valmisteyhteenvedon kohtaan indikaatiot ja muutos kohtiin varoitukset ja interaktiot. Sparfloksasiiniin liittyviä suuria riskejä koskevan näytön perusteella katsottiin lisäksi, että valmisteyhteenvetoon tehtävien muutosten vuoksi myyntiluvan haltijoita pyydetään toimittamaan CPMP:lle: - fotomutageenisuutta ja fotokarsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tulokset vuoden 1996 loppuun mennessä - tehokkuus- ja turvallisuusraportit puolen vuoden välein vähintään kahden vuoden ajan lausunnosta. 7 Minimum inhibitory concentration eli pienin bakteerien kasvun estävä lääkeväkevyys 7

6 D) PÄÄTELMÄT CPMP käsitteli riski/hyötysuhdetta kahden olemassaolevan vahvuuden osalta: 200 mg: valittu annostus hyväksytyssä indikaatiossa on 400 mg kerta-annoksena ensimmäisenä päivänä ja 200 mg/vrk kerta-annoksena seuraavina päivinä. Ylläpitohoidon kesto on keskimäärin 10 päivää ja enintään 14 päivää. Tämä hoito-ohjelma voidaan toteuttaa antamalla ensimmäisenä päivänä kaksi 200 mg:n tablettia ja yksi 200 mg:n tabletti seuraavina päivinä. Siksi 200 mg:n vahvuuden riski/hyötysuhde katsottiin suotuisaksi yllämainitussa hyvin rajoitetussa indikaatiossa. 100 mg: CPMP arvioi 100 mg:n vahvuuden riskit ja hyödyt. Ilmeni, että 100 mg:n vahvuutta ei ole asianmukaista pitää markkinoilla, koska 100 mg:n vahvuus ei vastaa hyväksyttyä indikaatiota. Tämä vahvuus kehitettiin indikaatioihin (esim. akuutti nongonokokkaalinen uretriitti miehillä), joita ei ole hyväksytty. Lisäksi 100 mg:n vahvuuden olo markkinoilla vaarantaisi suositeltuun annostukseen pitäytymistä sovitussa sparfloksasiinin indikaatiossa. 100 mg:n vahvuutta ei katsota hyödylliseksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, johon suositellaan annosvälin harventamista. Annostuskaavio vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ei vaadi sparfloksasiinin pienempää vahvuutta. Sparfloksasiinin ehdotetun annostuksen ja hyväksytyn indikaation perusteella katsottiin, että 100 mg:n vahvuudella on epäsuotuisa riski/hyötysuhde ja siksi sen poistamista suositettiin. 8