XALKORI ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossa
|
|
- Sakari Alanen
- 8 vuotta sitten
- Katselukertoja:
Transkriptio
1 XALKORI ALK-postvsen NSCLC:n hodossa Tedot pävtetty elokuussa 2014 Opas lääkärlle XALKORI-hodon hallntaan
2 Ssältö Johdanto Johdanto...3 Käyttöahe...4 Vakutuskohde...4 Vakutusmekansm...5 Annostus...6. Hattavakutukset...8 Hattavakutusten hallnta...10 Näköhäröt...10 Ruoansulatuselmstön hattavakutukset...11 Muutokset maksan tomntakokessa...12 Turvotukset...13 Hematologset hattavakutukset...14 Hermostoperäset oreet...15 Bradykarda...15 QT-ajan ptenemnen...17 Intersttaalnen keuhkosaraus (ILD)/pneumontt...19 Munuaskysta...19 Samanakanen käyttö muden lääkevalmsteden kanssa Farmakodynaamset yhtesvakutukset...20 Farmakokneettset yhtesvakutukset...20 XALKORI-valmstetta määräävän lääkärn tulee tutustua: tähän XALKORI-hodon hallntaa kästtelevään oppaaseen ja XALKORIn valmsteyhteenvetoon sekä XALKORI-hotoa saavan potlaan oppaaseen ja potlaskorttn. XALKORI-hotoa saavalle potlaalle tulee antaa potlaan opas ja sen mukana tomtettava potlaskortt jokasen reseptn yhteydessä, ja näden merktyksestä ja käytöstä tulee nformoda potlasta. Potlaan oppaassa annetaan ohjeta ja neuvoja XALKORI-hodon toteutukseen sekä ylesmpen hattavakutusten omatomseen ennaltaehkäsyyn ja hotoon. Oppaassa kerrotaan myös vakavampa hattavakutuksa ennakovsta oresta, jota potlaan tulee ertysest seurata hodon akana. Potlaan oppaassa on myös hotopäväkrja, jonka avulla potlas vo seurata vontaan. Hotopäväkrjaan potlas vo krjata ylös mahdollsest kokemaan oreta ta tuntemuksa sekä meleen nousseta kysymyksä. Potlaskorttn merktään potlaan nm, XALKORI-hodon alotuspävämäärä sekä hotavan ykskön yhteystedot. Potlasta tulee kehottaa täyttämään potlaskortn tedot sekä ptämään kortt mukanaan ana, kun hän käy muun kun hotavan lääkärn vastaanotolla. Nän potlaalle alotettu XALKORI-hoto tulee myös muun kun hotavan lääkärn tetoon. XALKORI-materaalen lsätlaukset: Pfzer Oy, Tetokuja 4, Helsnk, puh. (09) Tähän lääkkeeseen kohdstuu lsäseuranta. On tärkeää lmottaa myyntluvan myöntämsen jälkesstä lääkevalmsteen epällystä hatta vakutukssta. Se mahdollstaa lääkevalmsteen hyöty-hattatasapanon jatkuvan arvonnn. Terveydenhuollon ammattlasa pyydetään lmottamaan kaksta epällystä hattavakutukssta Fmeaan: www-svusto: Lääkealan turvallsuus- ja kehttämskeskus Fmea, Lääkkeden hattavakutusrekster, PL 55, Fmea 2 3
3 Käyttöahe Vakutusmekansm XALKORI (krtsotnb) on tarkotettu akuslle aemmn hodetun edenneen e-pensolusen keuhkosyövän (NSCLC) hotoon, kun kasvan on postvnen anaplastsen lymfoomaknaasn (ALK) suhteen. Arvotaessa potladen sopvuutta XALKORI-hotoon kasvamesta on tehtävä ALK-määrtys valdodulla ja luotettavalla menetelmällä. Vakutuskohde XALKORI (krtsotnb) on selektvnen, penmolekyylnen ALK-nhbttor. XALKORI estää myös hepatosyyttkasvutekjän reseptortyrosnknaasa (c-met). XALKORI estää annosrppuvasest ALK:n fosforylaatota, ja sten ALK-postvsen e-pensolusen syöpäsolun ssästen kasvua edstäven vestntäretten aktvaatota. Vestntäretestä keskesmmät ovat PI3K/Akt- ja Ras/ERK-rett. ALK-nhbto johtaa ALK-fuusogeenä lmentäven keuhkosyöpäsolujen kasvun ja jakautumsen estymseen ja solujen apoptoosn (ohjelmotu solukuolema). XALKORIn vakutus kohdstuu anaplastseen lymfoomaknaasn (ALK), joka on aktvotunut 2 7 %:ssa e-pensolussta keuhkosyövstä. XALKORI estää ALK-fuusoprotenn tomnnan ALK-postvsessa solussa ALK-postvsuus on ltetty ertysest keuhkojen adenokarsnoomaan. Terve keuhkokudos e lmennä ALK-geenä. SOLUNULKOINEN TILA SOLUNULKOINEN TILA Keuhkosyövässä ALK:n aktvaaton taustalla on ALK-fuusogeen, joka johtaa jatkuvast aktvsen ALK-knaasosan ssältävän fuusoprotenn muodostumseen. ALK-geenlle on kuvattu useampa fuusopartnereta, josta EML4-geen on ylesn. PLC Ras PLC Ras ALK- ja EML4-geenen fuuso johtaa ALK-knaasn jatkuvaan aktvaatoon PI3K P P Raf PI3K XALKORI Raf Normaal ALK-reseptor Lganda stova osa (solunulkonen tla) Kromosom 2:n lyhyt käsvars EML4-ALK-fuusoproten Akt STAT MAPK Akt STAT MAPK Solukalvoalue Knaasaktvsuus (solunssänen tla) INVERSIO ALK-knaasosa Solun kasvu ja jakautumnen, apoptoosn esto Solun kasvu ja jakautumnen estyy, apoptoos Normaal EML4-proten EML4:n multmersaatoalue (välttää protenen yhteenlttymstä) EML4:n multmersaatoalue (välttää protenen yhteenlttymstä) Kuva on mukaltu mantusta lähtestä. Kuva on mukaltu mantusta lähtestä. Keuhkosyöpä e pääsääntösest lmennä ALK-fuusogeenä samanakasest EGFR- ta KRAS-mutaatoden kanssa. ALK-fuusogeen vodaan määrttää kasvannäytteestä fluoresenss n stu hybrdsaato (FISH) -menetelmällä (nk. break apart FISH). Saatavlla on myös mmunohstokemallnen menetelmä ALK-postvsuuden osottamseen. Euroopan lääkevrasto (EMA) on myöntänyt XALKORI-valmsteelle ehdollsen myyntluvan. EMA arvo vähntään joka vuos XALKORIa koskevat uudet tedot ja tarvttaessa valmsteyhteenvetoa pävtetään. EML4 = engl. echnoderm mcrotubule-assocated proten-lke 4; EGFR = epdermaalsen kasvutekjän reseptor; KRAS = engl. Krsten rat sarcoma vral oncogene homolog Curran MP. Crzotnb n locally advanced or metastatc non-small cell lung cancer. Drugs 2012;72: Ou S-H. Crzotnb: a drug that crystallzes a unque molecular subset of non-small cell lung cancer. Expert Rev Antcancer Ther 2012;12: Soda M et al. Identfcaton of the transformng EML4 ALK fuson gene n non-small cell lung cancer. Nature 2007;448: Ou S-H. Crzotnb: a drug that crystallzes a unque molecular subset of non-small cell lung cancer. Expert Rev Antcancer Ther 2012;12:
4 Annostus E-pensolusen keuhkosyövän ALK-postvsuus tulee osottaa ennen XALKORI-hodon alottamsta. XALKORI-kapseleta (kovat kapselt) on saatavana kahtena vahvuutena: 200 mg ja 250 mg. Suosteltu annostus on 250 mg suun kautta kaks kertaa vuorokaudessa yhtäjaksosest. Ykslöllnen turvallsuus ja sedettävyys saattaa edellyttää annostelun keskeyttämstä ja/ta annoksen penentämstä ensn 200 mg:aan kaks kertaa vuorokaudessa ja edelleen 250 mg:aan kerran vuorokaudessa. Suosteltu alotusannostus (500 mg/vrk) XALKORI-kapseleden annostus 250 mg aamulla 250 mg llalla Potlasta on hyvä nformoda seuraavsta asosta (mantaan myös XALKORI-hotoa saavan potlaan oppaassa) XALKORI-kapselt tulee nellä kokonasna meluten veden kanssa. Kapselt vodaan ottaa ateran yhteydessä ta tyhjään mahaan. Jos XALKORI-kapsel jää ottamatta, potlaan tuls ottaa se het, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Potlaan e kutenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamsajankohtaan on alle 6 tunta. Kahta annosta e tule ottaa samanakasest yhden unohtuneen annoksen korvaamseks. Grepphedelmä ja greppmehua tulee välttää XALKORI-hodon akana, koska ne saattavat suurentaa krtsotnbn ptosuutta plasmassa (hattavakutusten rsk vo lsääntyä). Mäkkusmaa tulee välttää, koska se vo penentää krtsotnbn ptosuutta plasmassa (teho vo hekentyä). Autoa ajettaessa ta koneta käytettäessä on noudatettava varovasuutta, koska XALKORI-hodon akana potlaalla saattaa esntyä näköhärötä, väsymystä ta oresta bradykardaa, joka vo aheuttaa esm. hetehumausta, hypotensota ta pyörtymstä. - 1 annostaso (400 mg/vrk) - 2 annostaso (250 mg/vrk) 200 mg aamulla 250 mg vuorokaudessa 200 mg llalla Kuvan kapselt evät ole luonnollsessa koossa, ekä nden vär vastaa täysn luonnollsta tlannetta. Ks. tarkemmat ohjeet XALKORI-hodon antotavasta ja annostuksen muuttamsesta valmsteyhteenvedosta sekä tämän dokumentn kohdasta Hattavakutusten hallnta. Vakeaa munuasten vajaatomntaa (egfr < 30 ml/mn) sarastavlla potlalla, jotka evät tarvtse pertoneaaldalyysä ta hemodalyysä, XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähntään 4 vkon ajan, jonka jälkeen annostusta vodaan nostaa ykslöllsn perusten 200 mg:aan kaks kertaa vuorokaudessa. Muuta XALKORI-hodossa huomotavaa XALKORI-hodon alottavan ja hotoa seuraavan lääkärn tulee olla perehtynyt syöpä lääkkeden käyttöön. XALKORIa e ole tutkttu maksan vajaatomntaa sarastavlla potlalla. Jos potlaalla on levä ta keskvakea maksan vajaatomnta, stä tulee käyttää varoen. XALKORIa e tule antaa vakeaa maksan vajaatomntaa sarastavlle potlalle. XALKORIn alotusannoksen muuttamnen e ole tarpeellsta levän ta kohtalasen munuasten vajaatomnnan vuoks. Vakeaa munuasten vajaatomntaa (egfr < 30 ml/mn) sarastavlla potlalla XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähntään 4 vkon ajan, jonka jälkeen annostusta vodaan nostaa ykslöllsn perusten 200 mg:aan kaks kertaa vuorokaudessa. Iäkkäden potladen ( 65 vuotaat) hodossa e ole havattu eroa XALKORIn turvallsuudessa ta tehossa nuorempn potlasn verrattuna. Krtsotnb metabolotuu pääasassa CYP3A4/5-entsyymen vältyksellä, mkä tulee huomoda mahdollsssa yhtesvakutuksssa muden lääkeaneden kanssa (ks. tarkemmn kohdasta Samanakanen käyttö muden lääkevalmsteden kanssa). egfr = laskennallnen glomerulussuodosnopeus Krtsotnbn plasmaptosuus vo suurentua vakeaa munuasten vajaatomntaa sarastavlla potlalla. Potlalla, jotka evät tarvtse pertoneaaldalyysä ta hemodalyysä 6 7
5 Hattavakutukset XALKORI-hotoon lttyvä ylesmpä mnkä tahansa asteen hattavakutuksa ( 25 %) ovat näköhäröt, pahonvont, rpul, oksentelu, ummetus, turvotus, transamnaasen nousu ja väsymys. Mahdollsa vakavmpa hattavakutuksa ovat maksatokssuus, ntersttaalnen keuhkosaraus (ILD)/ pneumontt, neutropena ja QT-ajan ptenemnen. Tedot perustuvat edennyttä ALK-postvsta e-pensolusta keuhkosyöpää sarastaven potladen altstukseen XALKORI-hodolle kolmessa klnsessä tutkmuksessa (n = 1255), jossa XALKORIa annettn monoterapana alotusannoksella 250 mg kaks kertaa vuorokaudessa. Veresen svun taulukossa estetään XALKORI-hodon raportodut hattavakutukset satunnastetusta vaheen 3 tutkmuksesta. Ylesmmn annostelun tlapäseen keskeyttämseen johtaneta hattavakutuksa olvat transamnaasen nousu (8 %), neutropena (8 %), pahonvont (5 %) ja oksentelu (3 %). Ylesmmn annoksen penentämseen johtaneta hattavakutuksa olvat transamnaasen nousu (8 %), EKG:ssä todettu pdentynyt QT-aka (3 %) ja neutropena (2 %). Ylesmpä hodon pysyvään lopettamseen johtaneta hattavakutuksa olvat ILD (2 %) ja transamnaasen nousu (1 %). Kaken kakkaan tutkjan arvon mukaan hotoon lttyneet hatta tapahtumat johtvat 11 potlaan (6 %) hodon pysyvään lopettamseen. Elnjärjestelmä Hyvn ylenen, 1/10 Ver ja mukudos Neutropena a (27 %) Anema b (17 %) Aneenvahdunta ja ravtsemus Hekentynyt ruokahalu (27 %) Hermosto Makuastn häröt (26 %) Neuropata c (19 %) Slmät Näköhäröt e (60 %) Ylenen 1/100, < 1/10 Leukopena (9 %) Hypofosfatema (3 %) Sydän Hetehumaus d (22 %) EKG:ssä todettu pdentynyt QT-aka (5 %) Bradykarda f (5 %) Synkopee (3 %) Hengtyselmet, rntakehä ja välkarsna Ruoansulatuselmstö Rpul (60 %) Pahonvont (55 %) Oksentelu (47 %) Ummetus (42 %) Maksa ja sapp XALKORI-hodon raportodut hattavakutukset satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa (n = 172)* Transamnaasen nousu h (38 %) Intersttaalnen keuhkosaraus g (4 %) Dyspepsa (8 %) Kohonnut veren alkalsen fosfataasn ptosuus (8 %) Melko harvnanen 1/1000, < 1/100 Maha-suolkanavan perforaato (1 %) Maksan vajaatomnta (1 %) Iho ja honalanen kudos Ihottuma (9 %) Munuaset ja vrtsatet Munuaskysta (4 %) Ylesoreet ja antopakassa todettavat hatat Turvotus j (31 %) Väsymys (27 %) * Tutkmuspotlalla ol todettu edennyt ALK-postvnen e-pensolunen keuhkosyöpä, johon he olvat saaneet yhtä aempaa platnapohjasta solunsalpaajahotoa. Ssältää seuraava päätermejä koskevat raportt: a Neutropena (kuumenen neutropena, neutropena, penentynyt neutroflmäärä) b Anema (anema, hemoglobnn lasku) c Neuropata (tuntohärö, kävelyhärö, hekentynyt tunto, lhashekkous, neuralga, raajojen neuropata, parestesa, raajojen sensornen neuropata, polyneuropata, krvelevä tunne holla) d Hetehumaus (tasapanohärö, hetehumaus, asentohumaus) e Näköhäröt (kahtena näkemnen, valonarkuus, valonvälähdysten näkemnen, näön hämärtymnen, näöntarkkuuden hekkenemnen, näkökyvyn hekkenemnen, lasaskellujat) f Bradykarda (bradykarda, snusbradykarda) g Intersttaalnen keuhkosaraus (akusen hengtysvakeusoreyhtymä, ntersttaalnen keuhkosaraus, pneumontt) h Transamnaasen nousu (kohonnut ALAT-arvo, kohonnut ASAT-arvo, kohonnut glutamyyltransferaasarvo [GT], maksan tomnnan pokkeavuudet, transamnaasen nousu) Munuaskysta (munuaskysta) j Turvotus (kasvojen turvotus, ylenen turvotus, pakallnen turvotus, pakallsest rajottunut turvotus, turvotus, raajojen turvotus, perorbtaalnen turvotus) ALAT = alannamnotransferaas, ASAT = aspartaattamnotransferaas 8 9
6 Hattavakutusten hallnta Näköhäröt Näköhäröt ovat hyvn ylesest XALKORI-hodon akana raportotuja hattavakutuksa. Hodon yhteydessä havattuja ta vakeutuneta näköhärötä (ml. kakk syy-yhteydet) esnty 60 %:lla potlasta satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa ja 55 %:lla ja 66 %:lla potlasta kahdessa ykshaarasessa klnsessä tutkmuksessa. Näköhäröt lmenvät usemmten näkökyvyn hekkenemsenä, valonvälähdysten näkemsenä, näön hämärtymsenä ja lkkuvna rhmona ta plkkuna näkökentässä (nk. lasaskellujna). Myös kahtena näkemstä esnty. Näköhäröt lmaantuvat tyypllsest ensmmästen hotovkkojen akana. Näköhäröt olvat lähes yksnomaan vakeusasteeltaan levä (96 %:lla potlasta). Yksttästen potladen annostus keskeytettn tlapäsest ta annostusta penennettn näköhäröden vuoks. Näköhäröt evät johtaneet XALKORI-hodon pysyvään lopettamseen. Satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa potlaat raportovat näköhärötä esntyneen 4 7 pävänä vkossa. Näköhäröt olvat nopeast ohmenevä (kesto enntään 1 mn) ja nllä ol levä vakutus ta e lankaan vakutusta pävttäsn tomntohn. Ruoansulatuselmstön hattavakutukset Pahonvont, rpul, oksentelu ja ummetus ovat hyvn ylesest XALKORI-hodon akana raportotuja ruoansulatuselmstön hattavakutuksa. Klnsssä tutkmuksssa nämä hattavakutukset olvat pääasassa vakeusasteeltaan levä ta keskvaketa. Pahonvont ja oksentelu lmaantuvat pan hodon alotuksen jälkeen (medaan 2 3 vrk hodon alotuksesta), ja nden esntyvyys tyypllsest vähen 3 4 vkon kuluttua. Pahonvonnn ja oksentelun oreenmukaseen hotoon tuls ssältyä pahonvonta vähentävä lääktys. Rpuln ja ummetuksen oreenmukaseen hotoon tuls ssältyä tavanomanen rpullääke ta vastaavast laksatv. Rpuln ja oksentelun yhteydessä potlasta on kehotettava huolehtmaan rttävästä oraalsesta nesteen saannsta. Maha-suolkanavan perforaatotapahtuma on raportotu melko harvnasena hattavakutuksena. Osan XALKORIn markknolle tulon jälkeen raportodusta perforaatotapahtumsta tedetään johtaneen potlaan kuolemaan. Kerro potlaalle näköhäröden rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Jos potlaalle kehttyy näköhärötä, kehota häntä olemaan ertysen varovanen autoa ajaessa ta koneta käyttäessä. Slmen tutkmsta (esm. näöntarkkuus-, slmänpohja- ja bomkroskoopptutkmukset) tulee harkta, jos potlaan näköhäröt ptkttyvät ta nden vakeusaste pahenee. XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potlaalla on suurentunut rsk saada mahasuolkanavan perforaato (esm. aemp dvertkultt, maha-suolkanavan metastaaseja ta perforaaton rskä lsäävä jokn muu samanakanen lääktys). Kerro potlaalle ensmmässtä maha-suolkanavan perforaatoon vttaavsta oresta, ja neuvo häntä hakeutumaan nopeast lääkärn, jos nätä oreta esntyy. Jos potlaalle kehttyy maha-suolkanavan perforaato, lopeta XALKORI-hoto välttömäst. Annettaessa XALKORIa samanakasest 5-HT3-reseptoren salpaajen (nk. setront) kanssa tulee noudattaa varovasuutta (ks. tarkemmn valmsteyhteenvedosta ja tämän dokumentn kohdasta QT-ajan ptenemnen)
7 Muutokset maksan tomntakokessa Maksan transamnaasen nousu kakk vakeusasteet mukaan luken on yks ylesmmstä XALKORIhotoon ltetystä hattavakutukssta. Satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa transamnaasen nousua raportotn 38 %:lla potlasta. Vakeusasteen 3 ta 4 ALAT-arvon nousua havattn 17 %:lla potlasta satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa ja 7 %:lla ja 8 %:lla potlasta kahdessa ykshaarasessa klnsessä tutkmuksessa. Transamnaasarvojen nousu tapahtu yleensä 2 ensmmäsen hotokuukauden akana. Vakeusasteen 3 ta 4 pokkeavat arvot korjaantuvat yleensä annostelun tlapäsen keskeyttämsen jälkeen. Maksan transamnaasen nousu joht XALKORI-hodon pysyvään lopettamseen melko harvon ( 1 % potlasta). Samanakasta ALAT-arvon nousua yl 3 kertaa vteväln ylärajaa suuremmaks ja blrubnn nousua yl 2 kertaa vteväln ylärajaa suuremmaks lman alkalsen fosfataasn nousua on havattu klnsssä tutkmuksssa < 1 %:lla potlasta. Lääkkeen aheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatokssuutta on esntynyt klnsssä tutkmuksssa XALKORI-hodon akana < 1 %:lla potlasta. Kerro potlaalle maksatokssuuden rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Potlasta tulee seurata maksatokssuuden varalta. Maksan tomntakokeet, mukaan luken ALAT, ASAT ja blrubn, tulee määrttää kerran vkossa kahden ensmmäsen hotokuukauden ajan, stten kuukausttan ta useammn, jos arvot kohoavat vakeusasteelle 2. Turvotukset Annostusmuutokset: Maksan tomntakokeden pokkeamat Vakeusasteen 3 ta 4 ALAT- ta ASAT-arvon nousu (> 5 x ULN), ja samanakanen Vakeusasteen 1 blrubnptosuus ( 1,5 x ULN) Vakeusasteen 2, 3 ta 4 ALAT- ta ASAT-arvon nousu (> 3 x ULN), ja samanakanen Vakeusasteen 2, 3 ta 4 blrubnn nousu (> 1,5 x ULN) (kun potlaalla e ole kolestaasa ekä hemolyysä) ALAT = alannamnotransferaas, ASAT = aspartaattamnotransferaas; ULN = vteväln yläraja-arvo (engl. upper lmt of normal) Keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 1 (ALAT-/ASAT-arvo 3 x ULN) ta lähtötasolle. Jatka hotoa stten annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. Nosta annostus 200 mg:aan kaks kertaa vuorokaudessa potlaan setokyvyn mukaan. Lopeta hoto pysyväst, jos hattavakutus uusutuu vakeusasteella 3. Lopeta hoto pysyväst. Turvotusta raportotn satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa 31 %:lla potlasta. Turvotusten on raportotu esntyvän pääasassa vakeusasteeltaan levnä ta keskvakena, ja nden on raportotu lmaantuvan usen kolmannen hotokuukauden akana. Seuraa potlata turvotuksen suhteen, ja hoda tarvttaessa oreenmukasest. XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potlaalla on levä ta keskvakea maksan vajaatomnta. XALKORIa e tule antaa vakeaa maksan vajaatomntaa sarastavlle potlalle. Hattavakutusten vakeusasteluoktukset: Natonal Cancer Insttute (NCI) Common Termnology Crtera for Adverse Events (CTCAE), v4.0,
8 Hematologset hattavakutukset XALKORI-hotoon vo lttyä hematologsta tokssuutta, ylesmmn neutropenaa. Satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa mnkä tahansa vakeusasteen neutropenaa raportotn 27 %:lla potlasta. Vastaavast anemaa raportotn 17 %:lla ja leukopenaa 9 %:lla potlasta. Vakeusasteen 3 ta 4 neutropenaa todettn kolmessa klnsessä tutkmuksessa hyvn ylesest ta ylesest, 6 13 %:lla potlasta. Kuumesta neutropenaa todettn < 1 %:lla potlasta. Vakeusasteen 3 ta 4 leukopenaa todettn 2 %:lla potlasta. Hematolognen hattavakutus saatto kehttyä vasta useta kuukausa XALKORI-hodon alotuksesta. Osalla potlasta annostusta penennettn hematologsen hattavakutuksen vuoks ( 3 %:lla potlasta). Neutropena joht XALKORI-hodon pysyvään lopettamseen melko harvon (< 1 %:lla potlasta) ta e lankaan. Leukopenan vuoks hotoa e tarvnnut lopettaa pysyväst. Kerro potlaalle neutropenan rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Täydellstä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erttelylaskenta) tulee seurata klnsen tarpeen mukaan. Määrtyksä tulee tehdä theämmn, jos havataan vakeusasteen 3 ta 4 pokkeavuuksa ta jos potlaalla esntyy kuumetta ta nfekto. Annostusmuutokset: Hematologsten laboratoroarvojen pokkeavuudet* Vakeusaste 3 (esm. neutroflen määrä < 1,0 0,5 x 10 9 /l) Keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 2 (esm. neutroflen määrä 1,0 x 10 9 /l), ja jatka hotoa stten samalla annostuksella. Hermostoperäset oreet XALKORI-hotoon on ltetty hermostoperäsä oreta, ylesmmn makuastn härötä ja neuropataa. Pääasassa levä makuastn härötä raportotn vaheen 3 satunnastetussa tutkmuksessa hyvn ylesest, 26 %:lla potlasta. Hodon yhteydessä havattua ta vakeutunutta neuropataa (ml. kakk syy-yhteydet) esnty klnsssä tutkmuksssa %:lla potlasta. Myös neuropata ol pääasassa vakeusasteeltaan levää. Bradykarda XALKORI-hotoon vo lttyä bradykardaa, joka vo lmetä myös oresena (esm. hetehumaus, pyörtymnen, hypotenso). Hodon yhteydessä havattua ta vakeutunutta bradykardaa (ml. kakk syy-yhteydet) raportotn klnsssä tutkmuksssa 5 10 %:lla potlasta. Maksmaalnen vakutus sykkeen hdastumseen vo lmetä vasta useta vkkoja hodon alotuksesta. Kerro potlaalle bradykardan rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Seuraa sydämen sykettä ja verenpanetta säännöllsest. XALKORIn käyttöä yhdessä muden bradykardan kehttymseen ltettyjen lääkeaneden kanssa tulee mahdollsuuksen mukaan välttää, koska samanakanen käyttö lsää oresen bradykardan rskä. XALKORIn annostusta e tarvtse muuttaa, jos bradykarda on oreetonta. Oresen bradykardan yhteydessä ohjestetaan ohesen taulukon mukasn annostusmuutoksn. Vakeusaste 4 (esm. neutroflen määrä < 0,5 x 10 9 /l) Keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 2, ja jatka hotoa stten annostuksella 200 mg kaks kertaa vuorokaudessa. Jos hattavakutus uusutuu, keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 2. Jatka hotoa stten annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. Lopeta hoto pysyväst, jos hattavakutus velä uusutuu vakeusasteella 4. * Lymfopenaa lukuun ottamatta (elle shen lty klnsä tapahtuma, esm. opportunst-nfektota). Hattavakutusten vakeusasteluoktukset: Natonal Cancer Insttute (NCI) Common Termnology Crtera for Adverse Events (CTCAE), v4.0, Esm. beetasalpaajat, dhydropyrdnehn kuulumattomat kalsumkanavan salpaajat (kuten verapaml ja dltatseem), klondn ja dgoksn 14 15
9 Vakeusaste 2 ta 3 (snusrytm < 60 lyöntä/ mn; aheuttaa oreta, vo olla vakea ja lääketeteellsest merkttävä, ntervento aheellnen) Vakeusaste 4 (snusrytm < 60 lyöntä/ mn; henkeä uhkaava tlanne, vältön ntervento aheellnen) Annostusmuutokset: Orenen bradykarda Keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 1 (potlas oreeton, nterventolle e tarvetta) ta kunnes sydämen syke on 60. Selvtä samanakasest käytössä olevat tunnetust bradykardaa aheuttavat lääkkeet, myös verenpanelääkkeet. Jos bradykardaan myötävakuttava samanakanen lääktys tunnstetaan ja sen käyttö lopetetaan ta annostusta muutetaan, jatka XALKORIhotoa akasemmalla annostuksella stten kun hatta vakutus on levttynyt vakeusasteelle 1 ta kun sydämen syke on 60. Elle bradykardaan myötävakuttavaa samanakasta lääktystä tunnsteta ta sen käyttöä e lopeteta ekä annostusta muuteta, jatka XALKORIhotoa penem mällä annostuksella stten kun hattavakutus on levttynyt vakeusasteelle 1 ta kun sydämen syke on 60. Elle bradykardaan myötävakuttavaa samanakasta lääktystä tunnsteta, lopeta XALKORI-hoto pysyväst. Jos bradykardaan myötävakuttava samanakanen lääktys tunnstetaan ja sen käyttö lopetetaan ta annostusta muutetaan, jatka XALKORIhotoa annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa stten kun hattavakutus on levttynyt vakeusasteelle 1 ta kun sydämen syke on 60. Seuraa potlasta theään. Lopeta hoto pysyväst, jos bradykarda uusutuu vakeusasteella 4. QT-ajan ptenemnen XALKORI-hotoon on ltetty QTc-ajan ptenemstä, mkä vo lsätä kammoperästen takyarytmoden (esm. kääntyven kärken takykarda, torsade de pontes) ta äkkkuoleman rskä. Kahdessa klnsessä tutkmuksessa (satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa ja tosessa ykshaarassta klnsstä tutkmukssta) QTc-aka ol 500 ms 1 3 %:lla potlasta. Vähntään 60 ms QTc-ajan ptenemnen lähtötlanteeseen verrattuna todettn 4 6 %:lla potlasta. Vakeusasteen 3 4 QT-ajan ptenemstä (ml. kakk syy-yhteydet) todettn satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa 3,5 %:lla potlasta. EKG tulee reksterödä ja elektrolyytt (esm. kalsum, magnesum ja kalum) määrttää juur ennen XALKORI-hodon alottamsta. Säännöllsn välajon tostuva EKG- ja elektrolyytttutkmuksa suostellaan ertysest, jos hodon alussa esntyy oksentelua, rpula, elmstön nestevajausta ta hekentynyttä munuasten tomntaa. Korjaa elektrolyytt tarvttaessa. Jos QTc-aka ptenee 60 ms lähtötasosta, mutta on < 500 ms, keskeytä XALKORI-hoto ja konsulto kardologa. Jos QTc-aka ptenee 500 ms:n, konsulto kardologa välttömäst. _ Arvo XALKORIsta saatava hyöty ja mahdollset rskt ennen hodon alottamsta potlalla, jolla on bradykarda ta jolla on aemmn esntynyt QTc-ajan ptenemstä ta alttus QTc-ajan ptenemseen, samon potlalla, jotka käyttävät samanakasest rytmhärölääkketä ta tunnetust QTc-akaa pdentävä lääkevalmsteta (esm. nk. setront) ja potlalla, jolla on sydänsaraus ja/ta elektrolyytthärötä. Varovasuutta tulee noudattaa annettaessa XALKORIa nälle potlalle. EKG on reksterötävä, elektrolyytt määrtettävä ja munuasten tomnta tutkttava säännöllsn välajon. _ Kerro potlaalle QT-ajan ptenemsen rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Hattavakutusten vakeusasteluoktukset: Natonal Cancer Insttute (NCI) Common Termnology Crtera for Adverse Events (CTCAE), v4.0, QTc-aka = korjattu QT-aka Frederca-menetelmällä korjattu QT-aka, QTcF-aka 16 17
10 QT-ajan ptenemsen rsk vo olla suurentunut samanakasest rytm härölääkketä käyttävllä potlalla ta potlalla, jolla on sydänsaraus, bradykarda ta elektrolyytthärötä (esm. rpuln ta oksentelun seurauksena). Klnsest QT-ajan ptenemnen vo lmetä pats bradykardana myös hetehumauksena ta pyörtymsenä. Intersttaalnen keuhkosaraus (ILD)/pneumontt XALKORI-hotoon vo lttyä vakea-astesta, hengenvaarallsta ja/ta kuolemaan johtavaa ntersttaalsta keuhkosarautta (ILD)/pneumontta. Kolmessa klnsessä tutkmuksessa (n = 1255) 2,6 %:lla potlasta todettn jonkn vakeusasteen ILD. ILD ol 13 potlaalla (1 %) vakeusastetta 3-4 ja joht 6 potlaan (0,5 %) kuolemaan. Nämä tapaukset lmaantuvat yleensä kahden ensmmäsen hotokuukauden akana. Vakeusaste 3 ( 501 ms vähntään kahdessa perättäsessä EKG-tutkmuksessa) Vakeusaste 4 ( 501 ms ta > 60 ms muutos lähtötasosta ja kääntyven kärken takykarda ta monmuotonen kammotakykarda ta merkkejä/ oreta vakavasta ryhmhäröstä) Annostusmuutokset: QTc-ajan ptenemnen Keskeytä hoto, kunnes hattavakutus levttyy vakeusasteelle 1 ( 480 ms). Määrtä ja tarvttaessa korjaa elektrolyytt. Jatka hotoa stten annostuksella 200 mg kaks kertaa vuorokaudessa. Lopeta hoto pysyväst, jos hattavakutus uusutuu vakeusasteella 3. Lopeta hoto pysyväst. Potlata tulee seurata ILD:hen/pneumonttn vttaaven keuhko-oreden varalta. XALKORI-hoto tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumontta epällään (mkä tahansa vakeusaste). ILD:n/pneumontn muut mahdollset syyt tulee sulkea pos. Erotusdagnostkassa on huomotava lääkkeen aheuttaman ILD:n/pneumontn mahdollsuus, jos potlaalla on ILD:n kaltanen tla. XALKORI-hoto tulee lopettaa pysyväst, jos potlaalla todetaan hotoon lttyvä ILD/pneumontt. Kerro potlaalle ILD:n/pneumontn rskstä sekä stä, mnkä tyyppsä oreta ja merkkejä hänen ptäs tarkkalla ja mten nden suhteen tulee toma. Munuaskysta Hodon yhteydessä havattuja rakenteeltaan epäsäännöllsä munuaskystoja (ml. kakk syy-yhteydet) esnty 7 potlaalla (4 %) satunnastetussa vaheen 3 tutkmuksessa 1. Kahdessa ykshaarasessa klnsessä tutkmuksessa munuaskystoja esnty 1 %:lla potlasta. Jollakn potlalla kystojen havattn levnneen pakallsest munuasen ulkopuolelle. Jos potlaalle lmaantuu munuaskysta, kuvantamsta ja vrtsa-analyysä potlaan säännöllsessä seurannassa tulee harkta. Hattavakutusten vakeusasteluoktukset: Natonal Cancer Insttute (NCI) Common Termnology Crtera for Adverse Events (CTCAE), v4.0, Kuten pneumontt, sädepneumontt, allergnen alveoltt, ntersttaalnen pneumontt, keuhkofbroos, akusen hengtysvakeusoreyhtymä (ARDS), alveoltt, keuhkonfltraato, keuhkokuume, keuhkoödeema, keuhkoahtaumataut, pleuraeffuuso, aspraatokeuhkokuume, bronktt, tukkeava bronkoltt ta keuhkoputken laajentuma
11 Samanakanen käyttö muden lääkevalmsteden kanssa Farmakodynaamset yhtesvakutukset XALKORIn käyttöä samanakasest QT-akaa tunnetust pdentäven ja/ta rytmhärölääkkeden kanssa on harkttava tarkkaan ja mahdollsuuksen mukaan vältettävä. QT-akaa tulee seurata mahdollsessa yhteskäytössä. XALKORIn käyttöä samanakasest muden bradykardan kehttymseen ltettyjen lääkeaneden kanssa tulee mahdollsuuksen mukaan välttää ja tarvttaessa käyttää varoen. Sydämen sykettä ja verenpanetta tulee seurata säännöllsest. Farmakokneettset yhtesvakutukset Lääkeaneta, joden yhteskäyttöä XALKORIn kanssa tulee välttää Esmerkkejä vomakkasta CYP3A:n nduktoresta, jotka vovat penentää krtsotnbn plasmaptosuutta Esmerkkejä vomakkasta CYP3A:n estäjstä, jotka vovat suurentaa krtsotnbn plasmaptosuutta Esmerkkejä CYP3A:n substraatesta, jolla on kapea terapeuttnen ndeks ja joden ptosuutta krtsotnb vo muuttaa* In vtro -tutkmukset Krtsotnb saattaa estää P-glykoprotena (P-gp). Tarkkaa klnstä seurantaa suostellaan käytettäessä krtsotnba yhdessä P-gp:n substraattena tomven lääkeaneden (esm. dgoksn, dabgatraan, kolksn, pravastatn) kanssa. Samanakanen käyttö vo vomstaa näden lääkeaneden terapeuttsta vakutusta ja lsätä hattavakutuksa. Krtsotnb vo ndusoda pregnaan X -reseptorn (PXR) ja konsttutvsen androstaanreseptorn (CAR) säätelemä entsyymejä. Varovasuutta tulee noudattaa käytettäessä krtsotnba yhdessä pääasassa näden entsyymen vältyksellä metabolotuven lääkeaneden kanssa. Samanakasest käytettyjen suun kautta otettaven ehkäsyvalmsteden teho vo hekentyä. Krtsotnb on CYP2B6:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä sekä hekko UGT1A1:n ja UGT2B7:n estäjä. Samanakasest käytettyjen CYP2B6:n kautta metabolotuven lääkeaneden (esm. bupropon, efavrents) ptosuudet plasmassa vovat suurentua. Samanakasest annettujen OCT1:n ta OCT2:n substraattena tomven lääkeaneden (metformn, prokanamd) ptosuudet plasmassa vovat suurentua. Samanakasest käytettyjen pääasassa UGT1A1:n (esm. raltegravr, rnotekaan) ta UGT2B7:n (morfn, nalokson) kautta metabolotuven lääkeaneden ptosuudet plasmassa vovat suurentua. Eplepsalääkkeet karbamatsepn fenobarbtaal fenyton Tuberkulooslääkkeet rfabutn rfampsn Luontastuotteet mäkkusma Proteaasn estäjät atatsanavr ndnavr nelfnavr rtonavr saknavr Atsolsenlääkkeet trakonatsol ketokonatsol vorkonatsol Makroldantboott klartromysn teltromysn troleandomysn Muut grepphedelmä ja greppmehu Opodt alfentanl fentanyyl Immunosuppressvt sklosporn srolmuus takrolmuus Muut kndn pmotsd ssaprd torajyväjohdokset CYP3A = sytokrom P450 3A * Krtsotnb on kohtalanen CYP3A:n estäjä. Jos XALKORIn samanakanen käyttö kapean terapeuttsen ndeksn omaaven CYP3A:n substraatten kanssa on välttämätöntä, potlata tulee seurata tarkast. Esm. luokan IA ja luokan III rytmhärölääkkeet (IA: kndn, dsopyramd; III: esm. amodaron, dofetld, butld, sotalol), metadon, ssaprd, moksfloksasn ja psykooslääkkeet Esm. dhydropyrdnehn kuulumattomat kalsumkanavan salpaajat, kuten verapaml ja dltatseem, beetasalpaajat, klondn, guanfasn, dgoksn, meflokn, antkolnesteraast ja plokarpn Esm. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A
12 XALKORI (krtsotnb) 200 mg ta 250 mg, kovat kapselt. Lääkkeeseen kohdstuu lsäseuranta, jotta uutta turvallsuutta koskevaa tetoa vodaan havata nopeammn. Epällystä hattavakutukssta lmottamnen, ks. valmsteyhteenveto. Käyttöahe: Aemmn hodetun edenneen e-pensolusen keuhkosyövän hoto, kun kasvan on postvnen anaplastsen lymfoomaknaasn (ALK) suhteen. Annostus ja antotapa: E-pensolusen keuhkosyövän ALK-postvsuus tulee osottaa ennen Xalkor-hodon alottamsta. Hotavan lääkärn tulee olla perehtynyt syöpälääkkeden käyttöön. Suosteltu alotusannostus on 250 mg kahdest vuorokaudessa. Ykslöllnen turvallsuus ja sedettävyys vo edellyttää annostelun keskeyttämstä ta annoksen penentämstä 200 mg:aan kahdest vuorokaudessa ta 250 mg:aan kerran vuorokaudessa. Vakea munuasten vajaatomnta: 250 mg kerran vuorokaudessa vähntään 4 vkon ajan, mnkä jälkeen annostus vodaan ykslöllsn perusten nostaa 200 mg:aan kahdest vuorokaudessa. Tarkemmat ohjeet annostusmuutoksn, ks. valmsteyhteenveto. Vasta-aheet: Ylherkkyys krtsotnblle ta valmsteen apuanelle. Vakea maksan vajaatomnta. Varotukset ja käyttöön lttyvät varotomet: Maksatokssuus: Klnsssä tutkmuksssa vakeusasteen 3-4 ALAT-arvon nousua havattn 7-17 %:lla potlasta. Lääkkeen aheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatokssuutta on esntynyt < 1 %:lla potlasta. Samanakasta ALAT-arvon nousua yl 3 kertaa ja blrubnn nousua yl 2 kertaa vteväln ylärajaa suuremmaks on havattu < 1 %:lla potlasta. Maksan tomntakokeet (ALAT, ASAT ja blrubn) tulee tehdä kerran vkossa kahden ensmmäsen hotokuukauden ajan, stten kuukausttan ja klnsen tarpeen mukaan. Määrtykset tulee tostaa theämmn, jos maksan tomntakokeden arvot kohoavat vakeusasteelle 2. Intersttaalnen keuhkosaraus (ILD)/pneumontt: Potlalla vo esntyä vakea-astesta, hengenvaarallsta ja/ta kuolemaan johtavaa ILD:tä/pneumontta. Klnsssä tutkmuksssa vakeusasteen 3-4 ILD todettn 1 %:lla potlasta, ja se joht 6 (0,5 %) potlaan kuolemaan. Potlata, jolla on ILD:hen/pneumonttn vttaava keuhko-oreta, tulee seurata. Xalkor-hoto tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumontta epällään, ja se tulee lopettaa pysyväst, jos potlaalla todetaan hotoon lttyvä ILD/pneumontt. QT-ajan ptenemnen: QTc-ajan ptenemstä on havattu, mkä vo lsätä kammoperästen takyarytmoden ta äkkkuoleman rskä. EKG tulee reksterödä ja elektrolyytt määrttää juur ennen hodon alottamsta. Tutkmuksa suostellaan tostettavan säännöllsn välajon ertysest, jos hodon alussa esntyy oksentelua, rpula, elmstön nestevajausta ta hekentynyttä munuasten tomntaa. Elektrolyytt tulee korjata ja kardologa konsultoda tarvttaessa. Xalkorsta saatava hyöty ja mahdollset rskt on arvotava potlalla, jolla on bradykarda, aemmn esntynyt QTc-ajan ptenemstä ta alttus QTc-ajan ptenemseen, samon potlalla, jotka käyttävät samanakasest rytmhärölääkketä ta tunnetust QTc-akaa pdentävä lääkketä ja potlalla, jolla on sydänsaraus ja/ta elektrolyytthärötä. Nässä tlantessa EKG on reksterötävä, elektrolyytt määrtettävä ja munuasten tomnta tutkttava säännöllsn välajon. Bradykarda: Klnsssä tutkmuksssa 5-10 %:lla potlasta on raportotu hodon yhteydessä havattua ta vakeutunutta bradykardaa. Myös oresta bradykardaa vo esntyä. Xalkorn käyttöä yhdessä muden bradykardaa aheuttaven lääkeaneden kanssa tulee välttää. Sydämen sykettä ja verenpanetta tulee seurata säännöllsest. Neutropena/leukopena: Klnsssä tutkmuksssa vakeusasteen 3-4 neutropenaa on raportotu 6-13 %:lla ja leukopenaa 2 %:lla potlasta. Kuumesta neutropenaa on esntynyt < 1 %:lla potlasta. Täydellstä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erttelylaskenta) tulee seurata klnsen tarpeen mukaan. Maha-suolkanavan perforaato: Maha-suolkanavan perforaatotapahtuma on raportotu. Xalkorn markknolle tulon jälkeen on raportotu fataaleja maha-suolkanavan perforaatotapahtuma. Xalkora tulee käyttää varoen, jos potlaalla on suurentunut rsk saada maha-suolkanavan perforaato. Perforaaton kehttyessä Xalkor-hoto tulee lopettaa. Vakutukset näkökykyyn: Näköhärötä on esntynyt. Slmen tutkmsta tulee harkta, jos näköhäröt ptkttyvät ta nden vakeusaste pahenee. Yhtesvakutukset: Farmakokneettset yhtesvakutukset: Samanakasta vomakkaden CYP3A:n estäjen ta nduktoreden ja kapean terapeuttsen ndeksn omaaven CYP3A:n substraatten antoa on vältettävä. Tarkkaa klnstä seurantaa suostellaan, jos P-gp:n substraattena tomva lääkeaneta käytetään samanakasest. Käytettäessä samanakasest pääasassa pregnaan X reseptorn (PXR) ja konstutvsen androstaanreseptorn (CAR) säätelemen entsyymen kautta metabolotuva lääkeaneta tulee noudattaa varovasuutta. Muut, ks. valmsteyhteenveto. Farmakodynaamset yhtesvakutukset: Samanakasta antoa QT-akaa tunnetust pdentäven ta kääntyven kärken takykardaa mahdollsest aheuttaven lääkevalmsteden kanssa on harkttava tarkkaan. QT-akaa tulee seurata tällasten lääkevalmsteden yhteskäytössä. Xalkora tulee käyttää varoen samanakasest muden bradykardaa aheuttaven lääkeaneden kanssa. Hedelmällsyys, raskaus ja metys: Xalkor-hoto vo hekentää hedelmällsyyttä, vahngottaa skötä ta aheuttaa hattaa meväselle. Vakutus ajokykyyn ja koneden käyttökykyyn: Potlaalla vo esntyä näköhärötä, väsymystä ta oresta bradykardaa, joten autoa ajettaessa ta koneta käytettäessä on noudatettava varovasuutta. Hattavakutukset: Ylesmpä hattavakutuksa ( 25 %) ovat näköhäröt, pahonvont, rpul, oksentelu, ummetus, turvotus, transamnaasen nousu ja väsymys. Vakavmpa hattavakutuksa ovat maksatokssuus, ntersttaalnen keuhkosaraus/pneumontt, neutropena ja QT-ajan ptenemnen. Muut, ks. valmsteyhteenveto. Reseptlääke. Pakkaukset ja hnnat (vmh ss. alv 10 %): 200 mg 60 kaps. 4829,98 ja 250 mg 60 kaps. 6027,40. Korvattavuus: Rajotetust SV-peruskorvattava (363). Lsätetoja: Valmsteyhteenveto ja Pfzer Oy, Tetokuja 4, Helsnk, puh ,
13 Euroopan lääkevrasto (EMA) edellyttää XALKORI-koulutusmateraaln tomttamsta terveydenhuollon ammattlaslle. Lääkealan turvallsuusja kehttämskeskus (Fmea) on tarkstanut tämän oppaan ssällön. 8/2014
Jaksolliset ja toistuvat suoritukset
Jaksollset ja tostuvat suortukset Korkojakson välen tostuva suortuksa kutsutaan jaksollsks suortuksks. Tarkastelemme tässä myös ylesempä tlanteta jossa samansuurunen talletus tehdään tasavälen mutta e
LisätiedotUuden eläkelaitoslain vaikutus allokaatiovalintaan
TEKNILLINEN KORKEAKOULU Systeemanalyysn laboratoro Mat-2.108 Sovelletun matematkan erkostyö Uuden eläkelatoslan vakutus allokaatovalntaan Tmo Salmnen 58100V Espoo, 14. Toukokuuta 2007 Ssällysluettelo Johdanto...
LisätiedotJaetut resurssit. Tosiaikajärjestelmät Luento 5: Resurssien hallinta ja prioriteetit. Mitä voi mennä pieleen? Resurssikilpailu ja estyminen
Tosakajärjestelmät Luento : Resurssen hallnta ja prorteett Tna Nklander Jaetut resursst Useat tapahtumat jakavat ohjelma-/lattesto-olota, jossa kesknänen possulkemnen on välttämätöntä. Ratkasuja: Ajonakanen
LisätiedotPikaopas. Valmistelu ja esitäyttö
Pkaopas Valmstelu ja estäyttö Kerää seuraavat tarvkkeet ennen valmstelua: yks 500 ml:n ta 1 000 ml:n puss/pullo estäyttöluosta (0,9-prosenttnen NaCl, johon on lsätty 1 U/ml heparna) yks 500 ml:n ta 1 000
LisätiedotViiteopas. 2 Kokoa ja kiinnitä uusi natronkalkkikolonni. 1 Poista vanha natronkalkki. Esitäyttö esiliitetyn letkuston avulla
Vteopas Valmstelu ja estäyttö esltetyllä letkustolla Kerää seuraavat tarvkkeet ennen valmstelua: Yks 500 ml:n ta 1 000 ml:n puss/pullo tavallsta kettosuolaluosta, jossa on yks (1) ykskkö (U) heparna kettosuolaluoksen
LisätiedotPalkanlaskennan vuodenvaihdemuistio 2014
Palkanlaskennan vuodenvahdemusto 2014 Pkaohje: Tarkstettavat asat ennen vuoden ensmmästä palkanmaksua Kopo uudet verokortt. Samat arvot kun joulukuussa käytetyssä, lman kumulatvsa tetoja. Mahdollsest muuttuneet
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan
Lisätiedot1. Luvut 1, 10 on laitettu ympyrän kehälle. Osoita, että löytyy kolme vierekkäistä
Johdatus dskreettn matematkkaan Harjotus 3, 30.9.2015 1. Luvut 1, 10 on latettu ympyrän kehälle. Osota, että löytyy kolme verekkästä lukua, joden summa on vähntään 17. Ratkasu. Tällasa kolmkkoja on 10
LisätiedotTyön tavoitteita. 1 Johdanto. 2 Ideaalikaasukäsite ja siihen liittyvät yhtälöt
FYSP103 / 1 KAASUTUTKIMUS Työn tavotteta havannollstaa deaalkaasun tlanyhtälöä oppa, mten lman kosteus vakuttaa havattavn lmöhn ja mttaustuloksn kerrata mttauspöytäkrjan ja työselostuksen laatmsta Luento-
LisätiedotAamukatsaus 13.02.2002
Indekst & korot New Yorkn päätöskursst, euroa Muutos-% Päätös Muutos-% Helsnk New York (NY/Hel) Dow Jones 9863.7-0.21% Noka 26.21 26.05-0.6% S&P 500 1107.5-0.40% Sonera 5.05 4.99-1.1% Nasdaq 1834.2-0.67%
LisätiedotTyön tavoitteita. 1 Johdanto. 2 Ideaalikaasukäsite ja siihen liittyvät yhtälöt
FYSP103 / 1 KAASUTUTKIUS Työn tavotteta havannollstaa deaalkaasun tlanyhtälöä oa, mten lman kosteus vakuttaa havattavn lmöhn ja mttaustuloksn kerrata mttausöytäkrjan ja työselostuksen laatmsta Luento-
LisätiedotLuento 6 Luotettavuus Koherentit järjestelmät
Aalto-ylosto erustetede korkeakoulu Matematka a systeemaalyys latos Lueto 6 Luotettavuus Koherett ärestelmät Aht Salo Systeemaalyys laboratoro Matematka a systeemaalyys latos Aalto-ylosto erustetede korkeakoulu
LisätiedotTyössä tutustutaan harmonisen mekaanisen värähdysliikkeen ominaisuuksiin seuraavissa
URUN AMMAIKORKEAKOULU YÖOHJE (7) FYSIIKAN LABORAORIO V.2 2.2 38E. MEKAANISEN VÄRÄHELYN UKIMINEN. yön tavote 2. eoraa yössä tutustutaan harmonsen mekaansen värähdyslkkeen omnasuuksn seuraavssa tapauksssa:
LisätiedotHyrynsalmen kunta, jäljempänä kunta. Laskutie 1, 89400 HYRYNSALMI. Kohde sijaitsee Hallan Sauna- nimisessä kiinteistössä.
VUOKRASOPIMUS 1.1 Sopjapuolet Hyrynsalmen kunta, jäljempänä kunta. Laskute 1, 89400 HYRYNSALMI Hallan Sauna Oy (y-tunnus: 18765087) CIO Tl- Tekno Oulu Oy Kauppurnkatu 12, 90100 OULU 1.2 Sopmuksen kohde
LisätiedotLiite I. Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle
Liite I Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle Tieteelliset johtopäätökset Kun otetaan huomioon lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean (PRACin) arviointiraportti
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan
LisätiedotKuluttajahintojen muutokset
Kuluttajahntojen muutokset Samu Kurr, ekonomst, rahapoltkka- ja tutkmusosasto Tutkmuksen tausta ja tavotteet Tavaroden ja palveluden hnnat evät muutu jatkuvast, vaan ovat ana jossan määrn jäykkä lyhyellä
LisätiedotRahastoonsiirtovelvoitteeseen, perustekorkoon ja vakuutusmaksukorkoon liittyvät laskentakaavat ja periaatteet
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 3..209 (7) Rahastoonsrtovelvotteeseen, perustekorkoon ja vakuutusmaksukorkoon lttyvät laskentakaavat ja peraatteet Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV 2. Täydennyskerron
LisätiedotMat Lineaarinen ohjelmointi
Mat-.4 Lneaarnen ohelmont 8..7 Luento 6 Duaaltehtävä (kra 4.-4.4) S ysteemanalyysn Lneaarnen ohelmont - Syksy 7 / Luentorunko Motvont Duaaltehtävä Duaalteoreemat Hekko duaalsuus Vahva duaalsuus Täydentyvyysehdot
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI XALKORI 200 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää 200 mg kritsotinibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks.
LisätiedotTchebycheff-menetelmä ja STEM
Tchebycheff-menetelmä ja STEM Optmontopn semnaar - Kevät 2000 / 1 1. Johdanto Tchebycheff- ja STEM-menetelmät ovat vuorovakuttesa menetelmä evät perustu arvofunkton käyttämseen pyrkvät shen, että vahtoehdot
LisätiedotAMMATTIMAISTA KIINTEISTÖPALVELUA JO 50 VUODEN AJAN
AMMATTIMAISTA KIINTEISTÖPALVELUA JO 50 VUODEN AJAN VUO-KIINTEISTÖPALVELUT 50 VUOTTA Vuosaarelaset asunto-osakeyhtöt perustvat vuonna 1965 Vuosaaren Isännötsjätomsto Oy:n, joka tuott omstajlleen kohtuuhntasa
Lisätiedoton määritelty tarkemmin kohdassa 2.3 ja pi kohdassa 2.2.
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 7.8.08 (7) Rahastoonsrtovelvotteeseen ja perustekorkoon lttyvät laskentakaavat Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV. Täydennyskerron b 6 Nätä laskentakaavoja sovelletaan täydennyskertomen,
LisätiedotKOHTA 3. KOOSTUMUS JA TIEDOT AINEOSISTA
Ssältää 3% aneosa, joden vaaroja vesympärstölle e tunneta. Lsätetoja Vaaralauseketta H304 e sovelleta aerosolelle. Nota P: 64742-48-9. 2.3 Muut vaarat E tunneta. KOHTA 3. KOOSTUMUS JA TIEDOT AINEOSISTA
LisätiedotVAIKKA LAINAN TAKAISIN MAKSETTAVA MÄÄRÄ ON SEN NIMELLISARVO, SIJOITTAJA VOI MENETTÄÄ OSAN MERKINTÄHINNASTA, JOS LAINA ON MERKITTY YLIKURSSIIN
DANSKE BANK A/S 2017: NOUSEVA KIINA Lanakohtaset ehdot A. Sopmusehdot Nämä lanakohtaset ehdot muodostavat yhdessä 28.6.2012 pävättyyn sekä 8.8.2012, 5.11.2013 ja 13.2.2013 täydennettyyn ohjelmaestteeseen
Lisätiedotin 2/2012 6-7 4-5 8-9 InHelp palvelee aina kun apu on tarpeen INMICSIN ASIAKASLEHTI
n 2/2012 fo INMICSIN ASIAKASLEHTI 6-7 Dgtova kynä ja Joun Mutka: DgProfITn sovellukset pyörvät Inmcsn konesalssa. 4-5 HL-Rakentajen työmalle on vedettävä verkko 8-9 InHelp palvelee ana kun apu on tarpeen
LisätiedotKOHTA 1. AINEEN/SEOKSEN JA YHTIÖN/YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT
Käyttöturvallsuustedote Tekjänokeuden haltja vuonna 2015, 3M Company Kakk okeudet pdätetään. Tämän tedon kopomnen ja/ta lataamnen on sallttua anoastaan 3M tuotteden käyttämstä varten, mkäl (1) tedot on
LisätiedotMittausvirhe. Mittaustekniikan perusteet / luento 6. Mittausvirhe. Mittausepävarmuus ja siihen liittyvää terminologiaa
Mttausteknkan perusteet / luento 6 Mttausepävarmuus ja shen lttyvää termnologaa Mttausepävarmuus = mttaustulokseen lttyvä parametr, joka kuvaa mttaussuureen arvojen odotettua vahtelua Mttauksn lttyvä kästtetä
LisätiedotTietojen laskentahetki λ α per ,15 0,18 per ,15 0,18 per tai myöhempi 0,20 0,18
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 6.3.07 (6) Rahastoonsrtovelvotteeseen ja perustekorkoon lttyvät laskentakaavat Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV. Täydennyskerron b 6 Nätä laskentakaavoja sovelletaan täydennyskertomen,
LisätiedotOpas lääkärille XALKORI -hoidon hallintaan
XAL_PT_080914_13 Opas lääkärille XALKORI -hoidon hallintaan Tiedot päivitetty marraskuussa 2016 58813_Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd 1 1.2.2017 10.11 SISÄLTÖ Johdanto... 3 Käyttöaihe...
LisätiedotPalkanlaskennan vuodenvaihdemuistio 2017
Palkanlaskennan vuodenvahdemusto 2017 Tarkstuslsta Tarkstettavat asat ennen vuoden ensmmästä palkanmaksua Kopo uudet verokortt. Samat arvot kun joulukuussa käytetyssä, lman kumulatvsa tetoja. Mahdollsest
LisätiedotKansainvälisen konsernin verosuunnittelu ja tuloksenjärjestely
Kansanvälsen konsernn verosuunnttelu ja tuloksenjärjestely Kansantaloustede Pro gradu -tutkelma Talousteteden latos Tampereen ylopsto Toukokuu 2007 Pekka Kleemola TIIVISTELMÄ Tampereen ylopsto Talousteteden
Lisätiedot1. YLEISKATSAUS MYYNTIPAKKAUKSEN SISÄLTÖ. ZeFit USB -latausklipsi Käyttöohje. Painike
Suom USER GUIDE YLEISKATSAUS LATAAMINEN KIINNITTÄMINEN KÄYTÖN ALOITTAMINEN TIETOJEN SYNKRONOINTI NÄYTTÖTILAT AKTIIVISUUSMITTARI UNITILA TAVOITTEET MUISTUTUKSET TEKNISET TIEDOT 6 8 10 12 16 18 20 21 22
LisätiedotMittausepävarmuus. Mittaustekniikan perusteet / luento 7. Mittausepävarmuus. Mittausepävarmuuden laskeminen. Epävarmuuslaskelma vai virhearvio?
Mttausteknkan perusteet / luento 7 Mttausepävarmuus Mttausepävarmuus Mttaustulos e ole koskaan täysn oken Mttaustulos on arvo mtattavasta arvosta Mttaustuloksen ja mtattavan arvon ero on mttausvrhe Mkäl
LisätiedotKOHTA 1. AINEEN/SEOKSEN JA YHTIÖN/YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT
Käyttöturvallsuustedote Tekjänokeuden haltja vuonna 2015, 3M Company Kakk okeudet pdätetään. Tämän tedon kopomnen ja/ta lataamnen on sallttua anoastaan 3M tuotteden käyttämstä varten, mkäl (1) tedot on
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan
LisätiedotTyöllistääkö aktivointi?
Jyväskylän ylopsto Matemaatts-luonnonteteellnen tedekunta Työllstääkö aktvont? Vakuttavuusanalyys havannovassa tutkmuksessa Elna Kokkonen tlastoteteen pro gradu tutkelma 31. elokuuta 2007 Tlastoteteen
Lisätiedot3.5 Generoivat funktiot ja momentit
3.5. Generovat funktot ja momentt 83 3.5 Generovat funktot ja momentt 3.5.1 Momentt Eräs tapa luonnehta satunnasmuuttujan jakaumaa, on laskea jakauman momentt. Ne määrtellään odotusarvon avulla. Määrtelmä
LisätiedotHIFI-KOMPONENTTIJÄRJESTELMÄ
HUOMIO: Kauttmes (e tomteta latteen mukana) vovat erota tässä ohjekrjassa estetystä. mall RNV70 HIFI-KOMPONENTTIJÄRJESTELMÄ Huolto ja teknset tedot LUE käyttöohjeet, ennen kun yrtät käyttää latetta. VARMISTA,
LisätiedotValmistelut INSTALLATION INFORMATION
Valmstelut 1 Pergo-lamnaattlattan mukana tomtetaan kuvallset ohjeet. Alla olevssa tekstessä on seltykset kuvn. Ohjeet on jaettu kolmeen er osa-alueeseen, jotka ovat valmstelu, asennus ja svous. Suosttelemme,
LisätiedotPaikkatietotyökalut Suomenlahden merenkulun riskiarvioinnissa
Teknllnen korkeakoulu Lavalaboratoro Helsnk Unversty of Technology Shp Laboratory Espoo 2007 M-300 Tomm Arola Pakkatetotyökalut Suomenlahden merenkulun rskarvonnssa TEKNILLINEN KORKEAKOULU HELSINKI UNIVERSITY
LisätiedotKÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE
Pvys: 10.01.2006 Verso: 4.1 Muutettu vmeks: 13.12.2005 Svu: 1/6 1. AINEEN TAI VALMISTEEN SEKÄ YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTUSTIEDOT Tuotetedot - Kauppanm: MULTIMIX SPEZIAL HAERTER - Kyttötarkotus: Kovetnane
LisätiedotLääkäreille ja apteekkihenkilökunnalle lähetettävät tiedot Bupropion Sandoz 150 mg ja 300 mg säädellysti vapauttavista tableteista
Lääkäreille ja apteekkihenkilökunnalle lähetettävät tiedot Bupropion Sandoz 150 mg ja 300 mg säädellysti vapauttavista tableteista Valmisteyhteenveto on luettava huolellisesti ennen Bupropion Sandoz -valmisteen
LisätiedotRahastoonsiirtovelvoitteeseen ja perustekorkoon liittyvät laskentakaavat. Soveltaminen
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 0.4.05 Rahastoonsrtovelvotteeseen ja perustekorkoon lttyvät laskentakaavat Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV. Täydennyskerron b 6 Nätä perusteta sovelletaan täydennyskertomen,
LisätiedotLIGNIININ RAKENNE JA OMINAISUUDET
16006 LIGNIININ RAKENNE JA INAISUUDET Hlatomen nmeämnen γ 16006 6 α 1 β 5 3 4 e Lgnnn prekursort (monomeert) Lgnnn bosyntees e e e Peroksdaasn ja vetyperoksdn läsnäollessa prekursorsta muodostuu resonanssstablotu
LisätiedotSuositukset maksan haittavaikutusten välttämiseksi. Valdoxan voi aiheuttaa haittavaikutuksena mm. muutoksia maksan toimintaan.
Potilaan opas VALDOXAN Suositukset maksan haittavaikutusten välttämiseksi Valdoxan voi aiheuttaa haittavaikutuksena mm. muutoksia maksan toimintaan. Tässä oppaassa kerrotaan suosituksista maksan haittavaikutusten
LisätiedotESITYSLISTA 25/2002 vp PERUSTUSLAKIVALIOKUNTA
ESITYSLISTA 25/2002 vp PERUSTUSLAKIVALIOKUNTA Tsta 19.3.2002 kello 10.00 1. Nmenhuuto 2. Päätösvaltasuus 3. U 6/2002 vp ehdotuksesta neuvoston säädöksen antamseks Euroopan polsvraston perustamsesta tehdyn
LisätiedotKÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE
Pvys: 10.01.2006 Verso: 5.1 Muutettu vmeks: 22.12.2005 Svu: 1/7 1. AINEEN TAI VALMISTEEN SEKÄ YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTUSTIEDOT Tuotetedot - Kauppanm: MULTIMIX BASIS-BINDEMITTEL NKL (5L) 93162 - Kyttötarkotus:
LisätiedotMonte Carlo -menetelmä
Monte Carlo -menetelmä Helumn perustlan elektron-elektron vuorovakutuksen laskemnen parametrsodulla yrteaaltofunktolla. Menetelmän käyttökohde Monen elektronn systeemen elektronkorrelaato oteuttamnen mulla
LisätiedotSaatteeksi. Vantaalla vuoden 2000 syyskuussa. Hannu Kyttälä Tietopalvelupäällikkö
Saatteeks Tomtlojen rakentamsta seurattn velä vme vuoskymmenen lopulla säännöllsest vähntään kerran vuodessa tehtävllä raportella. Monsta tosstaan rppumattomsta ja rppuvsta systä johtuen raportont loppu
LisätiedotSU/Vakuutusmatemaattinen yksikkö (5)
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 0..06 (5) Rahastoonsrtovelvotteeseen ja perustekorkoon lttyvät laskentakaavat Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV. Täydennyskerron b 6 Nätä laskentakaavoja sovelletaan täydennyskertomen,
LisätiedotSähkön- ja lämmöntuotannon kustannussimulointi ja herkkyysanalyysi
Sähkön- ja lämmöntuotannon kustannussmulont ja herkkyysanalyys Pekka Nettaanmäk Osmo Schroderus Jyväskylän ylopsto Tetoteknkan latos 2010 1 2 Tvstelmä Raportn tarkotuksena on esttää pelkstetyn matemaattsen
LisätiedotVATT-TUTKIMUKSIA 124 VATT RESEARCH REPORTS. Tarmo Räty* Jussi Kivistö** MITATTAVISSA OLEVA TUOTTAVUUS SUOMEN YLIOPISTOISSA
VATT-TUTKIMUKSIA 124 VATT RESEARCH REPORTS Tarmo Räty* Juss Kvstö** MITATTAVISSA OLEVA TUOTTAVUUS SUOMEN YLIOPISTOISSA Valton taloudellnen tutkmuskeskus Government Insttute for Economc Research Helsnk
LisätiedotPALVELEE LAAJASTI IPAIVITTAISTA NTAA LA TOKSESSA SEKK -SUUNNITTELUA JA SEURANTAA
SAIRAALA-ATK-PAIVAT,.-2.6.983, SAIRAALALIITTO Tetojärjestelmen jaosto Raja Tervo-Pel kka KAJAANI PALVELEE LAAJASTI IPAIVITTAISTA NTAA LA TOKSESSA SEKK -SUUNNITTELUA JA SEURANTAA Vuonna 978 Kanuun keskussaraala,
LisätiedotSUOMI LATAAMINEN YHDISTÄMINEN NÄYTTÖTILAT PUHELUT ILMOITUKSET SYNKRONOINTI AKTIIVISUUSMITTARI
SUOMI LATAAMINEN YHDISTÄMINEN NÄYTTÖTILAT PUHELUT ILMOITUKSET SYNKRONOINTI AKTIIVISUUSMITTARI 06 07 11 13 14 14 15 UNITILA TAVOITTEET MUISTUTUKSET ÄÄNIKOMENNOT MUSIIKKI ETÄISYYSHÄLYTYS TEKNISET TIEDOT
LisätiedotHUS nivelreumapotilaan polku
Epäly Hodon alotus / Sarauden aktvvahe Seuranta / Hoto tasapanossa Hodon srto Sarauden hotovastuu srtyy terveyskeskukseen, jos potlaalla e ole bologsta lääktystä ja taut on hyvässä hototasapanossa. Ore
LisätiedotLaskutus - ja perintäohje alkaen
Laskutus - ja perntäohje 1.4.2019 alkaen 1. YLEISPERIAATTEET 1.1. Nätä ohjeta noudatetaan kakken kuntakonsernn kuuluven ta sen permen maksujen laskutuksessa ja pernnässä, elle tosn ole säädetty ta määrätty.
LisätiedotHE 174/2009 vp. määräytyisivät 6 15-vuotiaiden määrän perusteella.
Halltuksen estys Eduskunnalle laks kunnan peruspalvelujen valtonosuudesta, laks opetus- ja kulttuurtomen rahotuksesta ja laeks eräden nhn lttyven laken muuttamsesta ESITYKSEN PÄÄASIALLINEN SISÄLTÖ Estyksessä
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan
LisätiedotSMG-1100: PIIRIANALYYSI I
SMG-1100: PIIRIANALYYSI I Vahtosähkön teho hetkellnen teho p(t) pätöteho P losteho Q näennästeho S kompleksnen teho S HETKELLINEN TEHO Kn veresen kvan mpedanssn Z jännte ja vrta (tehollsarvon osottmet)
LisätiedotEsitä koherentin QAM-ilmaisimen lohkokaavio, ja osoita matemaattisesti, että ilmaisimen lähdöstä saadaan kantataajuiset I- ja Q-signaalit ulos.
Sgnaalt ja järjestelmät Laskuharjotukset Svu /9. Ampltudmodulaato (AM) Spektranalysaattorlla mtattn 50 ohmn järjestelmässä ampltudmodulaattorn (AM) lähtöä, jollon havattn 3 mpulssa spektrssä taajuukslla
Lisätiedot- Keskustelu symbolein. i
- Keskustelu symbolen Mukana KESYä kehttelemässä Anu Uuskylä, Martnnemen koulu, Oulun ylopsto Sar Haapakangas, Suomen Vanhempanltto Mar Joktalo-Trebs, Leea Paja ja Annukka Auto, Valter Ida Lndström, Jun
LisätiedotAquaPro 3-10 11-18 19-26 27-34. Bedienungsanleitung Operating instructions Gebruiksaanwijzing Käyttöohje FIN. 046.01.00 Rev.0607
046.01.00 Rev.0607 D GB NL FIN Bedenungsanletung Operatng nstructons Gebruksaanwjzng Käyttöohje 3-10 11-18 19-26 27-34 120 Automaattnen pyörvä laser kallstustomnnolla: Itsetasaus vaakasuorassa tasossa
LisätiedotBase unweighted Base weighted TK2 - TK2. Kuinka usein luette kemikaalien varoitusmerkit ja käyttöohjeet?
17773 Telebus 48a-48b 2017 Taloustutkmus Oy Total Sukupuol All ntervews Nanen Mes Base unweghted 1006 498 508 Base weghted 4298 2155 2144 TK1 - TK1. Mssä määrn tetä huolestuttaa altstumnen kemkaalelle
LisätiedotTULEVAISUUDEN KILPAILUKYKY VAATII OSAAVAT TEKIJÄNSÄ. Suomen Ammattiin Opiskelevien Liitto - SAKKI ry
TULEVAISUUDEN KILPAILUKYKY VAATII OSAAVAT TEKIJÄNSÄ Suomen Ammattn Opskeleven Ltto - SAKKI ry AMMATILLINEN KOULUTUS MUUTOKSEN KOURISSA Suomalasen ammatllsen koulutuksen vahvuus on sen laaja-alasuudessa
LisätiedotEpätäydelliset sopimukset
Eätäydellset somukset Matt Rantanen 15.4.008 ysteemanalyysn Laboratoro Teknllnen korkeakoulu Estelmä 16 Matt Rantanen Otmonton semnaar - Kevät 008 Estelmän ssältö Eätäydellset somukset ja omstusokeus alanén
LisätiedotKÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE
Pvys: 10.01.2006 Verso: 6.1 Muutettu vmeks: 22.12.2005 Svu: 1/7 1. AINEEN TAI VALMISTEEN SEKÄ YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTUSTIEDOT Tuotetedot - Kauppanm: MULTIMIX-BASIS-PIGMENT MIX 853 BRILLANTBLAU MIX
LisätiedotFYSA220/2 (FYS222/2) VALON POLARISAATIO
FYSA220/2 (FYS222/2) VALON POLARSAATO Työssä tutktaan valoaallon tulotason suuntasen ja stä vastaan kohtsuoran komponentn hejastumsta lasn pnnasta. Havannosta lasketaan Brewstern lan perusteella lasn tatekerron
LisätiedotTIES592 Monitavoiteoptimointi ja teollisten prosessien hallinta. Yliassistentti Jussi Hakanen syksy 2010
TIES592 Montavoteoptmont ja teollsten prosessen hallnta Ylassstentt Juss Hakanen juss.hakanen@jyu.f syksy 2010 Interaktvset menetelmät Idea: päätöksentekjää hyödynnetään aktvsest ratkasuprosessn akana
LisätiedotLIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN OLEELLISET OSAT
LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN OLEELLISET OSAT Huomautus: Nämä valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muutokset ovat voimassa komission päätöksen ajankohtana. Komission päätöksen jälkeen
LisätiedotPaperikoneiden tuotannonohjauksen optimointi ja tuotefokusointi
TEKNILLINEN KORKEAKOULU Teknllsen fyskan koulutusohjelma ERIKOISTYÖ MAT-2.108 Sovelletun matematkan erkostyöt 22.4.2003 Paperkoneden tuotannonohjauksen optmont ja tuotefokusont Jyrk Maaranen 38012p 1 Ssällysluettelo
LisätiedotHyvä asukas on täällä.
Hyvä asukas on täällä. NOKIAN KAUUNGIN TIEDOTUSLEHTI 4/2014 Työttömen sosaalsen kuntoutuksen ryhmätomnta käynnsty Nokalla reppaast Kunten vastuu työmarkknatuen kustannukssta kasvaa vuoden 2015 alusta.
LisätiedotAINEIDEN OMINAISUUKSIIN PERUSTUVA SEOSTEN LUOKITUS JA VAARAA OSOITTAVAT LAUSEKKEET
N:o 979 3731 te 2 AINEIDEN OMINAISUUKSIIN ERUSTUVA SEOSTEN UOKITUS JA VAARAA OSOITTAVAT AUSEKKEET JOHDANTO Vaarallsa aneta ssältävä seoksa luokteltaessa ja merkntöjä valttaessa aneden ptosuuksen perusteella
LisätiedotPAKKAUSSELOSTE. Airomir 5 mg/2,5 ml sumutinliuos. salbutamoli
PAKKAUSSELOSTE Airomir 5 mg/2,5 ml sumutinliuos salbutamoli Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. -
LisätiedotUuden opettajan opas
Uuden opettajan opas Ssällys 1 Opettajan työn hakemnen 4 1.1 Kuka vo saada vaknasen opettajan pakan? 5 1.2 Ulkomalla suortetun tutknnon tunnustamnen 6 1.3 Kunka hakemus tehdään? 7 1.4 Ansoluettelo el currculum
LisätiedotKollektiivinen korvausvastuu
Kollektvnen korvausvastuu Sar Ropponen 4.9.00 pävtetty 3..03 Ssällysluettelo JOHDANTO... KORVAUSVASTUUSEEN LIITTYVÄT KÄSITTEET VAHINKOVAKUUTUKSESSA... 3. MERKINNÄT... 3. VAHINGON SELVIÄMINEN JA KORVAUSVASTUU...
Lisätiedot- Keskustelu symbolein. i
- Keskustelu symbolen Mukana KESY:ä kehttelemässä Anu Uuskylä, Martnnemen koulu, Oulun ylopsto Sar Haapakangas, Suomen Vanhempanltto Mar Joktalo-Trebs, Leea Paja ja Annukka Auto, Valter Ida Lndström, Jun
LisätiedotMarkov-prosessit (Jatkuva-aikaiset Markov-ketjut)
J. Vrtamo Lkenneteora a lkenteenhallnta / Markov-prosesst 1 Markov-prosesst (Jatkuva-akaset Markov-ketut) Tarkastellaan (statonaarsa) Markov-prosessea, oden parametravaruus on atkuva (yleensä aka). Srtymät
LisätiedotTYÖVÄENARKISTO SUOMEN SOSIALIDEMOKRAATTISEN PUOLUEEN PUOLUENEUVOSTON PÖYTÄKIRJA
TYÖVÄENARKSTO SUOMEN SOSALDEMOKRAATTSEN PUOLUEEN PUOLUENEUVOSTON PÖYTÄKRJA ) _ V 1973 RULLA 455 KUVANNUT r > ' V t K MONKKO OY 1994 a - ) - ;! kuljetus tämän seurauksena taas vähenee sekä rautateden pakallslkenteen
LisätiedotSU/Vakuutusmatemaattinen yksikkö (6)
SU/Vakuutusmatemaattnen ykskkö 28.0.206 (6) Rahastoonsrtovelvotteeseen ja perustekorkoon lttyvät laskentakaavat Soveltamnen. Rahastosrtovelvote RSV 2. Täydennyskerron b 6 Nätä laskentakaavoja sovelletaan
LisätiedotTuotteiden erilaistuminen: hintakilpailu
Tuotteden erlastumnen: hntaklalu Lass Smlä 19.03.003 Otmonton semnaar - Kevät 003 / 1 Johdanto Yrtykset evät yleensä halua tuottaa saman tuoteavaruuden tlan täyttävä tuotteta (syynä Bertrandn aradoks)
LisätiedotKOHTA 1. AINEEN/SEOKSEN JA YHTIÖN/YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT
Käyttöturvallsuustedote Tekjänokeuden haltja vuonna 2015, 3M Company Kakk okeudet pdätetään. Tämän tedon kopomnen ja/ta lataamnen on sallttua anoastaan 3M tuotteden käyttämstä varten, mkäl (1) tedot on
LisätiedotMat Lineaarinen ohjelmointi
Mat-2.340 Lneaarnen ohjelmont 22..2007 Luento 0 Ssäpstemenetelmät ja kokonaslukuoptmont (krja 0.-0.4) Ssäpstemenetelmät luvut 8 ja 9, e tarvtse lukea Lneaarnen ohjelmont - Syksy 2007 / Luentorunko Sananen
LisätiedotKynä-paperi -harjoitukset. Taina Lehtinen Taina I Lehtinen Helsingin yliopisto
Kynä-paper -harjotukset Tana Lehtnen 8.8.07 Tana I Lehtnen Helsngn ylopsto Etelä-Suomen ja Lapn lään, 400 opettajaa a. Perusjoukon (populaaton) muodostvat kakk Etelä-Suomen ja Lapn läänn peruskoulun opettajat
Lisätiedot6. Stokastiset prosessit (2)
Ssältö Markov-prosesst Syntymä-kuolema-prosesst luento6.ppt S-38.45 - Lkenneteoran perusteet - Kevät 6 Markov-prosess Esmerkk Tark. atkuva-akasta a dskreetttlasta stokaststa prosessa X(t) oko tla-avaruudella
LisätiedotYrityksellä on oikeus käyttää liketoimintaansa kunnan kanssa määriteltyä Hallan Saunan piha-aluetta.
VUOKRSOPMUS 1.1 Sopjapuolet Hyrynsalmen kunta, jäljempänä kunta. Laskute 1, 89400 HYRYNSALM Hallan Sauna Oy (y-tunnus: 18765087) CO Tl-Tekno Oulu Oy Kauppurnkatu 12, 90100 OULU 1.2 Sopmuksen kohde Hallan
LisätiedotKÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE
Pvys: 10.01.2006 Verso: 7.1 Muutettu vmeks: 22.12.2005 Svu: 1/7 1. AINEEN TAI VALMISTEEN SEKÄ YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTUSTIEDOT Tuotetedot - Kauppanm: MULTIMIX-BASIS-PIGMENT MIX 861 SMARAGD MIX 861
LisätiedotXALKORI -hoitoa saavan potilaan opas. Tietoa ALK-positiivisesta keuhkosyövästä ja XALKORI -lääkehoidosta
XALKORI -hoitoa saavan potilaan opas Tietoa ALK-positiivisesta keuhkosyövästä ja XALKORI -lääkehoidosta Alkusanat Lääkäri on määrännyt sinulle Xalkori -lääkityksen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän
LisätiedotMiten Truvadaa otetaan
Miten Truvadaa otetaan Ota Truvada-valmistetta juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Suositeltu annos on yksi Truvada-tabletti kerran vuorokaudessa
LisätiedotLiite III Muutokset valmistetietojen asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmistetietojen asianmukaisiin kohtiin Huom: Nämä muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin on laadittu lausuntopyyntömenettelyssä. Direktiivin 2001/83/EY
LisätiedotTaustaa. Sekventiaalinen vaikutuskaavio. Päätöspuista ja vaikutuskaavioista. Esimerkki: Reaktoriongelma. Johdantoa sekventiaalikaavioon
Taustaa Sekventaalnen vakutuskaavo Sekventaalnen päätöskaavo on 1995 ovalun ja Olven esttämä menetelmä päätösongelmen mallntamseen, fomulontn ja atkasemseen. Päätöspuun omnasuukssta Hyvää: Esttää eksplsttsest
LisätiedotJOHDANNAISTEN KÄYTTÖ JOUKKOVELKAKIRJALAINASALKUN RISKIENHALLINNASSA: empiirinen tutkimus kotimaisista pitkän koron rahastoista vuosilta 2001 2005.
TAMPEREEN YLIOPISTO Talousteteden latos JOHDANNAISTEN KÄYTTÖ JOUKKOVELKAKIRJALAINASALKUN RISKIENHALLINNASSA: emprnen tutkmus kotmassta ptkän koron rahastosta vuoslta 2001 2005. Kansantaloustede Pro gradu
LisätiedotABTEKNILLINEN KORKEAKOULU
ABTEKNILLINEN KORKEAKOULU Tetoverkkolaboratoro 6. Stokastset prosesst () Luento6.ppt S-38.45 - Lkenneteoran perusteet - Kevät 5 6. Stokastset prosesst () Ssältö Markov-prosesst Syntymä-kuolema-prosesst
LisätiedotFDS-OHJELMAN UUSIA OMINAISUUKSIA
FDS-OHJELMAN UUSIA OMINAISUUKSIA Smo Hostkka VTT PL 1000, 02044 VTT Tvstelmä Fre Dynamcs Smulator (FDS) ohjelman vdes verso tuo mukanaan joukon muutoksa, jotka vakuttavat ohjelman käyttöön ja käytettävyyteen.
LisätiedotJohdatus tekoälyn taustalla olevaan matematiikkaan
Johdatus tekoälyn taustalla olevaan matematkkaan Informaatoteknologan tedekunta Jyväskylän ylopsto 4. luento 24.11.2017 Neuroverkon opettamnen - gradenttmenetelmä Neuroverkkoa opetetaan syöte-tavote-parella
LisätiedotA = B = T = Merkkijonon A osamerkkijono A[i..j]: n merkkiä pitkä merkkijono A:
Merkkjonot (strngs) n merkkä ptkä merkkjono : T T T G T n = 18 kukn merkk [], mssä 0 < n, kuuluu aakkostoon Σ, jonka koko on Σ esm. bttjonot: Σ = {0,1} ja Σ = 2, DN: Σ = {,T,,G} ja Σ = 4 tetokoneen aakkosto
LisätiedotMat Lineaarinen ohjelmointi
Mat-2.340 Lneaarnen ohjelmont 3.9.2007 Luento Johdanto (krja.-.4) S ysteemanalyysn Laboratoro eknllnen korkeakoulu Eeva Vlkkumaa Lneaarnen ohjelmont - Syksy 2007 / Luentorunko Hstoraa Lneaarnen optmonttehtävä
LisätiedotPRS-xPxxx- ja LBB 4428/00 - tehovahvistimet
Vestntäjärjestelmät PRS-xPxxx- ja -tehovahvstmet PRS-xPxxx- ja - tehovahvstmet www.boschsecrty.f 1, 2, 4, ta 8 äänlähtöä (valnta 100 / 70 / 50 V:n lähdöstä) Äänenkästtely ja jokasen vahvstnkanavan vve
LisätiedotValtuustoon nähden sitovat mittarit
Valtuustoon nähden stovat mttart 2018 28.8.2018 Valtuustomttart 2018 Tamm-kesäkuun toteuma e vaad tomenptetä ero tavotteeseen +/- 2 %, e tomenptetä vaat tomenptetä 2 Latoshodon nettotomntamenojen osuus
LisätiedotSuurivaltaisin, Armollisin Keisari ja Suuriruhtinas!
1907. Edusk. Krj. Suomen Pankn vuosrahasääntö. Suomen Eduskunnan alamanen krjelmä uudesta Suomen Pankn vuosrahasäännöstä. Suurvaltasn, Armollsn Kesar ja Suurruhtnas! Suomen Eduskunnan pankkvaltuusmehet
Lisätiedot