Miten allerginen immuunivaste syntyy? Johannes Savolainen, Mika Mäkelä ja Hanna Raitio

Transkriptio

1 Lasten allergologia Johannes Savolainen, Mika Mäkelä ja Hanna Raitio Ihmisen immuunijärjestelmän säätelyn teoreettisen mallin tarjoaa auttaja-t-solujen jako Th1- ja -soluiksi. Infektiopuolustuksessa ovat tärkeitä Th1-solut ja allergisessa immuunivasteessa -solut. Perimällä on selvä yhteys allergisen immuunivasteen syntyyn, mutta on ilmeistä, että kypsyvän immuunijärjestelmän ja ympäristön vuorovaikus ratkaisee lopullisesti Th-solutasapainon ja atooppisen allergian puhkeamisen. Sekä terveiden että atoopikkojen allergeenispesifiset sytokiinivasteet ovat syntymän aikaan heikkoja ja -polarisoituneita. Atoopikon vaste jää -vasteeksi, mutta terveen lapsen immuunivaste muuttuu varhaislapsuudessa Th1-tyyppiseksi. Muutoksen edellytyksenä on ulkopuolinen stimulaatio, jollainen voi olla esimerkiksi sopiva ja riittävä mikrobialtistus, joka sammuttaa -vastetta. -vasteen luonnollisia sammutusmekanismeja terveillä lapsilla voi olla rintamaito, joka sisältää Th1-vastetta tehostavia valkosoluja ja sytokiineja. Atooppisesta allergiasta on tullut keskeinen kansantauti. Sen esiintyvyys on lisääntymässä, ei yksin Suomessa vaan koko läntisessä maailmassa. Perheen suuri lapsimäärä (Strachan 1989), maatila lapsuuden asuinpaikkana (Kilpeläinen ym. 2000), huono sosioekonominen asema (Williams ym. 1994) ja antroposofinen elämäntapa (Alm ym. 1999) on voitu liittää allergioiden vähäiseen esiintyvyyteen. Väestötutkimuksissa saatujen tulosten mukaan esimerkiksi tuhkarokon, hepatiitti A:n ja tuberkuloosin sairastaneilla esiintyy vähemmän allergisia sairauksia kuin näitä tauteja vastaan rokotetuilla tai rokottamattomilla henkilöillä, jotka eivät ole sairastaneet kyseisiä tauteja (Shaheen ym. 1996, Matricardi ym. 1997, Shirakawa ym. 1997, von Hertzen ym. 1999, von Mutius ym. 2000). Kokeellisissa tutkimuksissa puolestaan mikrobit ja mikrobiperäiset komponentit, kuten tuberkuliini ja lipopolysakkaridi, ovat vaimentaneet allergista imuunivastetta (Savolainen ym. 2000, Wale ym. 2000). Tutkimustulokset viittaavat siihen, että syntymän jälkeiset kuukaudet ja varhaislapsuus ovat allergisen immuunivasteen kypsymiselle ratkaisevia, ja vaikka perimällä on tärkeä rooli sairastumisherkkyyden kannalta, on ympäristön vaikutuksella imeväisiässä ilmeisen ratkaiseva osuus allergisen fenotyypin synnyssä. Erityisesti ympäristön Th1-vastetta tehostavat tekijät, kuten mikrobialtistus, saattavat olla merkittäviä allergioiden synnyn estämisessä. Th-solut immuunivasteen säätelijöinä Ihmisen immuunijärjestelmän säätelyn teoreettisen mallin tarjoaa auttaja-t-solujen jako Th1- ja -soluiksi (kuva 1). Th1-solut tuottavat tyypillisesti gammainterferonia (), interleukiini (IL) 15:tä ja IL-18:aa kun taas -vasteelle tyypillisiä sytokiineja ovat, IL-9, IL- 13 ja IL-16. CD4-positiivisten eli auttaja-tsolujen lisäksi myös CD8-positiiviset solut voivat erilaistua Th1- ja -solujen tapaan (Kon ja Kay 1999). Soluvälitteisen immuniteetin kannalta ovat tärkeitä Th1-solut, jotka säätelevät Duodecim 2001;117:

2 APC IL-12 ALLERGINEN IMMUUNIVASTE Th IMMUUNIPUOLUSTUS Th1 IL-18 NK Eos B Tk IgE M B IgG Mikrobit Kuva 1. Immuunivasteen erilaistumisen allergiseksi immuunivasteeksi tai mikrobispesifiseksi immuunipuolustukseksi määräävät auttaja-t-solut eli Th-solut. -solut erilaistuvat interleukiini (IL) 4:n vaikutuksesta ja voimistavat sytokiinintuotannollaan (,, ) allergiseen reaktioon osallistuvien eosinofiilisten solujen (Eos) ja syöttösolujen (M) kypsymistä sekä B-solujen (B) IgEvasta-aineiden tuotantoa. Th1-solut erilaistuvat IL-12:n vaikutuksesta ja voimistavat sytokiinintuotannollaan ( ja IL-18) mikrobispesifiseen immuunipuolustukseen osallistuvien sytotoksisten T-solujen (Tk) ja luonnollisten tappajasolujen (NK) kypsymistä. APC = antigeenia esittelevä solu. infektiopuolustuksessa keskeisten luonnollisten tappajasolujen (NK) ja sytotoksisten T-solujen kehitystä. Allergisessa immuunivasteessa taas oleellisia ovat -solut, jotka edistävät B-solujen IgE-vasta-ainesynteesiä ( ja ), eosinofiilisten solujen ja syöttösolujen kypsymistä, erilaistumista ja aktivaatiota (IL-3,, ) sekä limaa tuottavien solujen aktivaatiota (IL- 9) (Louahed ym. 2000). Th1- ja -solujen kesken vallitsee vastavaikutus. Th1-solujen erittämä vaimentaa -vastetta, ja -solujen erittämät ja IL-10 vaimentavat Th1-vastetta. Th1-solujen erilaistumisessa ovat keskeisessä asemassa antigeenia esittelevät solut (APC), joita on useita eri tyyppejä eri kudoksissa. Esimerkiksi keuhkokudoksessa dendriittisolu on keskeinen APC, joka voi ohjata vastetta joko Th1- tai -suuntaan. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että dendriittisolut itsessään voivat erilaistua joko DC1- tai DC2-tyyppisiksi ympäröivän välittäjäaineympäristön mukaan ja siten voimistaa joko Th1- tai -vastetta (Kapsenberg ym. 1999). Äskettäin on esitetty, että dendriittisolujen määrä suhteessa T-soluihin paikallisessa tulehdusvasteessa olisi tärkeä tekijä Th-solujen erilaistumisessa (Tanaka ym. 2000). Myös APC-solujen sytokiinintuotanto säätelee immuunivasteen polarisoitumista: esimerkiksi monosyyttien ja makrofagien erittämistä sytokiineista IL-12 ohjaa vastetta Th1- suuntaan ja IL-10 taas -tyyppiseksi. B-solu APC:nä ohjaa Th-solujen erilaistumista - suuntaan. Tärkeä merkitys on myös muiden immuunivasteeseen liittyvien osasten kuten syöttösolujen ja eosinofiilien sytokiinintuotannolla, joka vahvistaa edelleen paikallista -vastetta. 312 J. Savolainen ym.

3 Perimä ja allerginen immuunivaste Perimällä on ilmeinen yhteys allergisen immuunivasteen syntyyn. Mikäli lapsen molemmat vanhemmat ovat allergisia, on atopian kehittymisen todennäköisyys % ja jos toinen vanhemmista on atoopikko, on riski edelleen %. Suurin osa atoopikoista kuitenkin syntyy vanhemmille, joista kumpikaan ei ole fenotyypiltään atoopikko, ja lapsen riski on tällöin 15 %. Astmaan ja atooppiseen allergiaan liittyviä geenejä on kytkentäanalyyseissa paikannettu erityisesti kromosomin 5 alueelle q23 31, missä sijaitsee useita allergiassa tärkeitä sytokiineja (mm. ja 13) koodaavat geenit, ja kromosomin 12 alueelle q, jolla on :aa koodaava geeni (Cookson 1999, Laitinen ym. 2000). Useissa tutkimuksissa ovat tulleet tässä mielessä esiin myös kromosomit 2, 6, 12 ja 13. Geneettisissä tutkimuksisissa on löydetty populaation mukaan huomattavia keskinäisiä eroja ja yhteyksiä monien kromosomien suhteen. On ilmeistä, että atooppinen allergia on geneettisesti heterogeeninen sairaus ja että perimä ei sinänsä johda sairauteen vaan aiheuttaa sairastumisalttiuden (Cookson 1999). Kypsyvän immuunijärjestelmän ja ympäristön vuorovaikus ratkaisee lopullisesti atooppisen allergian puhkeamisen. Th1- ja -vasteiden kypsyminen varhaislapsuudessa Kohdun raskaudenaikainen immuunivaste on -painotteinen (Prescott ym ja 1999). Tämä lienee tärkeätä raskauden jatkumisen kannalta, sillä Th1-vasteet ja erityisesti ovat toksisia istukalle ja aiheuttavat herkästi raskauden keskeytymisen (Wegmann ym. 1993). Istukka erittääkin useita Th1-vastetta vaimentavia ja -vastetta tehostavia välittäjäaineita, kuten IL-10:tä (Roth ym. 1996). Ilmeisesti tämän seurauksena lapsen Th-soluaktiivisuus ja sytokiinintuotanto raskauden ja syntymän aikaan onkin vaimeaa ja -tyyppistä (Prescott ym. 1998). Primaarialtistusta allergeeneille saattaa tapahtua jo raskauden aikana, mihin viittaavat napaverestä mitattavissa olevat proliferaatiovasteet allergeeneihin, kuten maitoon ja huonepölypunkkiin (Prescott ym. 1998, Platts-Mills ja Woodfolk 2000). Toisaalta napaverestä eristettyjen solujen stimulaatioon liittyy runsaasti teknisiä ongelmia, minkä vuoksi tuloksiin pitää suhtautua varovasti (Platts-Mills ja Woodfolk 2000). Immuunivasteen kypsymisessä ovat kuitenkin ratkaisevia ensimmäiset elinkuukaudet, joiden aikana altistus mikrobeille ja allergeeneille lisääntyy huomattavasti. Vastasyntyneen ja imeväisen spesifisistä ja epäspesifisistä sytokiinivasteista on saatu tietoa muutamissa tutkimuksissa (Miyawaki ym. 1985, abuhara ym. 1997, Prescott ym ja 1999, Macaubas ym. 1999, Marchant ym. 1999, Rowe ym. 2000). Tiivistelmä niistä on esitetty kuvassa 2. Mitogeenistimulaatio kuvaa koko sytokiineja tuottavan valkosolupopulaation valmiutta tuottaa erilaisia sytokiineja. Jo napaverestä lähtien on IL-2:n tuotto käytännössä pysyvästi suunnilleen sama kuin aikuisiässä, kun taas :n tuotto lisääntyy vasta vähitellen 3 5 vuoden iässä aikuisten tuoton veroiseksi (Miyawaki ym. 1985). -tyyppisten sytokiinien ( ja ) tuotto on mahdollista jo alle kuuden kuukauden iässä, ja se lisääntyy yhden vuoden ikään asti (Rowe ym. 2000). Tämä -painotteisuus ilmenee myös rokotusten aiheuttamassa immuunivasteessa. PDT-rokotuksen saaneilla lapsilla - ja -vasteet tetanustoksoidiin kehittyvät -vasteen ohessa alle yhden vuoden iässä (Rowe ym. 2000). PDTrokotuksessa immunologinen ärsyke synnyttää etupäässä humoraalisen vasteen, kun taas BCGrokotuksessa rajoitetun infektion myötä syntyvä immunologinen muisti on vahva ja Th1-tyyppinen (Macaubas ym. 1999). Vaikka - ja -vasteita syntyy tetanusimmunisaatiossa jää tetanus-spesifinen -vaste kuitenkin heikoksi (Rowe ym. 2000). On merkillepantavaa, että voimistuva -vaste kehittyy ainoastaan allergeeneilla stimuloitaessa ja ainoastaan niille imeväisille, joille kehittyy atooppinen immuunivaste (abuhara ym. 1997, Prescott ym. 1999). Sekä terveiden että atoopikkojen allergeenispesifiset sytokiinivasteet ovat syntymän aikaan heikkoja ja -polarisoituneita (Prescott ym. 1998). Atoopikkolapsilla :n tuotto pysyy vähäisenä ja -tyyppisten sytokiinien (, 313

4 Mitogeeni 0 6 kk 1v 2v 5v Aikuisikä IL-2 Mikrobi BCG/ tuberkuliini Jäykkäkouristus Allergeeni Atoopikot Terveet Kuva 2. Mitogeeni-, mikrobi- ja allergeenispesifisten sytokiinivasteiden kehittyminen syntymästä varhaislapsuuden kautta aikuisikään. Th-1-tyyppiset sytokiinivasteet on kuvattu vihreällä ja -tyyppiset sytokiinivasteet punaisella. Perifeerisen veren eristettyjä valkosoluja on stimuloitu mitogeeneilla, mikrobiantigeeneilla tai allergeeneilla, ja elatusaineeseen erittyneet sytokiinit on mitattu ELISA-tekniikalla. IL = interleukiini, = gammainterferoni ja ) tuotto kasvaa. Terveen lapsen immuunivaste puolestaan muuttuu puolentoista vuoden ikään mennessä Th1-tyyppiseksi ja IL- 4:n, :n ja :n tuotot tyrehtyvät ja IFNγ:n tuotto lisääntyy (abuhara ym. 1997, Prescott ym. 1999). Immuunivasteen muutoksen edellytyksenä on ulkopuolinen stimulaatio, jollainen voi olla esimerkiksi sopiva ja riittävä mikrobialtistus (Stumbles ym. 1998). Kaikki tämä viittaa siihen, että ympäristön ratkaiseva vaikutus allergisen immuunivasteen kehittymiseen ajoittuu ensimmäisiin elinkuukausiin ja -vuosiin. Th1-vasteen kypsymiseen vaikuttavia tekijöitä Mikrobialtistus. Korkeammat biologiset organismit, ihminen mukaan luettuna, tunnistavat bakteerit tietyistä CpG-oligonukleotidisekvensseistä (CpG-ODN), joita on myös eukaryoottisissa soluissa, mutta jotka ovat omassa perimässämme metyloituneita. Metylaation puuttumisen vuoksi elimistön DNAasit pystyvät pilkkomaan vierasta DNA:ta osana mikrobintunnistus- ja mikrobinhävitysprosessia. Tämä mekanismi on kautta aikojen suojannut ihmisiä bakteeri-infektioilta ja aivan ilmeisesti myös allergioilta (Van Uden ja Raz 1999). CpG-ODN:t stimuloivat voimakkaasti makrofageja ja saavat aikaan IL- 12:n runsaan tuoton tehostaen mikrobispesifistä immuunipuolustusta. Kokeellisesti nämä oligonukleotidit toimivat erittäin voimakkaina allergian vastavaikuttajina ja pystyvät sammuttamaan sekä koe-eläimillä että ihmisen soluviljelmissä -tyyppisen immuunivasteen (Bohle ym. 1999, Jahn-Schmid ym. 1999). CpG-oligonukleotidisekvenssejä on löydetty runsaasti mykobakteereista, joita on runsaasti luontaisessa ympäristössämme, mutta myös muista bakteereista. Tällainen CpG-oligonukleotidien kautta 314 J. Savolainen ym.

5 SIKIÖAIKA SNTMÄ IMEVÄISIKÄ LEIKKI-IKÄ Istukka Progesteroni IL-10 Prostaglandiini E2 Allergeenit OIREINEN ALLERGIA FasL IL-12 Th1 Mikrobit CpG-ODN LPS Mikrobit TNF-α Rintamaito Th1 OIREETON Kuva 3. Th1- ja -solujen tasapainoon vaikuttavia tekijöitä raskauden aikana ja varhaislapsuudessa. Sikiöaikana istukan erittämät progesteroni, prostaglandiini E 2, ja IL-10 ylläpitävät -vastetta kohdussa. Sikiön solut ekspressoivat Fas-ligandia (FasL), joka aiheuttaa aktivoituneiden Th1-solujen tuhoutumisen. Syntymän jälkeen allergeenialtistus tehostaa -erilaistumista ja oireisen allergian kehittymistä, kun taas mikrobiperäinen DNA (CpG-ODN) ja endotoksiini (LPS) sekä rintamaidon tuumorinekroositekijä α (TNF-α) tehostavat Th1-vastetta ja ehkäisevät oireisen allergian kehittymistä. välittyvä mikrobivaikutus imeväisiässä saattaa olla ratkaiseva tekijä -tyyppisen immuunivasteen asianmukaisessa sammumisessa. Gramnegatiivisten bakteereiden endotoksiini lipopolysakkaridi (LPS) on in vitro -kokeissa voimakas Th1-vasteen tehostaja ja -vasteen vaimentaja (Wale ym. 2000). Imeväisiässä todettu kodin huonepölyn LPS-pitoisuus korreloi käänteisesti ihotesteillä osoitettavaan atopiaan myöhemmällä iällä (Gereda ym. 2000). LPS-reseptorin CD14:n mutaatioiden on osoitettu olevan yhteydessä seerumin kokonais-ige-pitoisuuksien kanssa, mikä tukee ajatusta LPS:n roolista Th-vasteen muokkautumisessa varhaislapsuudessa (Baldini ym. 1999) (kuva 3). Mikrobispesifisellä immuniteetilla on epäilemättä yleensä -vastetta sammuttavaa vaikutusta, kuten kokeelliset työt mm. tuberkuliinilla ja vesirokkoviruksella tehdyt tutkimukset osoittavat (Fujimura ym. 1997, Savolainen ym. 2000). Mikrobien vaikutus Th-vasteisiin varhaislapsuudessa välittyneekin useilla eri mekanismeilla, ainakin immunostimulatoristen oligonukleotidien, LPS:n ja antigeenispesifisen immuunivasteen kautta. Suoliston kolonisaatio mikrobeilla on tärkeä luonnollinen Th1-vastetta suosiva tapahtuma (Björkstén ym. 1999). Lisäksi tuore väestötason tutkimus viittaa siihen, että suolistoinfektioilla on selvemmin kuin hengitystieinfektioilla käänteinen yhteys myöhemmin ilmaantuviin allergioihin (Matricardi ym. 2000). Suhteessamme mikrobeihin tapahtui viime vuosisadan aikana suuri muutos. Vakavat tartuntataudit isorokko, tuberkuloosi, kurkkumätä ja hinkuyskä kyettiin torjumaan rokotuksin. Samalla yleinen hygienia on parantunut ja vähentänyt imeväisikäisten kontakteja ainakin edellä mainittuihin bakteereihin. Pienten lasten infektioiden määrä sinänsä ei välttämättä ole vähentynyt, vaan päiväkodeissa jylläävät hengitystie- 315

6 infektioita aiheuttavat rinovirukset, adenovirukset, parainfluenssavirukset ja monet muut entiseen ellei peräti pahempaan tapaan. Näiden virusten aiheuttamien tautien komplikaatioita kuten välikorvatulehduksia hoidetaan kuitenkin antibiooteilla, joilla taas sinänsä voi olla suolistokanavan mikrobialtistusta moduloiva vaikutus. Kaiken kaikkiaan ei pitäisikään puhua infektioteoriasta eikä vain infektioista vaan yleensä mikrobialtistuksesta. Niissä olosuhteissa, joissa allergian esiintyminen on nykyään vähäistä, voidaan kuitenkin ajatella ilmenevän enemmän mikrobialtistusta. Tilanne on tällainen monilapsisissa perheissä, heikommissa sosioekonomisissa olosuhteissa ja maatilaympäristössä onhan esimerkiksi navetassa erinomaiset kasvuolosuhteet valtavalle määrälle bakteereita ja sieniä. Ravinnon hygienian ja laadun takia on myös oma mikrobikolonisaatiomme muuttunut. Ei ole edes orastavaa tietoa siitä, miten länsimaisen ravinnon komponentit voivat toimia allergioita edistävänä adjuvanttina. Joka tapauksessa varhaislapsuuden mikrobikuormituksen ja Th1-tehosteen vähenemisellä on voinut olla oma osuutensa atooppisen allergian lisääntymiseen länsimaissa. Rintamaito. mpäristön mikrobivaikutuksen lisäksi eräs varhainen immuunivasteiden kehittymiseen vaikuttava tekijä on rintamaito. Se sisältää runsaasti valkosoluja, sytokiineja sekä muita immunologisesti aktiivisia välittäjäaineita (Järvinen ja Raitio 1999). Maitoallergian seurannan aikana sairastuvien imeväisten äideillä on osoitettu olevan vähemmän aktivoituneita makrofageja maidossaan kuin terveiden imeväisten äideillä (Järvinen ym. 1999). Näiden lasten saaman rintamaidon valkosolut tuottivat myös vähän tuumorinekroositekijä alfaa, Th1-vastetta tehostavaa ja Th-2-vastetta vaimentavaa sytokiinia, mikä on sopusoinnussa edellisen havainnon kanssa (Järvinen ym. 2000). On myös havittu, että atoopikkoäitien rintamaidossa on enemmän -tyypin sytokiineja :ää ja :ta kuin terveiden äitien maidossa (Böttcher ym. 2000). On mahdollista, että syntymän aikaan vallitsevan -painotteisen immuunivasteen luonnollisiin sammutusmekanismeihin kuuluu terveillä lapsilla Th1-vastetta tehostavia valkoso- luja ja sytokiineja sisältävä rintamaito. Rintamaidon sytokiinikoostumus ja solujakauma on erilainen niillä äideillä, joiden imeväiselle kehittyy seurannassa atooppinen ekseema tai ruokaaineallergioita, verrattuna äiteihin, joiden imeväisellä ei havaita viitteitä atopiasta tai ylipäätään allergisista sairauksista (Järvinen ym. 2000). Makrofagivaltaisen normaalin rintamaidon sijaan atooppiset tai ruoka-aineallergiset imeväiset saavat äidinmaitoa, jossa esiintyy vähemmän makrofageja ja enemmän eosinofiilisia tai neutrofiilisia granulosyyttejä sekä lymfosyyttejä (Järvinen ym. 2000). Oma osuutensa allergisen immuunivasteen voimistumisessa voi olla myös polymorfonukleaaristen granulosyyttien tuottamilla sytotoksisilla entsyymeillä, jotka voivat imeväisen ruoansulatuskanavassa aiheuttaa paikallista kudostuhoa ja lisätä suolen limakalvon läpäisevyyttä. Rintamaidon sisältämien tai vauvan muualta saamien proteiiniantigeenien lisääntynyt absorptio saattaa lisätä imeväisen riskiä herkistyä eri ruoka-aineille tai saada atooppinen ihoreaktio. hteenveto On ilmeistä, että allergisen immuunivasteen muovautumisessa tärkein vaihe on imeväisikä, elämän ensimmäiset viikot ja kuukaudet. Oman äidin rintamaidon koostumuksen merkitys imeväisen terveiden tai allergisten immuunivasteiden kehittymisessä on vielä pitkälti tuntematon, ja se on tärkeä tutkimuskohde tulevaisuudessakin. Mikrobien interaktio kypsyvän immuunijärjestelmän kanssa (ns. hygieniahypoteesi) selittää parhaiten allergian yhteyden sosiaalisen aseman, antibioottien runsaan käytön, imeväisiän ruokavalion sekä itä länsi- ja maaseutu kaupunki-gradientin kanssa (Holgate 1999). Onkin oletettavaa, että ratkaisu allergioiden lisääntymisen torjumiseksi löytyy ennemmin kansanterveydellisistä kuin lääkinnällisistä toimenpiteistä (Holgate 1999). Tällaisia voisivat olla esimerkiksi imeväisiän hygieniaa koskevat suositukset, laktobasilleja tai CpG-oligonukleotideja sisältävät muokatut elintarvikkeet tai allergiaa torjuvat rokotteet imeväisiän rokotusohjelman osana. 316 J. Savolainen ym.

7 Kirjallisuutta Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G. Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet 1999;353: Björkstèn B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin Exp Allergy 1999;29: Baldini M, Lohman IC, Halonen M, Erickson RP, Holt PG, Martinez FD. A Polymorphism in the 5' flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20: Bohle B, Jahn-Schmid B, Maurer D, Kraft D, Ebner C. Oligodeoxynucleotides containing CpG motifs induce IL-12, IL-18 and IFN-gamma production in cells from allergic individuals and inhibit IgE synthesis in vitro. Eur J Immunol 1999;29: Böttcher MF, Jenmalm MC, Garofalo RP, Björksten B. Cytokines in breast milk from allergic and nonallergic mothers. Pediatr Res 2000;47: Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy. Nature 1999;402 Suppl:B5 11. Fujimura T, amanashi R, Masuzawa M, ym. Conversion of the CD4+ T cell profile from T(H2)-dominant type to T(H1)-dominant type after varicella-zoster virus infection in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100: Gereda JE, Leung D, Thatayatikom A, ym. Relation between housedust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitisation in infants at high risk of asthma. Lancet. 2000; 355: von Hertzen L, Klaukka T, Mattila H, Haahtela T. Mycobacterium tuberculosis infection and the subsequent development of asthma and allergic conditions. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. Nature 1999;402 Suppl:B2 4. Jahn-Schmid B, Wiedermann U, Bohle B, Repa A, Kraft D, Ebner C. Oligodeoxynucleotides containing CpG motifs modulate the allergic TH2 response of BALB/c mice to Bet v 1, the major birch pollen allergen. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Järvinen KM, Juntunen-Backman K, Suomalainen H. Relation between weak HLA-DR expression on human breast milk macrophages and cow milk allergy (CMA) in suckling infants. Pediatr Res 1999; 45: Järvinen KM, Raitio H. Äidinmaito ja allergiat. Duodecim 1999;115: Järvinen KM, Laine S, Suomalainen H. Defective tumour necrosis factoralpha production in mother s milk is related to cow s milk allergy in suckling infants. Clin Exp Allergy 2000;30: Kapsenberg ML, Hilkens CM, Wierenga EA, Kalinski P.The paradigm of type 1 and type 2 antigen-presenting cells. Implications for atopic allergy. Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:33 6. Kilpeläinen M, Terho EO, Helenius H, Koskenvuo M. Farm environment in childhood prevents the development of allergies. Clin Exp Allergy 2000;30: Kon OM, Kay AB. T cells and chronic asthma. Int Arch Allergy Immunol 1999;118: Laitinen T, Laitinen LA, Kere J. Astman ja atopian genetiikka miten ehdokasgeenitutkimuksien tuloksia tulkitaan? Duodecim 2000; 116: Louahed J, Toda M, Jen J, ym. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;22: Macaubas C, Sly PD, Burton P, Tiller K, ym. Regulation of T-helper cell responses to inhalant allergen during early childhood. Clin Exp Allergy 1999;29: Marchant A, Goetghebuer T, Ota MO, ym. Newborns develop a Th1- type immune response to Mycobacterium bovis bacillus Calmette- Guerin vaccination. J Immunol 1999;163: Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, ym. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus. BMJ 1997;314: Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, ym. Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ 2000;320: Miyawaki T, Seki H, Taga K, Sato H, Taniguchi N. Dissociated production of interleukin-2 and immune (gamma) interferon by phytohaemagglutinin stimulated lymphocytes in healthy infants. Clin Exp Immunol 1985;59: von Mutius E, Pearce N, Beasley R, ym. International patterns of tuberculosis and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema. Thorax 2000;55: Platts-Mills TA, Woodfolk JA. Cord blood proliferative responses to inhaled allergens: is there a phenomenon? J Allergy Clin Immunol 2000;106: Prescott SL, Macaubas C, Holt BJ, ym. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the cytokine profile. J Immunol 1998;160: Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T, Holt BJ, Sly PD, Holt PG. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children. Lancet 1999;353: Roth I, Corry DB, Locksley RM, Abrams JS, Litton MJ, Fisher SJ. Human placental cytotrophoblasts produce the immunosuppressive cytokine interleukin 10. J Exp Med 1996;184: Rowe J, Macaubas C, Monger TM, ym. Antigen-specific responses to diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine in human infants are initially polarized. Infect Immun 2000;68: Savolainen J, Nieminen K, Waris M, Mäkelä MJ, Terho EO. Tuberculin primed PBMC fail to produce TH2 type cytokines in allergen stimulation. Allergy 2000;55: Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, ym. Measles and atopy in Guinea-Bissau. Lancet 1996;347: Shirakawa, T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin J. The inverse association between tuberculin response and atopic disorder. Science 1997; 275:77 9. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299: Stumbles PA, Thomas JA, Pimm CL, ym. Resting respiratory tract dendritic cells preferentially stimulate T helper cell type 2 () responses and require obligatory cytokine signals for induction of Th1 immunity. J Exp Med 1998; 188: Tanaka H, Demeure CE, Rubio M, Delespesse G, Sarfati M. Human monocyte-derived dendritic cells induce naive T cell differentiation into T helper cell type 2 () or Th1/ effectors. Role of stimulator/responder ratio. J Exp Med 2000;192: Van Uden J, Raz E. Immunostimulatory DNA and applications to allergic disease. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Wale MK, Holt PG, Sly PD. Modification of the inflammatory response to allergen challenge after exposure to bacterial lipopolysaccharide. Am J Respir Cell Mol Biol : Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today 1993;14: Williams HC, Strachan DP, Hay RJ. Childhood eczema: disease of the advantaged? BMJ 1994;308: abuhara A, Macaubas C, Prescott SL, ym. TH2-polarized immunological memory to inhalant allergens in atopics is established during infancy and early childhood. Clin Exp Allergy 1997;27: JOHANNES SAVOLAINEN, LT, dosentti Turun yliopisto, keuhkosairausoppi ja kliininen allergologia MediCity, Tykistökatu Turku MIKA MÄKELÄ, LT, dosentti HANNA RAITIO, LT, dosentti HKS Iho- ja allergiasairaala Meilahdentie Helsinki 317