Mitä insuliinin ja inkretiinimimeetin yhteiskäyttö tuo tyypin 2 diabeteksen hoitoon?

Transkriptio

1 Kättä pidempää Antti Palomäki LL, sisätauteihin erikoistuva lääkäri Juha Saltevo LT, dosentti, sisätautien erikoislääkäri, diabeteksen hoidon erityispätevyys Leo Niskanen LKT, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri professori Itä-Suomen yliopisto, lääketieteen laitos Mitä insuliinin ja inkretiinimimeetin yhteiskäyttö tuo tyypin 2 diabeteksen hoitoon? Inkretiinimimeeteistä on hyötyä tyypin 2 diabeteksen hoidossa varsinkin, jos potilas on ylipainoinen. Suurimmalla osalla potilaista paino laskee ja glukoositasapaino paranee inkretiinimimeettihoidon aikana. Insuliinia käyttävillä tyypin 2 diabetespotilailla insuliinintarve vähenee yleensä merkittävästi inkretiinimimeettihoidon aloituksen jälkeen. Kaikille potilaille inkretiinimimeettihoito ei kuitenkaan tehoa, ja osalla potilaista käytön estävät ruoansulatuskanavaan kohdistuvat haittavaikutukset. Inkretiinimimeetin hyöty insuliinihoitoa saavan tyypin 2 diabeetikon hoidossa on arvioitava 3 4 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Vertaisarvioitu VV Ylipaino, metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabetes kulkevat käsi kädessä. Ihanteellinen tyypin 2 diabeteksen lääkehoito korjaa glukoositasapainoa pahentamatta paino-ongelmaa. Tyypin 2 diabeteksen edetessä insuliininerityksen ja insuliiniresistenssin epäsuhta vaikeutuu ja ajaudutaan tilanteeseen, jossa suun kautta otettavilla diabeteslääkkeillä ei enää saavuteta riittävää sokeritasapainoa. Perinteinen vaihtoehto hoidon tehostukseen on insuliini. Ylipainoisen diabeetikon insuliinihoitoon liittyy ongelmia: anabolinen vaikutus nostaa painoa ja insuliiniresistenssin vuoksi insuliinin vuorokausiannokset voivat nousta ylipainoisilla useisiin satoihin yksikköihin. Tästä huolimatta useinkaan ei päästä hyvään glukoositasapainoon. Viimeksi diabeteslääkkeiden ryhmänä markkinoille ovat tulleet GLP-1-reseptoriagonistit eli inkretiinimimeetit, joista Suomessa ovat myynnissä kerran päivässä pistettävä liraglutidi ja kaksi kertaa päivässä annosteltava eksenatidi ja sen juuri markkinoille ilmaantunut kerran viikossa pistettävä muoto. Näillä lääkkeillä on ylipainoisen diabeetikon hoidossa etuja: ne lisäävät kylläisyyden tunnetta ja hidastavat mahalaukun tyhjenemistä, jolloin syömisen säätely helpottuu. Glukoositasapainon paraneminen selittyy vähentyneellä glukagonin ja lisääntyneellä insuliinin erityksellä hyperglykemian vallitessa. Suurimmalla osalla potilaista paino laskee hoidon aikana ja lisäksi hypoglykemian riski on vähäinen. Matalia verenglukoositasoja tavataan lähinnä silloin, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdistelmähoidossa sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa. Yleisin haittavaikutus on hoidon aloitukseen liittyvä pahoinvointi, mutta myös oksentelua, ripulointia, ummetusta ja päänsärkyä on kuvattu tutkimuksissa esiintyneen enemmän kuin verrokeilla. Inkretiinimimeettien käyttöaihe on yhdistelmähoito metformiinin, sulfonyyliurean, glitatsonin tai näiden yhdistelmän kanssa, kun riittävää hoitotasapainoa ei ole saavutettu suun kautta otettavien lääkkeiden suurimmalla siedetyllä annoksella. Lisäksi päivittäiselle eksenatidille on juuri hyväksytty käyttöaiheen laajennus, joka koskee käyttöä perusinsuliinin rinnalla joko yksinään tai yhdistettynä metformiiniin, pioglitatsoniin tai molempiin, mikäli näillä lääkkeillä ei ole saavutettu hyvää hoitotasapainoa. Päivittäin pistettävät inkretiinimimeetit ovat rajoitetusti peruskorvattavia (42 %), mikäli vähintään kahdella tablettilääkkeellä ei olla päästy hoitotavoitteeseen ja potilaan painoindeksi hoitoa aloitettaessa on vähintään 35 kg/m 2. Myös insuliinia käyttävät potilaat voivat hyötyä inkretiinimimeettihoidosta. Tarve hoidon muuttamiseen voi olla joko ylipaino tai insuliinihoidosta huolimatta huono glukoositasapaino. Insuliinin ja inkretiinimimeetin yhdistelmähoito mainittiin lyhyesti myös hiljattain Suomen Lääkärilehdessä julkaistussa tyypin 2 diabeteksen lääkehoitoa käsittelevässä katsauksessa (1). Inkretiinimimeetin ja insuliinin yhteiskäytöstä on julkaistu jo muutamia tutkimuksia (2,3,4). 1652

2 tieteessä taulukko 1. Yhteenvetona niistä inkretiinimimeettiä käyttäneillä potilailla paino laski ja glukoositasapaino parantui, ja kahdessa tutkimuksessa kolmesta insuliiniannoksia pystyttiin selvästi keventämään (taulukko 1). Merkittävimmät haittavaikutukset tulivat odotetusti maha-suolikanavasta. Laajassa rekisteritutkimuksessa hoidon keskeytti 31 % potilaista, useimmiten tehon puutteen vuoksi (41 %) tai maha-suolikanavan sivuvaikutusten vuoksi (36 %) (3). Lumekontrolloidussa työssä haittavaikutusten vuoksi lopetti 9 % potilaista eksenatidiryhmässä ja 1 % lumeryhmässä, mutta hypoglykemioiden esiintyvyydessä ei ollut eroja (4). Kokemuksia omista potilaista Havaintoja inkretiinimimeetin vaikutuksesta insuliinihoitoon liitettynä kolmella potilaallamme on koottu taulukkoon 2. Insuliinin ja inkretiinimimeetin yhteiskäyttöä koskevien tutkimusten tuloksia. lind ym. (2) Thong ym. (3) Buse ym. (4) 1 n = 61 n = n = 112 Seuranta-aika 7 kk 26 vk 30 vk :n muutos 1 % 0,51 % 1,74 % Insuliiniannoksen muutos 39 yks. 42 yks. +13 yks. Painon muutos 7 kg 5,8 kg 1,8 kg Hoidon keskeyttäneitä 6 % 31 % 9 % 1 Tutkimuksessa oli myös lumeryhmä, jossa n = 101, 1,04 %, insuliiniannoksen muutos +20 yks., painon muutos +1,0 kg, hoidon keskeyttäneitä 1 % TAULUKKO 2. Insuliinihoitoon liitetyn inkretiinimimeetin vaikutus kolmella tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla. Potilas 1 Potilas 2 Potilas 3 60 v, nainen 64 v, nainen 64 v, nainen Seuranta-aika 2,5 v 1,5 v 6 kk Paino ennen hoitoa 120 kg 125 kg 133 kg Painon muutos 37 kg 23 kg 5 kg BMI ennen hoitoa 44,6 kg/m 2 48,2 kg/m 2 46,6 kg/m 2 BMI:n muutos 13,7 kg/m 2 8,8 kg/m 2 1,8 kg/m 2 ennen hoitoa 8 % 7,2 % 8,8 % :n muutos 1,2 % +0,9 % 1,2 % Insuliiniannos ennen hoitoa 116 yks. 50 yks. 600 yks. Insuliiniannoksen muutos 116 yks. 30 yks. 210 yks. Potilas 1 Ortopedi lähetti kolme vuotta sitten diabetespoliklinikalle 60-vuotiaan naisen painonpudotusta varten polviongelmien vuoksi. Tyypin 2 diabetes oli todettu 46 vuoden iässä vuonna 1997, ja paino oli silloin 99 kg. Metformiini- ja sulfonyyliureahoitojen kautta oli terveyskeskuksessa siirrytty nopeasti insuliinihoitoon, ja painoa sen myötä oli tullut 20 kg lisää kymmenessä vuodessa huolimatta laihdutuslääkkeiden käytöstä. Toukokuussa 2009 potilaalla oli diabeteksen hoitona sekoiteinsuliini 116 yks./vrk (Novomix) ja metformiini mg/vrk. Paino oli 120 kg ja 8,0 % (64 mmol/mol). Potilaalle päädyttiin aloittamaan eksenatidihoito 5 µg kahdesti päivässä ja insuliinia vähennettiin. Kolmessa kuukaudessa paino oli laskenut 15 kg, oli 5,9 % (41 mmol/mol) ja insuliinin vuorokausiannos oli 52 yksikköä. Tässä vaiheessa eksenatidin vuorokausiannos nostettiin 20 µg:aan. Tammikuussa 2010 potilaan paino oli 94 kg ja sekoiteinsuliinin annos 18 yksikköä pääaterialle. Insuliinihoito lopetettiin tässä vaiheessa kokonaan. Paino laski vielä kg:aan. Elokuussa 2011 oli 6,8 % (51 mmol/mol), potilas voi hyvin, polvikipu ei vaivannut ja hän oli työkykyinen. Potilas 2 Keväällä 2010 arvioon tuli 64-vuotias nainen, jolla oli todettu ylipainoon liittyvä 2 tyypin diabetes 38 vuoden iässä vuonna Insuliinihoito oli aloitettu 1991 huonon glukoositasapainon vuoksi. NPH-insuliinin vuorokausiannos oli yksikköä ja lisäksi potilas käytti metformiinia mg/vrk ja rosiglitatsonia 8 mg/vrk. Paino noussut kg:aan ja oli tasolla 8 9,5 % (64 80 mmol/mol). Vuonna 2008 potilaalla oli pirstaleinen polvimurtuma. Arvioon tullessa potilas painoi 125 kg ja oli 7,2 % (55 mmol/mol). Runsaan ylipainon ja liikkumisvaikeuksien vuoksi aloitettiin liraglutidihoito 1,2 mg/vrk insuliinin rinnalle. Insuliiniannos puolitettiin, rosiglitatsonihoito lopetettiin ja metformiinilääkitystä jatkettiin samalla annoksella. Tällä hetkellä paino on 102 kg, 8,1 % (65 mmol/mol) ja insuliiniannos 20 yksikköä iltaisin. Vointi on erinomainen, eikä potilas halua suurentaa insuliiniannosta. 1653

3 kättä pidempää Kirjallisuutta 1 Laine M, Eriksson J. Tyypin 2 diabetes mitä lääkkeeksi? Suom Lääkäril 2012;67: Lind M, Jendle J, Torffvit O, Lager I. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analogue combined with insulin reduces HbA1c and weight with low risk of hypoglycemia and high treatment satisfaction. Prim Care Diabetes 2012;6: Thong KY, Jose B, Sukumar N ym. Safety, efficacy and tolerability of exenatide in combination with insulin in the Association of British Clinical Diabetologists nationwide exenatide audit. Diabetes Obes Metab 2011;13: Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC ym. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;154: Drucker DJ, Buse JB, Taylor K ym. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372: Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Antti Palomäki: Ei sidonnaisuuksia. Juha Saltevo: Konsultointipalkkio (MSD, Novo Nordisk Pharma), luentopalkkio (Eli Lilly Finland, Novartis, Novo Nordisk Pharma, Sanofi Aventis), matka-, majoitus- ja kokouskulut (MSD, Novo Nordisk Pharma, Sanofi Aventis). Leo Niskanen: Luentopalkkio (Eli Lilly Finland, Novo Nordisk Pharma, Orion, Sanofi Aventis), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Boehringer Ingelheim), palkkio laitokselle kliinisen tutkimuksen suorittamisesta (Boehringer Ingelheim, MSD, Novo Nordisk Pharma, Sanofi Aventis). Potilas 3 Potilas on 64-vuotias maatalon emäntä, joka lähetettiin arvioon huonon hoitotasapainon vuoksi. Hän on sairastanut lihavuuteen liittyvää tyypin 2 diabetesta noin 15 vuoden ajan. Liikkumista on rajoittanut hankala spinaalistenoosi ja spondylolyysi. Vuodesta 1995 lähtien hän on käyttänyt insuliinia ja ainakin kahta suun kautta otettavaa lääkettä. Diabeteksen komplikaatioina on todettu retino- ja neuropatia. Lipiditasot ja verenpaine ovat pysyneet moitteettomina asian mukaisella lääkehoidolla. oli ollut vuosia yli 10 %:n luokkaa (yli 86 mmol/mol). Potilaan tullessa arvioon diabeteslääkityksenä oli sekoiteinsuliini (Novomix30) noin 100 yks./ vrk, metformiini mg/vrk ja sitagliptiini 100 mg/vrk sekä pioglitatsoni 15 mg/vrk. Verensokerin omamittauksissa paastoarvot olivat 16,2 20,2 mmol/l. Insuliinihoitoa tehostettiin tablettilääkityksen pysyessä ennallaan: perusinsuliiniksi tuli detemirinsuliini 360 KY/vrk ja aterioille aspartinsuliini 80 yksikköä. Hyperglykemia korjaantui osin ja laski 8,8 9,0 %:n tienoille (73 75 mmol/mol), mutta paino nousi 133 kg:aan. Hoidon umpikujan takia potilaalle aloitettiin liraglutidilääkitys huhtikuussa 2010 ja sitagliptiini- ja pioglitatsonihoito lopetettiin. Samalla insuliiniannoksia pienennettiin noin kolmasosalla. Reilun kuukauden päästä kontrollissa verenglukoosiarvot olivat laskeneet dramaattisesti: paastoarvot olivat luokkaa 5,1 10,2 mmol/l ja aterian jälkeen päivällä harvoin yli 10 mmol/l. Paino laski ja vointi koheni. Insuliiniannoksia pystyttiin keventämään merkittävästi. Hypo glykemiaoireita ei ollut ja oli 7,6 % (60 mmol/mol). Pohdinta Ylipainoisen, huonossa hoitotasapainossa olevan tyypin 2 diabetesta sairastavan potilaan hoito on haasteellista. Suurella osalla potilaista tyydyttävää glukoosiaineenvaihduntaa ei saada palautetuksi elämäntapamuutoksilla. Hoitovasteet ovat yksilöllisiä, joten vaihtoehtoja tarvitaan. Valikoidut potilaat hyötyvät lihavuusleikkauksesta, mutta kaikille se ei sovi ja leikkauksiin liittyy omat ongelmansa. Inkretiinimimeetit ovat tuoneet kaivatun lisän diabeetikkoja hoitavan lääkärin työkalupakkiin. Tosin rajoitetun korvattavuuden vuoksi kaikilla niistä hyötyvillä potilailla ei ole nykyään niiden käyttöön mahdollisuutta. Useilla pitkään diabetesta sairastaneista on jo käytössä insu liinihoito ja myös ylipaino-ongelma on tavallinen. Heillä painonnousun estäminen on keskeisiä tavoitteita. Olisi toivottavaa, että insuliinihoito ei olisi este korvattavuuden myöntämiselle, varsinkin kun osalla potilaista insuliinihoito käy tarpeettomaksi inkretiinimimeettihoidon myötä. Uutta hoitomuotoa käyttöön otettaessa täytyy arvioida myös kustannuksia suhteessa saavutettuun terveyshyötyyn. Liraglutidihoidon lääkekustannus 1,2 mg:n hoitoannoksella on 4,3 euroa/päivä, josta peruskorvauksen jälkeen potilaan osuudeksi jää 2,5 euroa. Kaksi kertaa päivässä pistettävä eksenatidi on hivenen halvempi. Kerran viikossa pistettävän eksenatidipistoksen hinta on 36,3 euroa ja siitä laskettu vuorokausihinta 5,2 euroa (ei peruskorvattavuutta). Sekä glargiini- että detemirinsuliinien yksikköhinta on 0,052 euroa. Näin ollen 84 yksikköä insuliinia päivässä maksaa enemmän kuin yksi 1,2 mg:n annos liraglutidia. Tämänsuuruiset insuliiniannoksen pienennykset eivät ole poikkeuksellisia, kun inkretiinimimeetti on lisätty hoitoon, ja tällöin pelkästään lääkekustannuksissa laskettuna hoito on kannattavaa. Lisäksi voidaan saavuttaa hoitotasapainon paraneminen ja painonlasku. Yhdistelmähoitoa aloitettaessa insuliinihoitoa on syytä keventää yksilöllisesti. Yleisohjeita ei ole, mutta yleensä ateriainsuliiniannokset on puolitettu tai lopetettu kokonaan ja perusinsuliinia vähennetty glukoositasapainon ja annoksen mukaan vaihdellen %. Tutkimuksissa ei ole pystytty kuvaamaan tyypillisiä piirteitä, jotka ennustaisivat hyvää hoitovastetta inkretiinimimeettejä käytettäessä. Kaikille ei tämäkään yhdistelmähoito ole ratkaisu. Kohorttitutkimuksessa kolmasosa potilaista keskeyttää lääkityksen joko tehottomuuden tai sivuvaikutusten vuoksi (3), ja lumekontrolloidussa asetelmassa sivuvaikutusten vuoksi lopettaneiden määrä oli 9 % (4). Yleensä sivuvaikutukset rajoittuvat hoidon alkuun. Kerran viikossa pistettävään eksenatidiin liittyy vähemmän sivuvaikutuksia ja hoidon keskeytyksiä kuin kaksi kertaa päivässä pistettävään eksenatidiin (5). Jotkut potilaat sietävät kohtuullisia sivuvaikutuksia, kunhan saavat helpotusta ylipaino-ongelmaansa. Usein ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia on vähemmän, jos metformiinin annos ei ole yli 2 g/vrk. Käyttökokemusta inkretiinimimeeteistä munuaisten vajaa toimintapotilailla on edelleen niukalti. 1654

4 tieteessä English summary > in english Combining insulin and incretin mimetics in the treatment of type 2 diabetes mellitus Nyky tiedon valossa liraglutidia ei suositella potilaille, joiden egfr on alle 60 ml/min. Eksenatidia ei suositella, mikäli egfr on alle 30 ml/ min, ja egfr arvon ollessa ml/min suositellaan varovaisuutta annoksen suurentamisessa 5 µg:sta 10 µg:aan. Inkretiinimimeetit ovat uudehko lääkeryhmä, ja näin ollen harvinaisemmat pitkäaikaiskäyttöön liittyvät sivuvaikutukset eivät ole tiedossa. Meneillään olevat päätetapahtumatutkimukset antavat aikanaan selkeämmän näytön hoidon tehosta ja osin turvallisuudesta. Toisaalta erittäin suurten insuliiniannosten pitkäaikaisturvallisuus ei sekään ole tiedossa. Euroopan komissio on maaliskuussa 2012 hyväksynyt eksenatidille käyttöaiheen laajennuksen, jonka mukaan lääkettä voi käyttää myös perusinsuliinin rinnalla. Jo aikaisemmin on hyväksytty detemirinsuliinin liittäminen liraglutidihoidon oheen. Todennäköisesti inkretiinimimeetti jatkossa syrjäyttää insuliinin ensilinjan pistoshoitovaihtoehtona varsinkin lihavilla potilailla. Koska kaikki potilaat eivät inkretiinimimeettihoidosta hyödy, on hoitovasteen seuranta tärkeää. Mikäli 3 4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ei ole havaittu painonlaskua, glukoositasapainon parantumista tai merkittävää insuliinintarpeen vähentymistä, hoito kannattaa lopettaa. Tyypin 2 diabetesta sairastavan potilaan lihavuuden hoidossa kannattaa harkita liraglutidiannoksen suurentamista 1,8 mg:aan lisätehon saamiseksi painonhallintaan. Kun hoitotavoite on saavutettu, kokemuksemme mukaan inkretiinimimeetin ylläpitoannosta voidaan joillakin potilailla keventää menettämättä hoitotulosta. Jos edes inkretiinimimeetin ja insuliinin yhdistelmähoito ei tuo toivottua tulosta ylipainoiselle diabetespotilaalla, kannattaa harkita lihavuuskirurgiaa. n Alvesco_SLL_puolisivu_v5_OL.indd :38:

5 ENGLISH SUMMARY Antti Palomäki M.D. Juha Saltevo M.D., Ph.D. Leo Niskanen Professor University of Eastern Finland, Combining insulin and incretin mimetics in the treatment of type 2 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a progressive disease in which hyperglycaemia occurs when declining insulin secretion fails to keep pace with insulin resistance. Therefore, intensification of treatment over time is needed to maintain metabolic control with declining beta-cell function. Metformin is established as the first-line pharmacotherapy, being efficient, weight-neutral and inexpensive. At the point when exogenous insulin is introduced, oral agents other than metformin are often discontinued. Many patients commencing treatment with basal insulin require intensification of insulin treatment with prandial insulin regimens. This often leads to weight gain and the risk of hypoglycaemia. Over the last years we have seen the introduction of incretin-based therapies. These act primarily by enhancing the physiological effects mediated via the hormone glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Incretin mimetics can restore the impaired GLP-1 signalling in T2DM by acting as GLP-1 receptor agonists. Currently the combination of insulin treatment and incretin mimetics is being explored. This combination is theoretically feasible, since the incretin mimetics target the preserved prandial insulin response in a glucose-dependent manner while reducing glucagon levels while basal insulin targets hepatic glucose output. We present here the results from studies of combination treatment of incretin mimetics and insulin, three illustrative patient cases and a discussion of the potential use and caveats. 1655a