Flunssan hoito. Ehkäisy

Transkriptio

1 Anne Pitkäranta NÄIN HOIDAN Flunssan hoito Flunssa on virusten aiheuttama ja ihmiskunnan yleisin sairaus. Siihen ei ole olemassa tehokasta ja turvallista hoitoa, mutta oireiden lääkitsemiseen käytetään runsaasti erilaisia valmisteita. Yhdestäkään käsikauppalääkkeestä ei ole osoitettu olevan hyötyä flunssan ehkäisyssä tai hoidossa. Antibiootit eivät myöskään kuulu tavallisen flunssan hoitoon. Parantavia viruslääkkeitä on onnistuttu kehittämään, mutta voimakkaat haittavaikutukset tai heikko teho ovat toistaiseksi estäneet niiden kliinisen käytön. Oirelääkkeiden käytössä erityistä huolta herättää se, että näitä lääkkeitä annetaan varsin runsaasti myös lapsille. Lasten osalta tutkimusnäyttö oirelääkkeiden tehosta puuttuu lähes kokonaan, minkä lisäksi lääkkeet voivat aiheuttaa lapsille vakaviakin haittavaikutuksia. Oirelääkkeistä hyödyllisimpiä ovat nenän limakalvon supistamiseen lyhytaikaisesti käytettävät sympatomimeetit. Tulehduskipulääkkeet ja parasetamoli lievittävät oireita sekä aikuisilla että lapsilla. Flunssa on ihmiskunnan yleisin sairaus. Oslon alueella tehdyn päiväkotilapsen vanhemmille kohdistetun kyselyn perusteella lapset sairastavat keskimäärin seitsemän ylähengitystieinfektiota vuoden aikana (Nordlie ja Andersen 2002). Flunssien määrä vähenee kouluiästä lähtien, mutta ne eivät kokonaan lopu missään elämän vaiheessa. Aikuisväestöstä erityisesti pienten lasten vanhemmat ovat alttiita hengitystietartunnoille mutta myös vanhuksen viime henkäys voi liittyä flunssaan. Mitä maksaa? Flunssan taloudelliset kustannukset ovat valtavat. Työstä poissaolot, joko oman tai lapsen sairauden takia, ovat tavallisia, mutta tutkimukseen perustuvaa tietoa hengitystieinfektioiden kokonaisvaikutuksista ei ole. HUS:n työterveysyksikön tilastojen mukaan esimerkiksi vuonna 2007 HUS:n työntekijällä oli hengitystieinfektioiden takia sairauslomapäivää. Määrä oli lähes viidesosa (17 %) kaikista sairauspoissaoloista. Tämän lisäksi työntekijät olivat vuonna 2007 yli päivää poissa lapsen äkillisen sairauden takia. Työstä poissaolojen lisäksi kustannuksia kertyy lääkkeistä, joista osa on tarpeettomia tai jopa vaarallisia. Huolta herättävät virusinfektioihin käytettävien turhien antibioottien lisäksi lapsille annettavat oirelääkkeet, joiden tehoa ja turvallisuutta lapsilla ei ole varmistettu (Ruuskanen ja Korppi 200, Vernacchio ym. 200). Äskettäisen selvityksen mukaan esimerkiksi Yhdysvalloissa vuosina joka kymmenes lapsi sai yskään tai flunssaan käsikauppavalmisteita seurantaviikkojen aikana (Vernachhio ym. 200). Hengitystievirusinfektioihin liittyvien korva-, poskiontelo- ja nielutulehduksien hoidot ovat kalliita, samoin virusinfektioihin liittyvien astmakohtausten tutkimukset ja hoito. Kustannuksia kertyy myös hengitystievirusten aiheuttamista sairaalaepidemioista, erityisesti immuunivajauspotilailla, joille flunssa voi koitua kohtaloksikin. Ehkäisy Flunssan aiheuttajaviruksia, tai virusten serotyyppejä tunnetaan yli 200 (Heikkinen ja Järvinen 2003) (taulukko 1). Niistä tärkein on rinovirus, jonka serotyyppeja tunnetaan yli 2561 Duodecim 200;124:2561 7

2 NÄIN HOIDAN Taulukko 1. Tavallisimmat flunssavirukset. Virus Rinovirukset Enterovirukset Koronavirukset Respiratory syncytial virus Parainfluenssavirukset (1 4) Bokavirus Metapneumovirus Esiintymishuippu Alkysyksy, loppukevät Loppusyksy Alkutalvi Loppukevät, syksy Kevät sata. Diagnostisten menetelmien kehittymisen myötä (mm. mikrosirutekniikkaan perustuva virusten RNA:n tai DNA:n tunnistaminen) hengitystieviruksia on löydetty viime vuosina aivan uusiakin, kuten boka- ja metapneumovirukset ( Jartti ym. 200). Uusien virusten yhteydet tauteihin eivät ole täysin selviä, mutta näyttöä niiden merkityksestä hengitystieoireiden aiheuttajina kertyy nopeasti. Tärkein flunssan ehkäisykeino on tartunnan välttäminen ja huolellinen käsihygienia. Helpommin kuitenkin sanottu kuin tehty. Tartunnan ehkäisyssä ei riitä, että välttää vain flunssaisia ihmisiä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on osoitettu, että osa rinovirusinfektioista on oireettomia ja yhteisössä voi kiertää samaan aikaan useita eri virustyyppejä (Peltola ym. 200), mikä lisää edelleen uuden tartunnan riskiä. Tehostetun käsihygienian on aiemmin osoitettu rajoittavan tartuntoja (Uhari ja Möttönen 1999). Käsihygienian tekee kuitenkin vaikeaksi se, että nykyisin esimerkiksi sairaaloissa saatetaan käsien pesu korvata lyhyellä alkoholikäsihuuhtelulla, joka ei välttämättä tapa kaikkia viruksia. Virusinfektio voi myös tarttua helposti tartunnankantajan käsittelemiltä kontaktipinnoilta (kuva 1). Paitsi tehostettua käsienpesua ja nenän kaivamisen välttämistä, tarvitaan uusia keinoja käsihygienian tehostamiseksi. Tiedossa on ainakin yksi patentti viruslääkettä sisältävästä käsivoiteesta, mutta kliinisiin tutkimuksiin se ei ole vielä ehtinyt. Rokotteet. Virusten ja serotyyppien suuren määrän vuoksi flunssarokotteen valmistamiseen sopivaa yhteistä antigeenia ei ole löydetty. Rinovirusrokote tuntuu lukuisten serotyyppien vuoksi lähes mahdottomalta ajatukselta, mutta RS- ja parainfluenssavirusten osalta rokotekehitys etenee. Vaikka vasikan RS-virusinfektiota vastaan on jo kehitetty rokote (Carine ym. 200), on siitä vielä matkaa ihmisen turvallisiin rokotuksiin Kuva 1. (Rino)virus tarttuu pääosin kontaktissa, joskin tartunta aerosolin tai hiukkasten mukana on myös mahdollisia. Flunssainen levittää infektiota helposti joko suoran kosketuksen tai käsittelemiensä tavaroiden kautta (Winther ym. 2007). Käsistä tai tavaroista eritteet kulkeutuvat seuraavan tartunnansaajan nenän tai silmien kautta nenänieluun, jossa on rinoviruksen ensimmäinen lisääntymispaikka. Nenänielusta (rino)virusinfektio leviää kaikkialle hengitysteiden alueelle (sivuontelot, välikorvat, henkitorvi, keuhkoputket). A. Pitkäranta

3 Taulukko 2. Flunssan oireiden hoito. Hoito Vaikutus ja sopivuus Aikuiset Lapset Paikallishoito nenään Keittosuolatipat Tukkoisuus vähenee Voi käyttää Supistavat nenätipat Tukkoisuus ja nenäerite vähenevät Nenästeroidit Ehkä rinosinuiitissa Ei Suun kautta annettava hoito Ei imeväisille, enintään 5 vrk Kuumelääke parasetamoli Kuume laskee Riittävä annos (15 mg/kg x 4/vrk) Tulehduskipulääke naprokseeni Kuume laskee 5 mg/kg x 2/vrk ibuprofeeni Kuume laskee 10 mg/kg x 2 3/vrk Antihistamiini Harkitse hyöty vs haitta Ei Antihistamiini + sympatomimeetti Ehkä Ei mielellään Steroidi Ei yleensä Ei Yskänlääkkeet (yskänärsytystä hillitsevät, Voi käyttää Ei limaneristystä lisäävät) Antibiootit Ei Ei Sen sijaan influenssaviruksia jotka nekin aiheuttavat flunssaa vastaan on olemassa hyviä ja suositeltavia rokotteita. Hengitystieinfektioiden ehkäisyssä saattavat säännöllisesti käytetyt probiootit (Lactobacillus rhamnosus) osoittautua hyödyllisiksi (Hatakka ym. 2007), mutta lisää tutkimusnäyttöä tästä tarvitaan. päivää eikä aikuisten yli kymmenen päivän ajan, koska ne voivat pidemmässä käytössä tukkeuttaa nenän entistä voimakkaammin (ns. rebound-efekti) ja vaurioittaa nenän limakal Hoito Flunssan oireita on yritetty hoitaa jo paljon ennen, kuin flunssan tiedettiin olevan virustauti. Osa nykyäänkin käytetyistä hoidoista, kuten sipulimaito tai kanakeitto, ovat yhtä hullunkurisia kuin vaikkapa Hippokrateen aikanaan suosittamat mutakylvyt. Tosiasia kuitenkin on, että merkittävä osa flunssan hoidosta kohdistuu oireisiin (taulukko 2). Nuhassa (kuva 2) voidaan käyttää keittosuolaa sisältäviä nenätippoja. Ne ovat käyttökelpoisia kaikenikäisille ja imeväisikäisille ainoa suositeltava vaihtoehto. Nenän limakalvoja supistavia tippoja (sympatomimeetteja) voidaan käyttää lyhytaikaisesti. Lasten ei pitäisi käyttää supistavia nuhatippoja yli viittä Kuva 2. Flunssaan liittyvä nuha pienellä lapsella Flunssan hoito

4 NÄIN HOIDAN 2564 YDINASIAT Flunssatartuntojen määrää voidaan vähentää huolellisen käsihygienian avulla. Flunssan oirelääkkeiden käytössä on oltava maltillinen, eivätkä ne kuulu lasten flunssan hoitoon. Flunssan oireet ja löydökset välikorvissa ja poskionteloissa ovat tavallisia, eikä niitä tarvitse hoitaa antibiooteilla. Virusinfektio kestää hengitysteissä pitkään, jopa kolme viikkoa, eikä virusinfektion loppumista voida nopeuttaa antibiootin avulla. voa. Tipat otetaan pää taakse ja sivulle kallistettuna, jolloin ne leviävät laajalti nenän limakalvolle. Sumutevalmisteet levittävät lääkkeen vielä tehokkaammin. Tavallisin annos on 1 2 tippaa kumpaankin sieraimeen enintään kuuden tunnin välein. Nenän limakalvoja voidaan aikuisilla supistaa myös suun kautta otettavilla sympatomimeeteilla. Vaikutus on yleensä vähäisempi mutta tasaisempi kuin nenään otettaessa. Jotkin valmisteet sisältävät myös antihistamiinia. Sympatomimeetit kuuluvat piristävien lääkkeiden ryhmään, joten ne saattavat häiritä yöunta. Ne voivat aiheuttaa myös sydämentykytystä, virtsaamisvaikeuksia ja virtsaretentiota. Sympatomimeetteja ei suositella verenpainetautia sairastaville, ja diabeetikkojen hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Nenästeroidit hillitsevät allergiseen nuhaan liittyvää tulehdusta, ja niiden käyttö on lisääntynyt myös infektionuhan hoidossa. Tuoreessa Cochrane-katsauksessa (Zalmanovici ja Yaphe 2007) ei paikallissteroidien käyttöä flunssan hoidossa suositella. Lasten flunssan hoidossa nenästeroideista ei ole osoitettu olevan hyötyä vaan päinvastoin jopa haittaa flunssaan liittyvän korvatulehduksen kehittymisriskin takia (Ruohola ym. 2000). Näyttö antihistamiinien tehosta flunssan hoidossa on vähäinen, eivätkä nämä lääkkeet yksinään ole suositeltavia flunssan oireita hillitsemään. Ensimmäisen polven antihistamiineista on osoitettu olevan aikuisten flunssaoireiden lievityksessä jonkin verran apua, mutta niiden käyttöön liittyy väsyttävä vaikutus. Teho perustunee niiden antikolinergisiin haittavaikutuksiin, kuten limakalvojen kuivumiseen, joka saattaa helpottaa flunssapotilasta. Lasten flunssaan antihistamiinien käyttöä ei pitäisi edes harkita (Simasek ja Blandino 2007). Nenäerityksen vähentämiseen nuhassa voidaan aikuisilla käyttää ipratropiumbromidia, joka salpaa muskariinireseptoreita vähentäen parasympaattista toimintaa (Simasek ja Blandino 2007). Sitä on käytettävä varoen eturauhasen liikakasvun ja glaukooman yhteydessä. Yskänlääkkeet eivät kuulu lasten flunssan hoitoon (Ruuskanen ja Korppi 200). Aikuisten oireita voidaan lievittää yskänärsytystä hillitsevillä tai limanpoistoa lisäävillä lääkkeillä (Simasek ja Blandino 2007), mutta niidenkin teho on heikko. Flunssan liittyvän kuumeen hoito helpottaa oloa. Kuumelääkkeistä parasetamoli on käyttökelpoinen pienilläkin lapsilla, ja isompien lasten ja aikuisten hoidossa voidaan käyttää tulehduskipulääkkeitä. Osalla lääkkeistä, kuten naprokseenilla, on osoitettu olevan myös päänsärkyä vähentäviä vaikutuksia. Punahatut ja pitkät kalsarit. Käsikauppalääkkeistä eniten suosiota saaneita ja tutkittuja ovat punahatut (Echinacea), C-vitamiini ja sinkki. Punahattuja on perinteisesti käytetty flunssaoireiden lievittämiseen, mutta tutkimusten kriittinen tulkinta ei tue todellista tehoa (von Maxen ja Schoenhoefer 200). Myös C-vitamiinin käytännön merkitys flunssan hoidossa on vähäinen, eikä suosituksia C-vitamiinin käytöstä ole syytä antaa, joskin julkaistujen tutkimusten perusteella C-vitamiinia voidaan kuitenkin kokeilla heti oireiden alettua esimerkiksi annoksin 6 g/vrk (Hemilä 2006). Tutkimukset eivät tue myöskään sinkin käyttöä flunssan ehkäisyssä tai hoidossa (Caruso ym. 2007). Flunssan yhteys vilustumiseen on monen arkikokemus. Vaikka se voisi ollakin teoriassa mahdollinen (esim. rinoviruksen ICAM-reseptorit aktivoituvat kylmässä), ei selvää tie A. Pitkäranta

5 Taulukko 3. Viruslääkkeet, joilla on osoitettu olevan tehoa rinovirusflunssan ehkäisyssä ja hoidossa. Lääke Vaikutusmekanismi Käytön ongelma Alfainterferoni Estää viruksen lisääntymisen Ärsyttää nenän limakalvoa Tremakamra Estää viruksen kiinnittymisen salpaamalla rinoviruksen ICAM-1-reseptorin Tiheä otto, käytännössä ei riittävää oireiden lievitystä Plekonariili Estää viruksen lisääntymisen Suun kautta annostelu Naisille välivuotoja, Ei ole tutkittu lapsilla Ruprintriviiri Viruksen lisääntymiseen tarvittavan entsyymin estäjä (proteaasi-inhibiittori) Käyttö pitäisi aloittaa heti flunssan oireiden alkaessa teellistä näyttöä flunssan ja kylmän yhteydestä kuitenkaan ole saatu. Pitkät kalsarit ja pipo ovat pakkasella paikallaan, vaikkei näyttöä niiden tehosta flunssan estossa olekaan. Mikrobilääkkeet flunssan hoidossa Omena päivässä pitää lääkärin loitolla. Sanonta juontanee juurensa yhdestä maailman ensimmäisistä satunnaistetuista monikeskustutkimuksista. Siinä selvitettiin patuliinin tehoa flunssan hoidossa (Stuart-Harris ym. 1943). Patuliini on useiden sienilajien tuottama mykotoksiini, jota esiintyy hedelmämehuissa, varsinkin omenamehussa, ja homeisissa elintarvikkeissa. Lähtökohtana oli tutkijan huomaama parantava vaikutus flunssaan. Hän oli sattumalta huuhtonut patuliiniliuoksella nenänsä flunssan aikana. Tulosta ei kuitenkaan voitu toistaa laajemmassa tutkimuksessa, ja patuliini jäi historiaan. Viruslääkkeet. Rinovirukset on tunnettu vasta viitisenkymmentä vuotta, ja siitä lähtien on rinovirusinfektioon yritetty kehittää tehoavia lääkkeitä. Joidenkin osalta kehitys on ollut onnistunuttakin, mutta hoitojen haittavaikutukset ovat toistaiseksi olleet niin voimakkaita, että käytännön hoitomahdollisuutta ei flunssaviruslääkkeillä vielä ole (taulukko 3). Plekonariili on tätä nykyä lupaavin rinoviruslääke (Patick 2006). Suun kautta otettuna se osoittautui tehokkaaksi, mutta aiheuttamiensa haittavaikutusten takia (naisten välivuodot, vatsaoireet ja mahdolliset resistenssiongelmat) systeemisesti käytettävän lääkkeen kehitys on lopetettu. Nähtäväksi jää, löytyykö valmisteesta kuitenkin esimerkiksi paikallisesti käytettävä rinoviruksiin tehoava hoito. Koska ainakin osa flunssan oireista johtuu erilaisten tulehduksenvälittäjäaineiden aktivaatiosta, on mahdollista, että tulevaisuudessa kehitetään viruslääkkeen ja tulehdusta hillitsevän oirelääkkeen yhdistelmä, jonka avulla flunssa lopulta voitetaan. Mutta ainakin interferonihoito on osoittautunut tehottomaksi. Antibioottien ei ole yhdessäkään tutkimuksessa osoitettu tehoavan virusten aiheuttamiin hengitystieinfektioihin. Oikean diagnoosin ongelma. Flunssan hoitoon liittyviä ongelmia ovat turhat ja tarpeettomat antibioottihoidot, jotka liittynevät suurelta osin hengitystieinfektioiden diagnostiikan ongelmiin. Hengitystiet ovat yhtenäinen ilmatila, ja virusinfektio leviää helposti välikorviin, poskionteloihin, henkitorveen ja keuhkoputkiin. Anatomisten olosuhteiden mukaan oireet hengitysteiden alueella vaihtelevat nenän vuotamisesta lukkoiseen korvaan ja vinkuviin keuhkoputkiin (kuva 3). Välikorvassa flunssan aikana näkyvä neste (kuva 4) on flunssan normaali ilmiö kuten myös poikkeavat poskiontelolöydökset (Kristo ym. 2003). Näiden löydösten ei pitäisi johtaa antibioottihoitoon. Erityisesti pienten lasten hengitystieinfektioihin liittyy keuhkoputkien supistuminen, mutta varsin vakuuttavaa näyttöä on saatu myös viruksen laukaisemista astmakohtauksista kaikenikäisillä. Säännöllisiä astmalääkityksiä suunniteltaessa tiedolla on merkitystä Flunssan hoito

6 NÄIN HOIDAN Normaali Hengityksen Astmavinkuna Valtimo Laskimo Kuva 3. Flunssan tavallinen nenäoire on tukkoisuus, koska nenän verenkierto on vilkas ja limakalvo turpoaa helposti. Keuhkoputkien ympärillä on sen sijaan sileää lihasta, joka saa aikaan keuhkoputkien supistumisen. Anatomisista syistä flunssan oireet ovat ylä- ja alahengitysteiden osin erilaiset. Lopuksi 2566 Kuva 4. Flunssan aikana lapsen välikorvassa olevaa nestettä ei pidä sekoittaa bakteerin aiheuttamaan äkilliseen välikorvatulehdukseen. Flunssaoireiden pitkittyminen voi myös aiheuttaa diagnostisia vaikeuksia ja tautien ylihoitoa. Lapsen flunssa kestää yli kymmenen päivää (Pappas ym. 200) ja aikuisillakin useita päiviä. Koeoloissa virusinfektion on osoitettu kestävän jopa yli kolme viikkoa (Winther ym. 196). Tämä kannattaa pitää mielessä potilaita tutkiessa. Flunssaa pidetään usein vain vähäisenä ja mitättömänä tautina. Sen aiheuttama tautitaakka ja yhteiskunnalliset kustannukset ovat kuitenkin merkittävät. Maassamme tehdään vuosittain lähes leikkausta ylähengitysteiden infektioista johtuvien välikorva- ja poskiontelotulehdusten vuoksi. Jos hengitysteiden virusinfektiot voitaisiin ehkäistä ja hoitaa, todennäköisesti suuri osa korva- ja poskiontelotulehduksista loppuisi. Luultavasti myös astmapotilaat hyötyisivät, sen verran vahvaa näyttöä on jo olemassa virusten merkityksestä astman laukaisijoina (Carroll ja Hartert 200). Hengitystievirukset, kuten virukset yleensäkin, ovat sopeutuneet ihmisen elimistöön hyvin. Viruksilla on myös erittäin tehokkaita leviämistapoja hengitystieviruksilla aivastukset, pärskimiset ja yskä. Tähän väliin pitäisi tutkijoiden päästä. ANNE PITKÄRANTA, professori, erikoislääkäri HYKS:n korvaklinikka PL 220, HUS A. Pitkäranta

7 KIRJALLISUUTTA Carine L, Mathieu B, Laurent R, ym. Vaccination of calves using the BRSV nucleocapsid protein in a DNA prime-protein boost strategy stimulates cell-mediated immunity and protects the lungs against BRSV replication and pathology. Vaccine 200;26:440. Carroll KN, Hartert TV. The impact of respiratory viral infection on wheezing illnesses and asthma exacerbations. Immunol Allergy Clin North Am 200;2: Caruso TJ, Prober CG, Gwaltney JM Jr. Treatment of naturally acquired common colds with zinc: a structured review. Clin Infect Dis 2007;45: Hatakka K, Pitkäranta A, Valtonen V. Probiootit infektioiden ehkäisyssä. Duodecim 2007;123: Heikkinen T, Järvinen A. The common cold. Lancet 2003;361:51 9. Hemilä H. C-vitamiini ja hengitystieinfektiot. Duodecim 2006;122: Jartti T, Hedman K, Söderlund-Venermo M, Hyypiä T, Ruuskanen O. Uudet hengitystievirukset. Duodecim 200;124: Kristo A, Uhari M, Luotonen J, ym. Paranasal sinus findings in children during respiratory infection evaluated with magnetic resonance imaging. Pediatrics 2003;111:56 9. von Maxen A, Schoenhoefer PS. Benefit of echinacea for the prevention and treatment of the common cold? Lancet Infect Dis 200;: Nordlie AL, Andersen BM. Children in day care centers--infections and use of antibiotics. Tidsskr Nor Laegeforen 2002;122: Pappas DE, Hendley JO, Hayden FG, Winther B. Symptom profile of common colds in school-aged children. Pediatr Infect Dis J 200;27: 11. Patick AK. Rhinovirus chemotherapy. Antiviral Res 2006;71: Peltola V, Waris M, Osterback R, Susi P, Ruuskanen O, Hyypiä T. Rhinovirus transmission within families with children: incidence of symptomatic and asymptomatic infections. J Infect Dis 200;197:32 9. Ruohola A, Heikkinen T, Waris M, Puhakka T, Ruuskanen O. Intranasal fluticasone propionate does not prevent acute otitis media during viral upper respiratory infection in children. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Ruuskanen O, Korppi M. Lasten yskänlääkkeiden myynti pitää lopettaa. Duo decim 200;124: Simasek M, Blandino DA. Treatment of the common cold. Am Fam Physician 2007;75: Stuart-Harris CH, Francis AE, Stansfeld JM. Patulin in the common cold. Lancet 1943;ii:64. Uhari M, Möttönen M. An open randomized controlled trial of infection prevention in child day-care centers. Pediatr Infect Dis J 1999;1: Vernacchio L, Kelly JP, Kaufman DW, Mitchell AA. Cough and cold medication use by US children, : results from the slone survey. Pediatrics 200;122: Winther B, McCue K, Ashe K, Rubino JR, Hendley OJ. Environmental contamination with Rhinovirus and transfer to fingers of healthy individuals by daily life activity. J Med Virol 2007;79: Winther B, Gwaltney JM Jr, Mygind N, Turner RB, Hendley JO. Sites of rhinovirus recovery after point inoculation of the upper airway. JAMA 196;256: Zalmanovici A, Yaphe J. Steroids for acute sinusitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuukssista