S. Jokiranta. IMMUNOSUPPRESSAN 140,000 Sertolitsumabipegoli Cimzia Anti-TNFα-vasta-aine Nivelreuma X 1000 EUR 80,000 60,000

Transkriptio

1 Mitä biologiset lääkkeet ovat? Biologiset lääkkeet ja immunosuppressio Sakari Jokiranta, LKT, dos., erik. lääk. Haartman-instituutti, Helsingin yliopisto Biologiset lääkkeet ovat lääkevalmisteita, jotka tuotetaan elävissä soluissa, useimmiten geenitekniikan avulla (Wikipedia) Vanhemmat lääkkeet pieniä molekyylejä (esim. hormoneja) Uusista lääkkeistä huomattava osa suuria proteiineja Kaikki parenteraalisia Suurimolekyyliset kalliita Nopeahkoja kehittää uusia kohteita vastaan/ uusia indikaatioita varten IgG:n molekyylirakenne, 2011 Biologisten lääkkeiden jako Biologiset lääkkeet Suomessa Kohdemolekyylin toimintaa lisäävät lääkkeet Biologisesti tuotetut ihmisen molekyylit tai niiden analogit, esim. Epo, kasvuhormonit, interferonit jne. Kohdemolekyylin toiminnan estävät lääkkeet Immunosuppressioon perustuvat lääkkeet Mabit, reseptoriantagonistit ja fuusioproteiinit Lääkkeet mm. reumatauteihin, psoriaasiin ja Crohnin tautiin Muut Sekalainen ryhmä mabeja ja fuusioproteiineja, muutamia vanhoja lääkkeitä Kohdesolun tuhoamiseen tarkoitetut lääkkeet Syöpälääkkeinä käytetyt mabit Myynnissä kymmeniä erilaisia V kolme eniten myytyä lääkettä oli suurimolekyylisiä biologisia lääkkeitä (anti-tnf) Vuosittain useita uusia valmisteita Suurimmalla osalla on uusi kohde/indikaatio Muutamia samaan kohteeseen sitoutuvia lääkkeitä on jo Biosimilaarien määrä kasvaa ripeästi pienimolekyylisten osalta, ensimmäinen biosimilaari-mabi tulossa Suurimolekyylisten biologisten lääkkeiden indikaatiot (27 kpl): Syöpä 10 kpl Reumataudit 8 kpl Psoriaasi 4 kpl Crohnin tauti 2 kpl Silmätaudit 1 kpl Sydän- ja verenkiertotaudit 1kpl MS-tauti 1 kpl Astma 1kpl RSV-infektio 1 kpl Osteoporoosi 1kpl Hyljintä 1 kpl PNH 1 kpl Kryopyriniiniin liittyvät taudit 1 kpl Immunomoduloivat / immunosuppressiiviset punaisella Immunosupressioon perustuvat biologiset lääkkeet ( 2013) Immunosuppressanttien myynti Suomessa Lääkeaine Lääke Kohde/vaikutus Indikaatiot Reumataudit, Crohnin tauti Infliksimabi Remicade Anti-TNFα-vasta-aine ja psoriaasi 160,000 Adalimumabi Humira Anti-TNFα-vasta-aine IMMUNOSUPPRESSAN 140,000 Sertolitsumabipegoli Cimzia Anti-TNFα-vasta-aine Nivelreuma TIT 120,000 Golimumabi Simponi Anti-TNFα-vasta-aine Reumataudit Selektiiviset immunosuppressantit Fuusioproteiini TNFR2+Fc-osa, 100,000 Etanersepti Enbrel estää TNFα-vaikutukset Reumataudit ja psoriaasi Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a) estäjät Ustekinumabi Stelara Anti-IL12/23-vasta-aine Psoriaasi 80,000 Abatasepti ja Orencia ja Fuusioproteiini CTLA4+Fc-osa Reumataudit ja 60,000 Interleukiinin estäjät Belatasepti Nulojix estää T-solujen kostimulaation Hyljinnän esto 40,000 Kalsineuriinin estäjät Anakinra Kineret IL1-reseptoriantagonisti Nivelreuma 20,000 Basiliksimabi Simulect Anti-IL2R-vasta-aine Hyljinnän esto (munuainen) Muut Tosilitsumabi RoActemra Anti-IL6R-vasta-aine Nivelreuma 0 immunosuppressantit Anti-BAFF/BLyS-vasta-aine B Belimumabi Benlysta solujen inaktivointi SLE Anti-α4β7 integriini estäen Natalitsumabi Tysabri leukosyyttien ekstravasaation MS-tauti Rituksimabi Mabthera Anti-B-soluvasta-aine (anti-cd20) NHL, KLL, nivelreuma Omalitsumabi Xolair Anti-IgE Vaikea lasten astma Kanakinumabi Ilaris Anti-IL1b Kryopyriini-oireyhtymät Lähde: Fimean kulutusraportit, X 1000 EUR Myynniltään selkeästi suurin immunosupressanttiryhmä on TNFα-estäjät Käyttö lisääntynyt yli 15% vuodessa V noin 108 MEur 1

2 X 1000 EUR Anti-TNFα lääkkeet Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a) estäjät Etanersepti Infliksimabi Adalimumabi Sertolitsumabipegoli Golimumabi Lähde: Fimean kulutusraportit, Neljä on vasta-aineita, jotka sitoutuvat TNFα:aan; yksi on kimeerinen kahden molekyylin yhdistelmä Indikaatioina useat reumataudit ja psoriaasi, infliksimabilla ja adalimumabilla myös Crohnin tauti/colitis ulcerosa Syövän hoidossa käytettävät biologiset lääkkeet CDC, komplementti-riippuvainen sytotoksisuus ADCC, vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus Lääkeaine Lääke Kohde/vaikutus Indikaatiot Rituksimabi Mabthera CDC ja ADCC-tuho, apoptoosi NHL, KLL, nivelreuma Anti-VEGF verisuonten kasvun Paksusuolensyöpä, rinta-, Bevasitsumabi Avastin estymisen kautta syövän kasvu estyy keuhko-, munuaissyöpä Trastutsumabi Herceptin Anti-HER2 (kasvutekijäreseptori) Rintasyöpä, mahasyöpä Pertutsumabi Perieta kasvu estyy, ADCC-tuho (HER2+) Anti-B/T-soluvasta-aine (α-cd52) Alemtutsumabi Mabcampath CDC ja ADCC-tuho B-KLL Anti-EGFR solukasvu estyy, Kolorektaalisyöpä Panitumumabi Vectibix apoptoosi (EGFR+) Ofatumumabi Arzerra CDC-tuho KLL (toissijainen) Anti-VEGF/PIGF veri- ja Aflibersepti Zaltrap imusuonten muodostus estyy Kolorektaalisyöpä T-solujen potentointi (anti-ctla-4, Ipilimumabi Yervoy estää CTLA-4-välitteisen inhibition) Melanooma Kolorektaalisyöpä, Anti-EGFR proliferaation esto ja pään/kaulan Setuksimabi Erbitux ADCC-tuho levyepit.syöpä (EGFR+) Anti-EpCAM/CD3 hybridi, voimistaa Katumaksomabi Removab T-soluvastetta syöpäsoluja vastaan Maligni askites (EpCAM+) Ibritumomabitioksetaani Zevalin Anti-CD20, liitteenä radioakt. Y-90 Follikulaarinen lymfooma Lähde: Lääkkeiden valmisteyhteenvedot, 2013 Immunoglobuliinin ja samalla mabi -lääkkeiden rakenne IgG tyyppimolekyylinä Yhteensä neljä polypeptidiketjua: kaksi kevyt- ja kaksi raskasketjua, jotka kiinni toisissaan kiintein rikkisilloin Kaksi antigeenia sitovaa kohtaa, joista kumpikin muodostuu yhden kevyt- ja raskasketjun yhdistelmänä Raskasketjujen hännät muodostavat yhden Fc-osan, joka välittää immunoglobuliinin vaikutuksia Vasta-aineen palaset Eri entsyymejä käyttäen voidaan tuottaa Yhden antigeeniin sitoutuvan kohdan sisältäviä yksittäisiä Fab-osia Kaksi sitoutumispaikkaa sisältäviä F(ab)2-osia Vain efektoritoimintoja sisältäviä Fc-osia S Jokiranta ja IJT Seppälä: Mikrobiologia ja infektiosairaudet 2011/Duodecim S Jokiranta ja IJT Seppälä: Mikrobiologia ja infektiosairaudet, 2011, Duodecim Vasta-ainepohjaiset biologiset lääkkeet Osa hybridomasoluviljelmissä, osa rekombinanttitekniikalla tuotettuja proteiineja Osa kokonaisia vastaaineita, osassa vain pala vasta-aineesta Nykylääkkeissä (PF 2012) Koko IgG Fab-osa Yhdistelmäproteiini, jonka yhtenä osana Fc-osa pab mab Klonaalisuus Yksi plasmasolu tuottaa vain yhdenlaista vastaainetta Normaalisti yhdestä B-solusta kehittyy rajallinen määrä samaa vasta-ainetta tuottavia plasmasoluja Affiniteettikypsyminen aiheuttaa muutoksia jälkeläissolujen B-solureseptoriin (ja siten tuotettaviin vasta-aineisiin) Muista B-solulinjoista tuotetaan toisenlaisia samaan antigeeniin sitoutuvia vasta-aineita Siten yleensä vasta-aineresponssi on polyklonaalinen eli monen solulinjan aikaansaama Jos yksi B-solu tulee tai tehdään kuolemattomaksi (myeloma- tai hybridomasolu), tästä solusta kasvava solulinja eli klooni tuottaa monoklonaalista vasta-ainetta Michael Hust, Technical University of Braunschweig; 2

3 Vasta-aineen antigeenia sitova alue S Jokiranta ja IJT Seppälä: Mikrobiologia, Immunologia ja infektiosairaudet, Duodecim 2011 Antigeenia sitova alue määrittää affiniteetin (sitoutumisvoiman) kohteeseen Yleensä mitä paremmin sitoutuu sitä parempi teho On kullakin vasta-aineella yksilöllinen ja voi siten aina olla immunogeeninen (aiheuttaa vastaainevasteen) Syntyviä vasta-aineita kutsutaan anti-idiotyyppivastaaineiksi Riski olemassa myös humanisoiduilla vasta-aineilla Vasta-aineiden muokkaus Immunogeenisyys S Jokiranta, omabi -ksimabi -tsumabi -umabi Hiiren (tai rotan) monoklonaalinen vasta-aine Kimeerinen vasta-aine: variaabelidomeenit hiireltä, loppu ihmisen IgG:stä Humanisoitu vasta-aine: vain hypervariaabelialueet hiireltä, muut ihmisen IgG:stä Humaani/ihmisen vasta-aine: hiiressä alun perin tehdyn vasta-aineen sitoutumisen kannalta keskeiset aminohapot ihmisen vasta-aineessa Biologisten lääkkeiden nimeämisestä Nimet ovat pitkiä, jotta nimi kertoisi sekä käyttöalueesta että rakenteesta Tautiryhmä tai vaikutuskohta: Immuunijärjestelmää muokkaava -lim- tai -li- Kardiovaskulaarinen -cir- tai -ci-, Suomessa -si- Neurologinen -ner- tai -ne- Interleukiineihin vaikuttava -kin- tai -ki- Muskuloskeletaalinen -mul- tai -mu- Inflammaatioon liittyvä -le- Virusinfektioihin liittyvä -vir- tai -vi- (vrt. -ba- ja -fung-) Tuumoreihin liittyvä -tum- tai -tu- (yleislyhenne) Useita elin-/tuumorispesifejä (col colon, mel melanoma, mar mammary, pr prostata, got testis, gov ovario) Biologisten lääkkeiden nimeämisestä Esimerkkejä Ab-si-ksi-mabi (kardiovask. tauteihin, kimeerinen mabi) Tras-tu-tsu-mabi (syövän hoitoon, humanisoitu mabi) Ada-lim-u-mabi (immunomodulatorinen ihmisen mabi) Eta-ner-septi (TNFα-reseptorin sisältävä fuusioproteiini) Ana-kin-ra (interleukiini-reseptori-antagonisti) Nimen jälkiliite -mab (Suomessa mabi) tulee sanoista monoclonal antibody 3

4 Immunosupressioon perustuvat biologiset lääkkeet Lääkeaine Lääke IgGluokka Kohde/vaikutus Infliksimabi Remicade IgG1 Anti-TNFα-vasta-aine Adalimumabi Humira IgG1 Anti-TNFα-vasta-aine Sertolitsumabipegoli Cimzia Fab+PEG Anti-TNFα-vasta-aine Golimumabi Simponi IgG1 Anti-TNFα-vasta-aine Etanersepti Enbrel TNFR+Fc (IgG1) Fuusioproteiini TNFR2+Fc-osa, estää TNFα-vaikutukset Ustekinumabi Stelara IgG1 Anti-IL12/23-vasta-aine CTLA4+Fc Fuusioproteiini CTLA4+Fc-osa, Abatasepti Orencia (IgG1) estää T-solujen kostimulaation Anakinra Kineret RA IL1-reseptoriantagonisti Basiliksimabi Simulect IgG1 Anti-IL2R-vasta-aine (anti-cd25) Tosilitsumabi RoActemra IgG1 Anti-IL6R-vasta-aine Belimumabi Benlysta IgG1 Anti-BAFF/BLyS-vasta-aine Kanakinumabi Ilaris IgG1 Anti-IL1β Rituksimabi Mabthera IgG1 Anti-B-soluvasta-aine (anti-cd20) Lähde: Lääkkeiden valmisteyhteenvedot, 2012 Syövän hoitoon käytettävät biologiset lääkkeet Kaikki syöpähoidoissa ja immunosuppression aikaansaamiseksi käytettävät vasta-ainepohjaiset lääkkeet ovat hitaasti eliminoituvia IgG1- ja IgG2-vasta-aineita Lääkeaine Lääke IgG-luokka Rituksimabi Mabthera IgG1 Bevasitsumabi Avastin IgG1 Trastutsumabi Herceptin IgG1 Alemtutsumabi Mabcampath IgG1 Panitumumabi Vectibix IgG2 Ofatumumabi Arzerra IgG1 Ipilimumabi Yervoy IgG1 Setuksimabi Erbitux IgG1 Katumaksomabi Removab Hiiren/rotan IgG2 Ibritumomabitioksetaani Zevalin Hiiren IgG1 Lähde: Lääkkeiden valmisteyhteenvedot, 2012 Vasta-aineet immuunijärjestelmien aktivoijina Kohteeseen sitoutuneet vasta-aineet Voivat aktivoida komplementin klassisen tien complement dependent cytotoxicity (CDC) Voivat sitoutua fagosyyttien (neutrofiilit, makrofagit) tai NK-solujen pinnan Fc-reseptoreihin antibodydependent cellular cytotoxicity (ADCC) Liuoksessa yksittäiset vasta-aineet (antigeeniin sitoutuneinakaan) eivät aktivoi komplementtia/fagosyyttejä Vasta-aineiden tehtäviä Aktivoivat komplementtia Lisää oleellisesti vastaaineopsonisaation tehoa Voi johtaa kohteen suoraan hajoamiseen komplementtireikien avulla Lisää tulehdusreaktiota Opsonisaatio: tekevät kohteesta helpommin syötävän Fagosytoivilla soluilla reseptoreita sekä IgG:tä että komplementin C3b:tä varten Schematic: immunologie/komplementsystem.html 4

5 Eri vasta-aineluokkien ominaisuuksia IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Komplementin klassisen tien aktivaatio Sitoutuminen fagosyyttien pintaan +++ +/ /- Siirtyminen istukan läpi sikiöön Puoliintumisaika seerumissa (vrk) Valinta, jos halutaan kohteen tuhoa Valinta, jos halutaan vain neutralisaatiota Syövän hoitoon käytettävät Mabit Syövän hoitoon käytettyjen Mabi-lääkkeiden raportoitu sytotoksisuus (CDC/ADCC) korreloi IgG1-luokkaan Lääkeaine Lääke IgG-luokka Kohde/vaikutus Rituksimabi Mabthera IgG1 CDC ja ADCC-tuho, apoptoosi Anti-VEGF ligandi liuoksessa, ei Bevasitsumabi Avastin IgG1 solupinnalla (ei suoraa solutuhoa) Anti-HER2 (kasvutekijäreseptori) Trastutsumabi Herceptin IgG1 kasvu estyy, ADCC Anti-B/T-soluvasta-aine (α-cd52) Alemtutsumabi Mabcampath IgG1 CDC ja ADCC-tuho Anti-EGFR solukasvu estyy, Panitumumabi Vectibix IgG2 apoptoosi (ei suoraa solutuhoa) Ofatumumabi Arzerra IgG1 CDC-tuho IgG1 (IgG2 olisi T-solujen potentointi (anti-ctla-4, estää Ipilimumabi Yervoy parempi?) CTLA-4-välitteisen T-solujen inhibition) Anti-EGFR proliferaation esto ja Setuksimabi Erbitux IgG1 ADCC Anti-EpCAM/CD3 hybridi, voimistaa T- Katumaksomabi Removab Hiiren/rotan IgG2 soluvastetta syöpäsoluja vastaan Ibritumomabitioksetaani Zevalin Hiiren IgG1 Anti-CD20, liitteenä radioakt. Y-90 CDC, komplementtivälitteinen solutuho; ADCC, vasta-aineista riippuva soluvälitteinen S. solutuho Jokiranta Lähde: Lääkkeiden valmisteyhteenvedot, 2012 Minkälaisia anti-tnfα lääkkeet ovat? (1/2) Immunosuppressioon perustuvat biologiset lääkkeet esimerkkinä TNF-alfan estäjät -umabi -ksimabi Adalimumabi (Humira ) on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Se sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). Infliksimabi (Remicade ) on kimeerinen ihmisen ja hiiren IgG1 monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu rekombinantti DNA-teknologialla ja sitoutuu korkealla affiniteetilla TNF-α:n sekä liukoisiin että transmembraanisiin muotoihin. (lähde: Pharmaca fennica) Minkälaisia anti-tnfα lääkkeet ovat? (2/2) Mikä on TNFα? Etanersepti TNFα Etanersepti (Enbrel ) on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1- immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3-osat, mutta ei IgG1:n CH1- osaa TNFα-reseptorin osa Vasta-aineen Fc-osa TNFα on sytokiini eli puolustussolujen välinen viestiaine, jota tuotetaan pääosin aktivoituneissa makrofageissa Aktivoitumiseen voi johtaa infektio, inflammaatio, kudosvaurio TNFα:n vaikutukset paikallisesti: Houkuttelee ja aktivoi fagosytoivia soluja Tehostaa fagosytoitujen mikrobien tappoa Voimistaa tulehdusreaktiota ja valkosolujen pääsyä kudokseen TNFα:n vaikutukset systeemisesti: Aiheuttaa kuumetta prostaglandiinivälitteisesti (kuten IL-1) Lisää akuutin faasin proteiinien (esim. CRP) eritystä maksasta (kuten IL-1 ja IL-6) Huonontaa ruokahalua ja aiheuttaa kataboliaa Voi aiheuttaa tromboosia ja verisuonitukoksia, mistä on saanut nimensä tumor necrosis factor Suurina pitoisuuksina osallistuu shokin patogeneesiin S Jokiranta,

6 Biologiset lääkkeet ja immunosuppressio Yksinkertaistettu kaavio soluvälitteisestä immuunipuolustuksesta ja perinteisten ja biologisten immunosuppressanttien vaikutuksista siinä TNFα -estäjien aiheuttama immunosuppressio (1) Estävät liukoisen TNFα:n vaikutukset valkosolujen houkuttelussa ja fagosytoosin tehostamisessa ja estävät granuloomien muodostusta (2) Tuhoavat CD8+(EMRA) T-soluja, joiden pitäisi tappaa makrofagit ja samalla niiden sisällä olleet vaikeasti fagosytoosilla tapettavat mikrobit (c) Jokiranta, Kaaviossa vaikutteita kuvasta, jonka alkuperä David A. Hatch, MD, 2001; Miller and Ernst, J Clin Invest. 2009;119(5): , Bruns et al., J Clin Invest. 2009;119(5): Mabi-lääkkeen eliminoituminen, esimerkkinä infliksimabi Eliminaationopeuteen vaikuttaa Infliksimabi-vasta-aineet nopeuttavat Potilaan paino: mitä painavampi potilas, sitä nopeammin eliminoituu Seerumin albumiinipitoisuus: matala albumiini nopeuttaa Metotreksaatti (tai puriiniantimetaboliitit) hidastaa vähintään 14% Eliminaation puoliintumisaika Sairailla potilailla mabi-lääkkeiden eliminaatio voi olla huomattavasti terveitä nopeampaa (esim. 10 vs. 20 vrk) Fcγ-reseptorillisten solujen määrä voi olla kohonnut (leukosytoosi ja tulehdusreaktio) Eliminaation puoliintumisaika vaihtelee yksilötasolla enemmän sairailla potilailla kuin terveillä. Jäännöspitoisuus Tavoitepitoisuus? Vaihtelee lääkkeittäin Riippuu ennen kaikkea kohdeantigeenin pitoisuudesta elimistössä TNFα-blokkareiden tavoitepitoisuus vähintään µg/ml (TNFα:n seerumipitoisuus on alle ng/ml, mutta kudospitoisuus voi olla huomattavasti suurempi) Komplementin C5-blokkarin tavoitepitoisuus yli 35 µg/ml (koska C5-proteiinin pitoisuus plasmassa on suuri) Yhteenveto Biologisten lääkkeiden rakenteella ja lääkkeiden ominaisuuksilla ja vaikutuksilla on selkeä yhteys (immunogeenisyys, affiniteetti, puoliintumisaika, komplementti/fagosyyttivaikutukset) Nimeämiskäytännön ymmärtäminen helpottaa biologisten lääkkeiden ominaisuuksien ymmärtämistä Rakenteensa vuoksi eri -mabit ja -septit ovat eritasoisesti alttiita neutraloivien vasta-aineiden Suuri osa suurista biologisista lääkkeistä on tarkoitettu immunosuppression aiheuttamiseen Useat syövän hoitoon tarkoitetuista biologisista lääkkeistä tuhoavat syöpäsoluja immunologisilla mekanismeilla Perinteisten immunosuppressanttien ja biologisten lääkkeiden vaikutuskohdissa on yhtäläisyyksiä Yksittäisten sytokiinien blokkaaminen mabeilla mahdollistaa täsmä-immunosuppression Biologisten lääkkeiden pitoisuus- ja vasta-aine määritykset mahdollistavat lääkkeiden käytön optimoinnin 6