Biosimilaarit Kliiniset tutkimukset

Transkriptio

1 Reumahoitajat Seminaari ja vuosikokous Biosimilaarit Kliiniset tutkimukset Tampere PK

2 Biosimilaarin kehitys etenee vaiheittain 1 Viitevalmisteen ominaisuuksien selvitys Analyytinen vertailu Biologinen funktio Sopiva tuotantoprosessi Bioekvivalenssi Teho ja turvallisuus 1 Similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev. 1) Reumahoitajat 2

3 Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Samanlainen teho ja turvallisuus Riittääkö biosimilaari samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? Reumahoitajat 3

4 Biosimilaarin turvallisuus Farmakologinen vaikutus selittää pääosin biologisten lääkkeiden haitat ja ne on selvitetty alkuperäisvalmisteella Tuotantoprosessi ja lopputuotteen vapauttamiskriteerit asianmukaiset Analyyttinen samankaltaisuus viitevalmisteen kanssa osoitettu Immunogeenisyys asianmukaisesti tutkittu Samankaltainen haittavaikutusprofiili Toimiva riskinhallintaohjelma Reumahoitajat 4

5 Biosimilaarien turvallisuus EU:ssa Biosimilaareilla kokemusta yli 200 miljoonasta hoitopäivästä (2013) Epoetiinit Filgrastiimit Somatropiini Infliksimabit Follitropiini Haittavaikutusten jäljitettävyys tuotteeseen hyvä (2016) Ei uusia haittavaikutuksia (2017) Ei tuotteiden poisvetoja turvallisuussyistä (2017) Reumahoitajat 5

6 Biosimilaari Infliksimabien turvallisuus Arvioitu kumulatiivinen altistus potilasvuotta Ei poisvetoja markkinoilta tehon tai turvallisuuden takia Ei uusia haittoja Suuret ja rakenteeltaan monimutkaiset terapeuttiset proteiinit voidaan kopioida Reumahoitajat 6

7 Biosimilaarilääkkeiden teho Farmakokineettinen ekvivalenssi Biosimilaarin ja viitevalmisteen samanlainen teho osoitettu satunnaistetuissa kliinisissä kliinisissä tutkimuksissa Tutkimusasetelma: ekvivalenssi Biosimilaarit reumatologiassa Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi Reumahoitajat 7

8 Remsima/Inflectra (biosimilaari infliksimabi) Reumahoitajat 8

9 Biosimilaari infliksimabi 1 Kliininen kehitysohjelma (871 potilasta) Bioekvivalenssitutkimus (N 250 potilasta) Satunnaistettu, sokkoutettu Rinnakkaiset ryhmät (biosimilaari vs Remicade) Selkärankareuma Kineettiset ja kliiniset muuttujat Varmistava teho- ja turvallisuustutkimus (N 606) Sokkoutettu, satunnaistettu, monikeskustutkimus nivelreumapotilailla Kesto viikkoa Päämuuttujana ACR20 (käytetty Remicade-tutkimuksissa) 1 European Public Assessment Reports: Reumahoitajat 9

10 Mean (±SD) serum concentrations (μg/ml) of infliximab vs time (h) by treatment for dose 5; PK population Reumahoitajat 10

11 Biosimilaari infliksimabi Teho (ACR20 viikolla 30) 1 Treatment arm n/n (%) Estimate of Treatment Difference All-randomised Population 95% CI of Treatment Difference Biosimilar Remicade 184/302 (60.9) 178/304 (58.6) 0.02 (-0.06, 0.10) 1 European Public Assessment Reports: Reumahoitajat 11

12 Flixabi (biosimilaari infliksimabi) Reumahoitajat 12

13 Flixabi Pharmacokinetics EPAR Flixabi mid=wc0b01ac058001d Reumahoitajat 13

14 Flixabi Phase III: ACR20 responses ad week 30 EPAR Flixabi WC0b01ac058001d Reumahoitajat 14

15 Benepali (Biosimilaari etanersepti) Ensimmäinen apteekista toimitettava biosimilaari blockbuster valmisteelle reumatologien käyttöön _Public_assessment_report/human/004007/WC pdf Reumahoitajat 15

16 Benepali: Pharmacokinetic profile medicines/landing/epar_search.jsp&mid=wc0b01ac d Reumahoitajat 16

17 ACR20-vasteet viikoilla Reumahoitajat 17

18 GP2015 (biosimilaari etanersepti, Ei vielä myyntilupaa EU:ssa) Reumahoitajat 18

19 GP2015 Pharmacokinetics vs EU-Enbrel Reumahoitajat 19

20 GP2015 vs EU-Enbrel Efficacy The secondary endpoints were consistent with the primary Reumahoitajat 20

21 ABP 501 (Biosimilaari adalimumabi, ei vielä myyntilupaa EU:ssa) Reumahoitajat 21

22 ABP 501 Bioequivalence Source: FDA Arthritis Advisory committee July 2016, Amgen slides Reumahoitajat 22

23 ABP 501: Efficacy in rheumatoid arthritis Primary efficacy endpoint ACR20 Source: FDA Arthritis Advisory committee July 2016, Amgen slides Reumahoitajat 23

24 Yhteenveto Biosimilaarit ovat kelpo lääkkeitä Käyttökokemusta sadoista miljoonista käyttökerroista Yhtään biosimilaaria ei ole vedetty markkinoilta turvallisuussyistä tai tehottomuuden takia. Biosimilaarien valmisteyhteenvetoon ei ole tarvinnut lisätä haittoja, joita ei esiinny alkuperäislääkkeellä Teho osoittautunut samanlaiseksi kuin alkuperäislääkkeellä Biologisten lääkkeiden kustannukset ovat laskeneet ja saatavuus parantunut Reumahoitajat 24

25 Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Vertailtavuus on avainsana Riittääkö biosimilaarin samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? Reumahoitajat 25

26 Milloin ekstrapolaatiota voidaan harkita? Samankaltaiset fysiko-kemialliset ja rakenteelliset ominaisuudet Samankaltaiset in vitro toiminnalliset ominaisuudet Samankaltainen farmakokinetiikka (bioekvivalentti) Samankaltainen teho, turvallisuus ja immunogeenisyys vähintään yhdessä käyttöaiheessa Tieteelliset perustelut Kokemus viitevalmisteesta Valmisteen vaikutusmekanismi eri käyttöaiheissa Perustelut tutkittavan käyttöaiheen valinnalle. Edustaako tehon ja turvallisuuden puolesta muita käyttöaiheita Reumahoitajat 26

27 Tehon ja turvallisuuden ekstrapolaatio: Kokemukset vanhoista biosimilaareista Epoetiini alfat Huoli: Ekstrapolaatio munuaisen vajaatoimintapotilaista syöpäpotilaisiin kyseenalaistettiin Vastaus: Myyntiluvan jälkeiset turvallisuustutkimukset osoittivat, että teho ja turvallisuusprofiili oli samankaltainen syöpäpotilailla Filgrastiimi Huoli: Ekstrapolaatio kemoterapiapotilaista luuytimen kantasolujen luovuttajiin kyseenalaistettiin Vastaus: Uusia haittoja ei ole esiintynyt huolimatta laajasta käytöstä Reumahoitajat 27

28 Tilanteita, joissa teho ja/tai turvallisuus voi olla erilainen eri käyttöaiheissa Eri reseptorit välittävät lääkkeen vaikutukset eri käyttöaiheissa Lääkemolekyylissä enemmän kuin yksi vaikuttava kohta (esim. mabs) Samanaikainen muu hoito erilainen (esim. immunosuppressio) Hoidettavien potilasryhmien erot (esim. Immuunijärjestelmän toiminta) Reumahoitajat 28

29 TNFa-inhibiittoreiden mahdollisia vaikutusmekanismeja voidaan tutkia in vitro Neutralisation of soluble TNFa Modified from Thalayasingam N. et al., Best Pract Res Clin Rheumatol Aug;25(4): Reumahoitajat 29

30 Biosimilaari infliksimabi Käyttöaiheet: Nivelreuma Crohnin tauti (aikuiset ja lapset) Ulseratiivinen koliitti Selkärankareuma Psoriaasi (iho ja nivelet) Reumahoitajat 30

31 Biosimilaari-infliksimabin ja referenssivalmisteen toiminnallinen vertailu neutralisation of TNF-a, TNF-β induction of apoptosis binding to Fc gamma receptors: FcyRI/CD64; FcyRII/CG32b/c; FcyRIIIA/CD16a and FcyRIIIB/CD16b binding to the neonatal Fc receptor binding to complement (C1q) CDC-activity ADCC Induction of regulatory macrophages inhibition of cell proliferation Inhibition of cytokine production induction of macrophage phagocytosis Reumahoitajat 31

32 Indikaatioiden ekstrapolaatio Johtopäätökset Tehon ja turvallisuuden ekstrapolaatio perustuu tieteellisiin kriteereihin Biosimilaarit ovat olleet EU-markkinoilla vuosia, eikä niiden käytössä ekstrapoloiduissa käyttöaiheissa ole raportoitu ongelmia Eräät ulkomaiset potilas- ja lääkärijärjestöt ovat vastustaneet tehon ja turvallisuuden ekstrapolointia. Turhien lohtututkimusten tekeminen ei ole eettisesti oikein Vaatimus kliinisten tutkimusten suorittamisesta kaikissa käyttöaiheissa tekee biosimilaarien kehittämisen kannattomattomaksi Reumahoitajat 32

33 Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Vertailtavuus on avainsana Riittääkö biosimilaarin samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? Reumahoitajat 33

34 Vaihto biosimilaariin on yleistä terveydenhuollossa Huomattavalle osalle bioteknologisia lääkkeitä saavista potilaista (10-90%) vaihdetaan toinen valmiste, joko alkuperäislääke tai biosimilaari Vaihdot liittyvät usein sairaaloiden lääkevalikoiman kilpailutuksiin Vaihtoja dokumentoidaan harvoin Joitakin raportteja yksittäisistä keskuksista tai sairausvakuutusyhtiöistä Somatropins, Epoetins, Filgrastims Vakavien haittojen EudraVigilanssi tietokanta Ei turvallisuussignaaleja Reumahoitajat 34

35 DANBIO AB EULAR16, AB ACR16 3 mo pre- Switch 3 mo post- p DAS28 HAQ 2.3 ( ) 0.6 ( ) 2.3 ( ) 0.6 ( ) 2.3 ( ) 0.5 ( ) CRP, mg/l 4 (2 7) 4 (2 8) 6 (3 9) 0.03 Taudin aktivaatio +/- 3kk (RA, PSA) Pre: 10% Post: 10% PGA, VASmm 26 (11 52) 27 (11 56) 26 (11 55) Reumahoitajat 35

36 Lääkkeen vaihto biosimilaariin tai muuhun samankaltaiseen lääkkeeseen Somatropiini 1 13 studies, 415 subjects (children and adults) Epoetiini 1 35 studies, patients Filgrastiimi 1 10 studies, 374 subjects Infliksiksimabi 7+ tutkimusta Glargininsuliini 1 tutkimus Ei turvallisuussignaaleja 1 Ebbers HC, Münzenberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12: Reumahoitajat 36

37 Remsima/Inflectra Vaihtokelpoisuus (RA, AS, PS, IBD) Pääasiassa pienehköjä tutkimuksia Ei vaikutusta tehoon Ei vaikutusta immunogeenisyyteen Ei vaikutusta haittavaikutusprofiiliin Ei vaihtoon liittyviä varoituksia tai kieltoja Yoo et al. Ann Rheum Dis Apr 29. pii: annrheumdis doi: /annrheumdis Nikiphorou et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2015; 15(12): Dapavo et al. Sieczkowska et al. J Crohns Colitis. 2016; 10(2): Park et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9 Suppl 1: Kolar et al. (2016) Abstract presented at the United European Gastroenterology (UEG) Week meeting 2016, October, Vienna, Austria Jørgensen et al. (2016) Abstract presented at the United European Gastroenterology (UEG) Week meeting 2016, October, Vienna, Austria Reumahoitajat 37

38 EudraVigilance haittavaikutustietokanta 1 Biosimilaarien haittavaikutusten kartoitus Lääkevaihtoon liittyvien haittojen kartoitus MedDRA termeillä Epäillyt vaihtoon liittyvät haitat EPO: PCRA-epäily (ohimenevä, epätodennäköinen) Filgrastiimi Anafylaksia (ohimenevä, samanaikainen muu lääkitys?) Neutropenia (ohimenevä, samanaikainen sytotoksinen lääkitys) Ei turvallisuussignaalia 1 Ebbers HC, Münzenberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12: Reumahoitajat 38

39 Biosimilaarien vaihtokelpoisuus (SRY:n ja Fimean kannat) SRY Alkuperäisvalmisteen vaihtaminen biosimilaariin tulee perustua hoitavan erikoislääkärin päätökseen ja potilaan tarkkaan informointiin. Fimea Fimean tämänhetkinen kanta on, että biosimilaarit ovat vaihtokelpoisia terveydenhuollon ammattilaisen avulla ja valvonnassa. SRY: Fimea: wwstructure/29166_biosimilaarien_vaihtokelpoisuus_fimean_kanta.pdf Reumahoitajat 39

40 Biosimilaarien tulevaisuus? Reumahoitajat 40

41 Millä aloilla vaihtokelpoisuus tulee tärkeäksi ? Diabetes (glargininsuliini, perusinsuliini) Reumasairaudet (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, rituksimabi) Psoriaasi (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi) Tulehdukselliset suolistosairaudet (infliksimabi, adalimumabi) Eräät syöpäsairaudet (bevasitsumabi, trastutsumabi, rituksimabi) Reumahoitajat 41

42 FirstWorld Pharma One of every five dollars spent on prescription drugs was for medication to treat an inflammatory condition or diabetes. Humira (adalimumab) and Amgen's Enbrel (etanercept) were major trend drivers for the class, with unit cost increases between 10 percent and 18 percent in Reumahoitajat 42

43 Biosimilaarit sairaalassa ja avohoidossa ? Sairaalat infliksimabit rituksimabi bevasitsumabi, trastutsumabi Avohoito glargininsuliinit, perusinsuliini etanerseptit adalimumabit teriparatidi Miten lääkkeen määrääjät toimivat ja kuinka maksajat siihen reagoivat? Reumahoitajat 43

44 Miksi vaihtokelpoisuus on tärkeä asia? Esimerkkinä nivelreuma ja diabetes Nivelreuma Nivelreumaa sairastaa lähes yksi sadasta yli 16-vuotiaasta suomalaisesta. n suomalaista saa reumalääkkeitä, joista alle 10% saa biologisia lääkkeitä Vuodessa nivelreumaan sairastuu Suomessa noin 2000 henkilöä. Diabetes Biosimilaari-insuliinin käyttöön otto kaikilla alkuperäislääkettä saavilla diabetespotilailla tuottaa yli 20-kertaisen säästön lääkekorvauksissa verrattuna niiden käyttöön vain uusilla potilailla Reumahoitajat 44

45 Biosimilaarilla on lyhyt elinkaari Uusi innovatiivinen lääke parannettu tuote Dokumentaatiosuoja Markkinointisuoja Lisäsuoja + patenttisuoja Biosimilaarit Reumahoitajat 45

46 Biosimilaarit ja lääkesäästöt Hallitusohjelman liitteessä todetaan, että lääkekorvauksiin kohdistetaan 150 miljoonan euron säästö Hallitus on päättänyt toteuttaa 25 miljoonan säästön vuonna Kymmenen myydyimmän lääkevalmisteen joukossa olleiden biologisten lääkkeiden osuus lääkkeiden tukkumyynnistä oli 11 %. Eniten lääkekorvausmenoja aiheuttaneiden 10 lääkeaineen joukossa on seitsemän biologista lääkeainetta ja niiden osuus oli 19 % kaikista lääkekorvausmenoista. Niiden lääkkeiden myynti, joille tällä hetkellä kehitetään biosimilaareja, on avohoidossa noin 240 milj. euroa ja sairaaloissa noin 140 milj. euroa. Biosimilaarit ovat hallituksen keinovalikoimassa Reumahoitajat 46

47 Lääkekorvauksien leikkaus Biosimilaarien rooli Myyntiluvalliset biosimilaarit 5/2016 Vuotuinen säästöpotentiaali (M ) Infliksimabi* 8, Etanersepti 10,8 1,1 2,2 5 Vuotuinen realisoituva säästö ilman lääkevaihtoa (M ) Glargininsuliini 8,1 2 0,8 1,6 3 1 Tuomas Oravilahti ja Vesa Kiviniemi, Fimea Reumahoitajat 47

48 Kiitos tarkkaavaisuudesta! Reumahoitajat 48