Biologiset lääkkeet ja niiden immunologiset vaikutusmekanismit

Transkriptio

1 Biologiset lääkkeet ja niiden immunologiset vaikutusmekanismit SSLY kevätkoulutuspäivät Tuure Kinnunen

2 Mitä ovat biologiset lääkkeet? Rekombinan+itekniikalla bakteeri-, hiivanisäkäs- tai hyönteissoluissa tuote+uja proteiineja Vieras/muunneltu DNA viedään solulinjaan ja solu alkaa tuo+aa sen koodi+amaa proteiinia Yleensä vasta-aineita, reseptoreita, hormoneita tai sytokiineja Huoma+avasti monimutkaisempia ja kalliimpia tuo+aa kuin perinteiset pienimolekulaariset lääkeaineet 24/03/17 2

3 Mitä ovat bioteknologisesti valmistetut lääkkeet? 24/03/17 3

4 Biologisten lääkkeiden tuotantoprosessi 24/03/17 4

5 Biologiset lääkkeet kasvava bisnes ja kuluerä Jopa 40% uusien lääkkeiden kehityksestä keski+yy biologisiin lääkkeisiin Top10 tuotteet Suomessa 2015 kokonaismyynti miljoonaa euroa (+3,9 %) HUMIRA ENBREL MABTHERA Miljoonaa euroa 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 31,3 31,8 +2,0 % +9,7 % 46,5-1,0 % 2015 Suomen 10:n myydyimmän lääkkeen listasta 8 on biologisia lääkkeitä LANTUS REMICADE HERCEPTIN JANUVIA LEVEMIR AVASTIN 22,5 21,6 21,4 21,1 30,4 28,2 +3,5 % -0,4 % +12,0 % -10,8 % -19,3 % +1,7 % LYRICA 20,8-2,4 % Lähde: Pharmarket /03/17 5

6 Biosimilaarit lähes täydellinen kopio alkuperäisestä Pieniä eroavaisuuksia lääkkeen rakenteessa johtuen biologisesta valmistusprosessista Myyntilupavaatimukset tiukemmat kuin geneerisillä lääkkeillä Merki+ävä intressi lääkefirmoilla koska taloudellisesti tuo+avia lääkkeitä Toisaalta biosimilaarien voi ole+aa luovan merki+äviä säästöjä terveydenhuoltoon 24/03/17 6

7 Biologisten lääkkeiden tyypit Kohdemolekyylin toimintaa lisäävät lääkkeet Biologisesti tuotetut ihmisen molekyylit tai analogit (insuliini, EPO, kasvuhormoni jne.) Kohdemolekyylin toimintaa estävät/moduloivat lääkkeet Monoklonaaliset vasta-aineet, reseptoriantagonistit, fuusioproteiinit Yleensä immuunijärjestelmää hillitseviä lääkkeitä (autoimmuunisairauksien hoito) Kohdesolun tuhoamiseen tarkoitetut lääkkeet Yleensä syöpälääkkeinä käytetyt monoklonaaliset vasta-aineet 24/03/17 7

8 Vasta-aineiden rakenne Vasta-aineet koostuvat kahdesta antigeenia sitovasta Fab-osasta ja yhdestä Fc-osasta Somaa+isen rekombinaation vuoksi Fab:n antigeenia sitova rakenne on jokaisella B- solukloonilla erilainen Fc-osa väli+ää vasta-aineen effektorifunktioita 24/03/17 8

9 Biologisten lääkemolekyylien tyyppejä Reseptoriosa Kokonainen kimeerinen IgG Eta ner septi IgG:n tyviosa Ri tu ksi mabi Serto li tsu mabi pegoli IgG:n antigeenia sitova haara Luonnollinen ligandi Ana kin ra Polyetyleeniglykoli Reseptoriantagonisti Reseptori Jokiranta Duodecim 4/ /03/17 9

10 Monoklonaalisten vasta-aineiden luominen Köhler ja Milstein, Lääketieteen nobel 1984 Nature Chemical Biology 4, (2008) 24/03/17 10

11 Vasta-ainerakenteisten biologisten lääkkeiden rakennetyypit -omabi Hiiren (tai rotan) monoklonaalinen vasta-aine (alkuperäinen mabi) Immunogeenisuus -ksimabi Kimeerinen vasta-aine: neljä domeenia alkuperäisestä hiiren vastaaineesta, loppu vaihdettu ihmisen IgG:ksi Infliksimabi (Remicade) -tsumabi Humanisoitu vasta-aine: vain kohdetta sitovien domeenien päät hiireltä, muut ihmisen IgG:stä Bevasitsumabi (Avastin) -umabi Humaani vasta-aine: sitoutumiskohteen määrittävät vasta-aineen yksilölliset (ja siten immuunijärjestelmän kannalta vieraat) osat ihmisen IgG:ssä Adalimumabi (Humira) Jokiranta Duodecim 4/ /03/17 11

12 Immuunijärjestelmää vaimentavia biologisia lääkkeitä Lääkeaine Lääke Kohde tai vaikutus Infliksimabi Remicade TNF-α vasta-aine Adalimumabi Humira TNF-α vasta-aine Sertolitsumabi-pegoli Cimzia TNF-α vasta-aine Golimumabi Simponi TNF-α vasta-aine Etanersepti Enbrel TNF-reseptori-fuusioproteiini estää TNF-α:n vaikutuksen 24/03/17 12

13 Immuunijärjestelmää vaimentavia biologisia lääkkeitä Lääkeaine Lääke Kohde tai vaikutus Ustekinumabi Stelara IL-12/IL-23-vasta-aine Anakinra Kineret IL-1 reseptoriantagonisti Tosilitsumabi RoActemra IL-6 reseptorivasta-aine Belimumabi Benlysta Anti-BAFF/Blys-vasta-aine Abatasepti Orencia CTLA-4-fuusioproteiini - estää T-solujen kostimulaation Natalitsumabi Tysabri α4β7-integriinivasta-aine estää valkosolujen ekstravasaation Rituksimabi Mabthera CD20-vasta-aine B-solujen tuhoaminen 24/03/17 13

14 Immuunijärjestelmää vaimentavat biologiset lääkkeet Teho perustuu useimmiten proinflammatorisen sytokiinin signaloinnin estämiseen Abatasepti (CTLA-4-Ig) estää T-solujen aktivaatiota hillitsemällä kostimulaatiosignaalia Rituksimabi tuhoaa B-soluja 24/03/17 14

15 Immuunijärjestelmää vaimentavat biologiset lääkkeet Reaktion käynnistys T-soluaktivaatio Proliferaatio Makrofagi PMN TNFα CD4+ IL-2 CD8+ CD8+ CD8+ CD8+ CD8+ Makrofagi/DC IL-1β CD8+ CD4+ CD4+ CD4+ CD4+ CD4+ IL-6 IL-12/23 B B B B B Matikainen Duodecim 4/ /03/17 15

16 Immuunijärjestelmää vaimentavat biologiset lääkkeet Makrofagi PMN IL1-salpaus (anakinra, kanakinumabi) TNFα:n salpaajat TNFα T-soluaktivaation esto CTLA:lla (abatasepti ja belatasepti) CD4+ Siklosporiini Takrolimuusi Sirolimuusi IL-2 IL2R:n salpaaja (basiliksimabi) CD8+ Metotreksaatti Atsatiopriini Mykofenolaatti CD8+ CD8+ CD8+ CD8+ Makrofagi/DC IL-1β CD8+ CD4+ CD4+ CD4+ CD4+ CD4+ Kortikosteroidit IL-6 IL-12/23:n salpaaja (ustekinumabi) IL-12/23 Matikainen Duodecim 4/2016 IL-6:n salpaaja (tosilitsumabi) BAFF:n salpaaja (belimumabi) B Rituksimabi B B B B 24/03/17 16

17 Immuunijärjestelmää vaimentavat biologiset lääkkeet Tehoa useissa eri autoimmuunitaudeissa (RA, JIA, SLE, MS, psoriaasi, ulseratiivinen kolii+i, Chronin tauti, selkärankareuma) Hai+avaikutukset (yllä+ävän) vähäisiä: yleensä yleinen infektioherkkyyden nousu Tehokkaat lääkkeet löyde+y useimmiten yrityksen ja erehdyksen kau+a, tulokset eivät ole aina olleet odote+uja Esim. SLE:ssa 7/24 viimeisen 10 vuoden aikana tehdyistä faasi II/III trialeista ollut toimiva B-solujen depleetio rituksimabilla on tehokas nivelreuman hoidossa, vaikka tautia pide+y lähinnä T-soluväli+eisenä TNF-alfa inhibii+orit pahentavat MS:aa ja saa+avat jopa laukaista sen puhkeamisen 24/03/17 17

18 Immuunijärjestelmää vaimentavat biologiset lääkkeet Tuoneet paljon uu+a tietoa ihmisen immuunijärjestelmän toiminnasta TNF-alfan keskeinen rooli immuunivasteessa M.tuberculosista vastaan JC-viruksen reaktivaatio keskushermostossa johtaa progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkefalopatiaan (PML) potilailla joilla valkosolujen pääsy keskushermostoon este+y (natalitsumabi MS:n ja Crohnin taudin hoidossa) Lisää kohteita testataan koko ajan, koko ajan lisääntyvä tieto mahdollistaa tarkemman kohdentamisen (esim. yhdistelmähoidot, tie+yjen au+aja-t-solualapopulaatioiden kohdentaminen) Autoimmuunitautien heterogeenisuus luo haasteita, pitäisi löytää keinoja tunnistaa mikä immunologinen hoito tepsii kullekin potilaalle (personoitu lääketiede) 24/03/17 18

19 Syövän hoidossa käytejäviä vasta-aineita Lääkeaine Lääke Kohde tai vaikutus Rituksimabi Mabthera Anti-CD20 B-solujen tuhoaminen Bevasitsumabi Avastin VEGF-vasta-aine -> verisuonikasvun inhibitio Trastutsumabi Herceptin HER2-kasvutekijäreseptorin vasta-aine -> signaloinnin esto ja solutuho Iplimumabi Yervoy CTLA-4 vasta-aine estää T-solujen inhibitiosignaalin Nivolumabi Opdivo PD-1 vasta-aine estää T-solujen inhibitiosignaalin Pembrolitsumabi Keytruda PD-1 vasta-aine estää T-solujen inhibitiosignaalin 24/03/17 19

20 Syöpäsoluja tuhoavien vasta-aineiden vaikutusmekanismi Vasta-aineet päällystävät kohdesolun (esim. B-solut tai HER2-positiiviset syöpäsolut) Tämä signaloi immuunijärjestelmän (NKsolut, makrofagit ja komplemen+i) hyökkäämään solua kohti ja tuhoamaan sen (lyysi tai fagosytoosi) Nature Clinical Practice Rheumatology (2007) 3, /03/17 20

21 T-soluja hyödyntävät syövän immunologiset hoidot Pitkään tiede+y e+ä T-soluimmuniteetilla keskeinen rooli syövän torjunnassa Tehokkaan syöpäspesifisen T-soluvasteen esteitä: Syöpäsolut eivät eroa rii+ävästi omista kudoksista (tuumoriantigeenit joko mutatoituneita elimistön proteiineja tai proteiineja joiden ekspressio lisääntynyt) T-solureseptorien affinitee+i kehon omia rakenteita kohtaan rii+ämätön aktivoimaan tappaja-t-soluja Ei inflammaatiota, kostimulaatiosignaalien puute Tuumorien mikroympäristö immunosuppressiivinen Viime aikojen menestysaskeleita ovat olleet immuniaktivaation vapau+ajien (check-point inhibitors) ja CAR-T-solujen hyödyntäminen 24/03/17 21

22 Immuunivasteen vapaujajien (anti-ctla-4 ja anti- PD-1 vasta-aineet vaikutusmekanismi) T-solujen aktivaation jarrumekanismina toimii inhibitorisen CTLA-4 molekyylin ekspressio Syöpäsolut ja antigeenia presentoivat solut ekspressoivat myös inhibitorisia PD1-ligandeja Kasvaimen mikroympäristö Aktivaatio (sytokiinit, lyysi, lisääntyminen, siirtyminen kasvaimeen) Hernberg Duodecim 24/2015 TCR MHC MHC TCR PD-1 PD-L1 Dendriittisolu PD-1-vasta-aine B7 CD T-solu T-solu Syöpäsolu B7 CTLA-4 PD-1 PD-L2 CTLA-4-vasta-aine PD-1-vasta-aine CTLA-4:n esto (ipilimumabi, tremelimumabi) PD-1:n ja PDL-1:n esto (nivolumabi, pembrolitsumabi) 24/03/17 22

23 Immuunivasteen vapaujajien teho Merki+ävää tehoa edenneessä melanoomassa Myös autoimmuunisivuvaikutusten määrä varsin suuri (>10% potilaista mm: keuhkojen, suoliston, maksan, ihon ja endrokriinisten elinten autoimmuunitulehduksia) Yhdistelmähoidossa teho paranee, mu+a hai+avaikutukset myös (>50%) Useita kliinisiä kokeita menossa erityyppisissä syövissä DTIC Ipilimumabi PD-1-vasta-aine Nivolumabi + ipilimumabi 25 % 45 % > 70 % % DTIC = dakarbatsiini Hernberg Duodecim 24/ /03/17 23

24 CAR(chimeric antigen receptor)-t-soluterapia Potilaasta eristetään leukafereesillä T-soluja. Nämä aktivoidaan in vitro ja niihin siirretään keinotekoinen CAR-T-solureseptorikonstrukti 24/03/17 24

25 CAR-T-solu vs. normaali T-solu Affinitee+i merki+ävästi parempi Reseptoriin yhdiste+y kostimulaatiomolekyylien signalointimotiivit -> vahva kostimulaatio ja T-soluaktivaatio Nature Reviews Cancer 13, (2013) 24/03/17 25

26 CAR-T-soluterapian teho ja ongelmat CD19-CAR-T-soluilla jopa 70-90% täydellinen, pitkäkestoinen vaste hoitoresistenssissä ALL:ssa ja KLL:ssa Sivuvaikutuksia: sytokiinisyndrooma (CRS) enkefalopatia täydellinen B-solujen puutos (ON-target, OFF-tumor) ->hoide+avissa IVIG:lla Osalla potilaista vaste häviää (syöpäsolut lope+avat CD19-ekspression) Solidien tuumorien terapiassa huoma+avasti merki+ävämpiä ongelmia: Antigeenikohteen valinta vaikeampaa, hengenvaarallisten ristireaktioiden riski terveiden kudosten suhteen huoma+ava T-solujen hakeutuminen tuumoreihin huonompaa Tuumoreiden suppressiivinen mikroympäristö jarru+aa 24/03/17 26

27 KehiJyneemmät CAR-konstruktit 24/03/17 27

28 Immunoterapian tulevaisuuden visio precision medicine Spesifisimpien ja henkilökohtaisesti räätälöityjen CAR-T-terapioiden kehi+äminen Yhdistelmähoidot (CAR-T, vasta-aineet, onkolyy+iset virushoidot, pienimolekyyliset syöpälääkkeet)) 24/03/17 28

29 Yhteenveto Biologiset lääkehoidot ovat täsmähoitoa, joilla pyritään joko immuunijärjestelmän tie+yjen komponen+ien vaimentamiseen tai aktivoimiseen Sekä autoimmuunitautien e+ä syövän immunologisessa hoidossa on haasteellista löytää oikea tasapaino immuniteetin ja immuunitoleranssin välillä Tautien heterogeenisuuden ymmärtäminen mahdollistaa immuunijärjestelmään kohdistuvien hoitojen tehokkaamman kohdentamisen tulevaisuudessa sekä autoimmuuni- e+ä syöpätaudeissa 24/03/17 29

30 Kiitos! uef.ﬁ