Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress"

Anja Sariola
5 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress Twan Lammers, Fabian Kiessling, Wim E. Hennik, Gert Storm Journal of Controlled Release 161: , 2012 Sampo Kurvonen

kytkettävät valmisteet Ongelmat ja sudenkuopat kohdentamisessa EPR:n yliarviointi

2 Sisältö Kohdentamisstrategiat syövän hoidossa Passiivinen kohdentaminen kasvaimeen Aktiivinen kohdentaminen kasvaimeen Aktiivinen kohdentaminen kasvaimen verisuoniin Päälle kytkettävät valmisteet Ongelmat ja sudenkuopat kohdentamisessa EPR:n yliarviointi Kasvaimen läpäisevyys Aktiivinen kohdentaminen Formulaation monimutkaisuus Tehon lisääminen Metastoituminen

3 Kohdentamisstrategiat syövän hoidossa

4 Passiivinen kohdentaminen kasvaimeen Pyritään pidentämään lääkeaineen kiertoaikaa elimistössä ja hyödyntämään kasvainten verisuonten vuotavuutta liittämällä lääkeaine kantajarakenteeseen Eli hyödynnetään EPR-efektiä Liposomit, polymeerit, misellit Suurin osa nanovalmisteista perustuu passiiviseen kohdentamiseen

5 Aktiivinen kohdentaminen kasvaimeen Perustuu ligandeihin jotka sitoutuvat spesifisti tiettyihin kasvainsolujen reseptoreihin ja rakenteisiin Tyypillisiä ligandeja: folaatti, transferriini ja galaktosamiini Lisää soluun ottoa kasvaimessa, mutta ei kertymistä kasvaimeen Ongelmana usein reseptorin/kohderakenteen luokse pääseminen Ekstravasaatio, endoteelisolujen takana olevat solukerrokset, soluvälinesteen korkeapaine. Vain vasta-aineisiin perustuvia valmisteita kliinisessä käytössä

6 Aktiivinen kohdentaminen kasvaimen verisuoniin Kohdentaminen kasvaimen uusille verisuonille tyypillisiin rakenteisiin Valmisteen ei tarvitse läpäistä useita solukerroksia Kaksi vaikutus mekanismia: 1. tappaa kasvaimen tarvitsemien verisuonten endoteelisoluja 2. vapautunut pienimolekyylinen lääkeaine voi kulkeutua myös itse kasvaimeen Potentiaalisempi strategia kuin aktiivinen syöpäsoluihin kohdentaminen

7 Päälle kytkettävät valmisteet Lääkeaine vapautuu kantajastaan ulkoisen stimuluksen vaikutuksesta (lämpö, valo, ultraääni ja magneettikenttä) Ongelmana valmisteen saaminen sopivan stabiiliksi

8 Ongelmat ja sudenkuopat kohdentamisessa

9 EPR:n yliarviointi Kasvaimen verisuonten läpäisevyydessä on suuria eroja kasvaimen sisällä sekä potilaiden, syöpämallien ja syöpätyyppien välillä Erot verisuonten läpäisevyydessä voivat johtua endoteelistä tai sen takana olevista sileistä lihassoluista, perisyyteistä tai fibroblasteista muodostuvista solukerroksista. Eläin mallien hyvin nopeasti kasvavat kasvaimet antavat harhaanjohtavan kuvan verisuonten läpäisevyydestä

11 Kasvaimen läpäisevyys Verisuonten läpäisyn jälkeen valmisteen/lääkeaineen täytyy läpäistä soluvälitila ja sen jälkeen jakautua kasvaimessa mahdollisimman moneen syöpäsoluun Ongelmina korkea solujen ulkoisen nesteen paine ja kasvainten solutiheys. Nanovalmisteiden suuri koko hidastaa ja estää kasvaimen luokse pääsemistä ja siinä jakautumista (vrt. lääkeainemolekyyli) Ratkaisuja: Lääkeaineen vapautuminen jo verisuonissa tai nopeasti niistä poistumisen jälkeen, tulehdusvälittäjäaineiden hyödyntäminen (TNF-alfa), entsyymit, yhdistäminen sädehoitoon (ja valmisteen pienentäminen).

12 Aktiivinen kohdentaminen Yleinen väärinkäsitys on että aktiivinen kohdentaminen syöpäsoluihin lisäisi lääkkeen kertymistä kasvaimeen. Verisuonten läpäisy tapahtuu kuitenkin passiivisesti (aivan kuten passiivisesti kohdentuvilla molekyyleillä) Aktiivinen kohdentaminen lisää kuitenkin valmisteen soluunottoa kasvaimessa Haittana kuitenkin usein ligandien aiheuttama voimakkaampi immunologinen vaste

13 Formulaation monimutkaisuus Useat nanolääkkeet ovat liian monimutkaisia teollisesti valmistettavaksi Erityisen hankalia valmistaa ovat formulaatiot jotka koostuvat useista hyvin erityyppisistä osista esim. polymeerit, rasvat, vasta-aineet jne Formulaation monimutkaisuus johtaa korkeisiin valmistuskustannuksiin ja korkeisiin tuotantoerien välisiin laadun vaihteluihin

14 Tehon lisääminen Suurin osa nanovalmisteista on onnistunut vain vähentämään hoidon haittoja mutta ei lisäämään hoidon tehoa Hoitojen tehoa voitaisiin yrittää nostaa uusien valmisteiden kehittämisen lisäksi yhdistelemällä lääkehoitoja sekä lääkehoitoja ja sädehoitoa. Yhdistelmä valmisteet

15 Metastoituminen Suurin osa kehitetyistä nanovalmisteista on kohdennettu kasvaimiin (solid tumors) eikä etäpesäkkeisiin Kuolemat johtuvat kuitenkin useammin etäpesäkkeistä Kasvaimet voidaan hoitaa usein myös leikkauksella Metastoitumista voitaisiin mahdollisesti estää kohdentamalla valmisteita imusolmukkeisiin.

16 Kiitos!

Samankaltaiset tiedostot

Clinical impact of serum proteins on drug delivery Felix Kratz, Bakheet Elsadek Journal of Controlled Release 161 (2012)

Clinical impact of serum proteins on drug delivery Felix Kratz, Bakheet Elsadek Journal of Controlled Release 161 (2012) 429 445 Sampo Kurvonen 25.10.2017 Sisältö Plasmaproteiineista Albumiini Transferriini