Sairauden olemus Käsitteistä ja mekanismeista

Transkriptio

1 Sairauden olemus Käsitteistä ja mekanismeista Veli-Pekka Lehto Miten määritellä sairaus? Sellainen poikkeama normaalista, joka aiheuttaa haittaa tai sairauden tunteen Ongelma: mikä on normaali normaali vaihtelee yksilöittäin, väestöittäin, kulttuureittain ja yksilön eri elämänvaiheissa 1

2 Operationaalinen määritelmä: Sairauteen liittyvän mitattavissa olevan piirteen tai indikaattorin arvon kahden standardipoikkeaman suuruinen poikkeama keskiarvosta Ongelma: tyyppipiirre tai indikaattori vain harvoin todettavissa edellyttää muuttujan noudattavan normaalijakaumaa Onko lääketiede Ongelma normatiivinen tiede objektiivinen (luonnon)tiede 2

3 Normatiivinen vs einormatiivinen Onko sairauden määrittely normatiivinen facts fit to theory ei-normatiivinen theory fit to facts populaationormaali on ei-normatiivinen määrittely yksilönormaali on normatiivinen määrittely 3

4 Sairauksien syyt Ulkosyntyiset ympäristöperäiset Sisäsyntyiset perinnölliset, geneettiset Epigeneettiset Ulkosyntyiset mekaaniset, fysikaaliset, kemialliset mikrobit, prionit elämäntavat sosiaalinen ympäristö 4

5 Sisäsyntyiset geneettiset välittömät syyt altistavat tekijät Epigeneettiset tekijät geenien kautta välittyvät muutokset, joihin ei liity mutaatioita (muutoksia geenien emäsjärjestyksessä) voivat periytyä solusukupolvelta toiselle ja meioosin yli gametic epigenetic inheritance transgenerational epigenetic effects 5

6 Perinteinen käsitys Ympäristöperäiset tekijät vaikuttavat sairauden syntyyn ainoastaan yksilön elämän aikana, mutta eivät siirry jälkeläisille Geneettisesti määräytyvät tekijät siirtyvät itusolulinjassa ja saavat aikaan sairauden seuraavassa sukupolvessa Nykynäkemys Sairauden fenotyyppiin vaikuttavat ympäristö, geneettiset ja epigeneettiset tekijät erilaisina kombinaatioina ja on viitteitä siitä, että ympäristötekijöiden vaikutus voi välittyä itusolulinjassa epigeneettisten mekanismien kautta ja vaikuttaa sairauden kehittymiseen seuraavassa sukupolvessa. 6

7 Sairauden täydellinen kuvaus tieto ja ymmärrys siihen vaikuttavista tekijöistä (etiologia) syntymekanismista (patogeneesi) elimistössä, käyttäytymisessä ja suoriutumisessa todettavissa olevista rakenteellisista, toiminnallisista ja kliinisistä muutoksista (oireet) sairauden kulusta, kehittymisestä ja niiden seurauksista ja potilaan selviytymisestä (prognoosi) hoitovasteesta (prediktio) 7

8 Vain harvan sairauden kohdalla tietomme ovat edes lähestulkoon kattavat. Monet hoidot perustuvat keskeisesti kokemusperäiseen tietoon Historiaa Maaginen/yliluonnollinen ulkoiset syyt, kohtalo Humoraalimedisiina sisäsyntyiset syyt, homeostaasi germ -teoria tartuntataudit, ulkoiset tekijät Degeneratiiviset sairaudet Biological clock DNA as a code sisäiset tekijät 8

9 Nosologia -sairauksien luokittelu Nosos (kr) tauti, logos (kr) oppi Tauti tauti vs. sairaus Tauti on tarkempi käsite kuin sairaus. Tauti on lääketieteellisesti määriteltävissä oleva ja samantapaisin oirein eri yksilöissä ilmenevä sairaus. Luokitteluperusteet Nosologiaa etiologia patogeneesi oireet (syndroomat) elin, elinjärjestelmä 9

10 1700-luku Carl von Linné, Francois Boissier de Sauvages, Philippe Pinel, Thomas Sydenham Jacques Bertillon First International Classification of Causes of Death, 1893 >>>ICD10 SNOMED Th International Systematized Nomenclature of Human and Veterinary Medicine määrittelyn deljä dimensiota anatominen morfologinen etiologinen funktionaalinen 10

11 Lääkärinvala Patologian rooli Patologia = tautioppi Pathology: the Hidden Science that Saves Lives The Royal College of Pathologists/UK To know, to see, to interpret, to communicate Knowledge, skills, attitude 11

12 Pathologists have a decisive role in the diagnostics of illnesses of living persons. A patient and his pathologist do not see each other. A pathologist is a master in all areas of medicine, except medicinal therapy. He is an important contact for treating doctors in almost all special fields. Particularly in the diagnostics and therapy of tumor illnesses, nothing goes without the pathologist. The pathologist can be compared to an air traffic controller, who is also not seen by the passenger, but who does an indispensable job. 12

13 Yleinen ja elinpatologia Yleinen patologia sairauksien yleiset mekanismit tulehdus, soluvaurio, kasvuhäiriö Elinpatologia yleisten mekanismien manifestaatiot eri kudoksissa ja elimissä Sairauksien ulkoiset syyt 13

14 Fysikaaliset tekijät mekaaniset lämpö kylmä sähkövirta säteily ionisoiva ionisoimaton Kemialliset aineet Aineen ominaisuudet (esim happo), epäspesifi vaikutus Kohdemolekyyli (esim. DNA), spesifi vaikutus karsinogeenit mutageenit teratogeenit lisääntymistoksiinit neurotoksiinit dermatotoksiinit Metabolinen aktivaatio 14

15 Ravinto Raskasmetallit Torjunta-aineet Hiilivedyt Typpiyhdisteet Tuotantoeläinten lääkkeet Myko- ja bakteeritoksiinit Epidemiat Lisäaineet Valmistuksessa syntyvät yhdisteet Lääkeaineet Lääkeaineiden aiheuttamat vauriot (iatrogeeniset vaikutukset) ennustettavat ja ennakoimattomat (idiosynkrasia) Suomessa vuosittain n ilmoitusta 15

16 Ilmansaasteet ja ilmasto Raskasmetallit ja ympäristömyrkyt Hiukkaset ja pienhiukkaset Savusumu Sisäilma Vesien saasteet Vesijohtoverkosto (Nokia) Sinilevät Pintavedet Maaperäperäiset saasteet 16

17 Ravitsemustila Lihavuus (obesitas) Aliravitsemustilat (malnutritio) Proteiini- ja energia-aliravitsemus (PEN) Primaarinen Sekundaarinen Marasmus Kwashiorkor Nautintoaineet ja päihteet Tupakka Verisuonivaikutukset Keuhkosyöpä Alkoholi Keskushermosto, gi-kanava, haima, maksa ravitsemus karsinogeenisyys FAS Huumeet yliannostus infektiot 17

18 Infektiosairaudet Toinen epidemiologinen käänne tartuntatautikuolemien lasku 1900-luvun ajan Uudet mikrobisairaudet Infektiot ja krooniset sairaudet Puolustusmekanismit barriers, immunologiset mekanismit tulehdusreaktio, solutuho, arpimuodostus Epidemiological transition 18

19 19

20 Sairauksien sisäiset syyt Prionit proteinaceous infectious particles l. infektiiviset proteiinipartikkelit Stanley Prusiner 1982 Nobel 1997 for his discovery of prions - a new biological principle of infection Prioni indusoi normaalista poikkevan rakenteen leviämisen. 20

21 Genomisen DNA:n kautta välittyvät tekijät DNA:n sekvenssin muutos l. mutaatio Välittömästi sairauden syy Altistavat ympäristötekijöille Mutaatiot ituradan siirtyvät sukupolvien yli somaattiset eivät siirry sukupolvien yli Epigeneettiset muutokset ei muutosta sekvenssissä 21

22 Periytyminen Monogeeninen Mendelin säännöt mendelöiviä sairauksia n dominantti/resessiivinen fenotyyppierot kvalitatiivisia suomalainen tautiperintö Polygeeninen Vuorovaikutuksessa olevien geenien kautta fenotyyppierot kvantitatiivisia/gaussin käyrä kansansairaudet 22

23 Mitokondriaalisen DNA:n muutokset Kopiolukumäärä vaihtelee Periytyy maternaalisesti Ei tapahdu väestötasolla rekombinaatioita > geneettinen vaihtelu perustuu siinä tapahtuviin mutaatioihin Heteroplasmia MutaatioDNA:n osuus voi vaihdella eri soluissa > vaihtelevat manifestaatiot 23

24 Uudentyyppiset yhden geenin sairaudet mdna:n yhden geenin mutaatioiden aiheuttamat sairaudet eivät noudata Mendelin sääntöjä Toistojaksomutaatiosairaudet fenotyyppi riippuu toistijaksomutaation laajuudesta Kromosomihäiriöt Poikkeava kromosomimäärä aneuploidia Rakennehäiriöt translokaatiot 24

25 Epigeneettiset syyt Geenien ilmentymisen (aktiivisuustilan) periytyminen ilman, että aktiivisuustilan alunperin indusoinut tekijä on enää läsnä Kromaatiinin kemialliset modifikaatiot DNA:n metylaatio kromatiinin laskostumisen sätely geenituotteen itsesäätely imprinting 25

26 Ei-koodaava RNA Genomi koodaa tuhansittain RNAmolekyylejä, jotka eivät koodaa proteiineja, vaan ovat itsenäisiä toimijoita; noncoding RNAs (ncrnas) ncrnas ovat genomin dark matter Parhaiten tunnetaan mirnat ja niiden tautiassosiaatiot 26

27 Imprinting l. leimautuminen Sellainen periytyvä ominaisuus, jonka ilmentyminen riippuu siitä, kummalta vanhemmalta geeni on peräisin Leimautuneet geenit tärkeitä sikiökehityksen aikana Liittyvät eräisiin oireyhtymiin Laskostumissairaudet Proteiinien tulee saavuttaa oikea konformaatio (folding). Kaperoniproteiinit tärkeitä säätelijöitä foldingprosessissa Laskostumisen häiriö johtaa toiminnallisesti vajavaiseen tuotteeseen tai väärin laskostuneen tuotteen toksiseen akkumulaatioon (aggregaatio) 27

28 Syytekijöiden tunnistaminen Ulkoiset usein helppoa epidemiologiset tutkimukset riskitekijäkäsite Geneettiset tekijät funktionaalinen genomiikka funktion päätteleminen datasta positionaalinen genomiikka kytkentäanalyysi, assosiaatiotutkimus Muuttoväestötutkimus Kaksostutkimus 28

29 Duodecimin kustantama kirja Matti Uhari (OY:n lastentautiopin prof) ja Pentti Nieminen (OY:n lääketieteen tietojenkäsittelyopin lehtori) "SYY JA SEN SELVITTÄMINEN EPIDEMIOLOGIASSA Epidemiologisissa tutkimuksissa pyritään usein löytämään tautiin vaikuttavia tekijöitä tai taudin syy. Mitä syyllä sitten ymmärretään? Tupakkateollisuuden edustajat ovat myöntäneet, että tupakanpoltto on keuhkosyövän riskitekijä mutta ei syy. Klassisesti syy on jaettu kahteen luokkaan: riittävä ja välttämätön syy. 29

30 Riittävä syy: Riittävällä syyyllä tarkoitetaan tilannetta, jossa syyn ollessa läsnä seurauksena on aina tauti. Riittävä syy on lääketieteessä harvinainen. Esimerkiksi yksilö, jolla on jokin geenivirhe, sairastuu aina tämän virheen aiheuttamaan tautiin. Välttämätön syy: Välttämätön syy edellytetään taudin ilmaantumiseksi, mutta pelkkä syyn läsnäolo ei riitä aina aiheuttamaan tautia. Tämä on tavallinen tilanne infektioissa. HIV-infektio ei kehity ilman HIvirusta, mutta kaikki virukselle altistuneet eivät sairastu. Tupakanpoltto ei ole edes välttämätön syy keuhkosyövälle, koska syöpä voi ilmaantua iöman tupakanpolttoa. Riskitekijä: Edellä mainitut syyn käsitteet eivät riitä kuvaamaan tavallisinta lääketieteellistä tavoiteasettelua, jossa pyritään löytämään taudille sellainen syy, että sen tuntemisella ja siihen vaikuttamisella voidaan sairauden ilmaantumista ja sen seurauksia vähentää ja lisätä terveyttä. Riskitekijä on tekijä, joka lisää sairauden todennäköisyyttä sellaisilla, joilla se on, verrattuna muuten samanlaisiin yksilöihin, mutta joilta riskitekijä puuttuu. Riskitekijä ei ole välttämätön eikä riiittäväkään syy sairauden ilmaantumiseen. Tupakanpoltto täyttää riskitekijän ominaisuudet, vaikka se ei täyttänyt syyn määritelmiä. Siten tupakkateollisuuden edustajat ovat oikeassa väittäessään tupakanpolton olevan riskitekijä mutta ei syy keuhkosyövälle." 30

31 Ikääntyminen ja sairaus Vanheneminen ja raihnaistuminen - biologian kova kysymys biomedikaalinen gerontologia venhenemisen muokkaaminen raihnaistumisen estäminen onko vanheneminen sairaus? kulumis- tai degeneratiiviset sairaudet (wear-and-tear) yleistyvät iän mukana kaikki eivät sairastu 31

32 Vanhenemisen evolutionaarinen perusta Miksi evoluutio on tuottanut fenotyypin, jolle on ominaista raihnaistuminen? resurssikilpailu - vanhemmat syrjään ohjelmoidun kuoleman kautta (Weissmann 1800-l) Mutation accumulation theory (Medawar) vanhuusiän mutaatiot kertyvät, kun ei ole valintapainetta Antagonistinen pleiotropia vanhuusiän haittageeneihin voi kohdistua jopa positiivinen valintapaine, jos niillä on edullinen vaikutus lapsuus- ja fertiili-iässä (äärimuoto disposable somatheory) pay later Vanhenemisen biologiaa Replikatiivinen seneskenssi telomeeririippuvainen, sisäinen kello solut eivät jakaudu, geeniprofiili muuttuu Onkogeenisyntyinen seneskenssi telomeereista riippumaton, onkogeeniaktivaatiosta riippuvainen estomekanismi syövän varalta? Seneskentti solukko dysfunktionaalinen > sairauksia Kantasolupolulaatio ehtyy > regeneratiivinen kapasiteetti pienenee 32

33 Vanhenemisen biologiaa Elinkohtaiset vanhenemismekanismit esim. signaalinsiirtoreitit Venhenemiseen liittyvät geenit Kalorimäärän rajoitus geeni-ilmentymisen suhde metabolisiin funktioihin 33

34 The art of medicine consists of amusing the patient while nature cures the disease. Voltaire Is Medicine Science? 1. Can practice be science? Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: Medical science versus scientific medicine Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: Scientific diagnosis Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: The useful property of a diagnostic Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: The useful property of an intervention Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: The useful property of a screening regimen. Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: Theory of medicine. Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: Educational preparation Olli S. Miettinen. Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: