x _ Miksi elinikä ei ole rajaton? Mediterranean fruitfly (Ceratitis capitata) Eliniän jakautuma

Transkriptio

1 Vanhenemisen fysiologia 1 Elinikä ja vanheneminen Käsitteet Elinikä - yksilön elinikä Eliniän odotusarvo, aktuaarinen (kirjanpidollinen) elinikä - keskimääräinen odotettavissa oleva elinikä tietylle lajille, populaatiolle, kohortille - ihminen 61 (kehitysmaat), 74 (kehittyneet maat) Maksimaalinen elinikä - suurin kirjattu yksilön elinikä Ikääntyminen - vuosien kuluminen Vanheneminen, seneskenssi elintoimintojen heikkeneminen ajan kuluessa (yksilön ikääntyessä), rapistuminen Lisääntymiskyvyn heikkeneminen Muistin heikkeneminen Liikkumiskyven heikkeneminen, jne. Gerontologia - vanhenemista tutkiva tieteenala (vrt. geriatria) Vanhenemisen fysiologia 2 Eliniän jakautuma x _ Mediterranean fruitfly (Ceratitis capitata) Vanhenemisen fysiologia 3 Miksi elinikä ei ole rajaton? Aging or senescence is a late life decline in an individual s fertility and probability of survival in other words aging reduces an individual s fitness. Aging should therefore be opposed by natural selection. 1

2 Vanhenemisen fysiologia 4 MUTTA: Ekologinen/evolutiivinen selitys Jos saalistuspaine tai muu ulkopuolinen kuolevuustekijä on voimakas, valinta ei suosi ikää pidentäviä geneettisiä muutoksia, koska yksilö ei pääse toteuttamaan näitä geenejä elinikä lyhyt Fysiologinen lähestymistapa - rate of living teoria (ROL) Toimintakyvyn heikkeneminen, peruuttamattomien muutosten kertyminen soluihin ja kudoksiin kulumisen myötä Miten vanhaksi eläimet elävät? Koko tärkein määräävä tekijä Nyrkkisääntö: mitä suurempi eläin, sitä pidempi elinikä, massaeksponentti = Vanhenemisen fysiologia 5 log nisäkkäät linnut aineenvaihdunta = energiankulutus elinikä elinikäinen energiankulutus ROL! log (massa) Vanhenemisen fysiologia 6 Linnut elävät huomattavasti vanhemmiksi kuin samankokoiset nisäkkäät! ei tue ROL-teoriaa Ks. myös 2

3 Vanhenemisen fysiologia 7 Lintujen ikäennätyksiä. Rengastettujen lintujen osalta on mainittu myös havaintotapa. Ennätys Laji Ikäennätys Havaintotapa tarhaoloissa Myrskylintu 43 v 10 kk Tunnistettu merkeistä Lyhytnokkahanhi 39 v 9 kk Löytynyt kuolleena Haahka 37 v 10 kk Löytynyt kuolleena Kalasääski 26 v 1 kk Löydetty sairaana Kalalokki 33 v 8 kk Rengas luettu Huuhkaja 26 v 7 kk Löytynyt kuolleena 68 v Korppi 21 v 11 k Rengas luettu 80 v Varpunen 19 v 9 kk Löydetty kuolleena 23 v Lehtokerttu 14 v 2 kk Ammuttu 24 v Vanhenemisen fysiologia 8 Vanhenemisen teoriat Rate of living -teoria (ROL) Free radical -teoria (oksidatiivinen stressi) Telomeeriteoria Solukalvoteoria Geneettinen ohjelmointi -teoria Disposable soma -teoria (antagonistinen pleiotropia) ym. > 100 teoriaa! Vanhenemisen fysiologia 9 ROL? huom. lentokyky linnut 3

4 Vanhenemisen fysiologia 10 Caloric restriction - ravinnon rajoittaminen lisää elinikää sukkulamadoilla, banaanikärpäsellä, hiirillä, naudoilla, ihmisellä? Vanhenemisen fysiologia 11 Caloric restriction - rotta Vanhenemisen fysiologia 12 CR-hiiret Ad lib -hiiret 4

5 Vanhenemisen fysiologia 13 Ravinnon rajoitus vähentää hiirillä useita tauteja: Syöpä (rintasyöpä, lymfooma, suolisyövät, eturauhassyöpä) Diabetes Verenpaine Sydäninfarkti Munuaistaudit Autoimmuunitaudit (lupus, anemia, etc.) Lihaskato Vanhenemisen fysiologia 14 PNAS 2009 Vanhenemisen fysiologia 15 5

6 Vanhenemisen fysiologia 16 Vanhenemisen fysiologia 17 Ravinnon rajoituksen vaikutus näyttäisi tukevan ROL-teoriaa Mutta: eliniän pidentyminen voi olla sopeutumista nälkäjaksoihin, joiden aikana lisääntyminen ei onnistu lisääntymismahdollisuus voidaan saada myöhemmin pidentyneen eliniän ansiosta Disposable soma -teoria: panostaminen lisääntymiseen kilpailee muiden kudosten (soma) ylläpidon kanssa johtaa vanhenemiseen Vastaavasti lisääntymättömyyden pitäisi pidentää elinikää C. Elegans Age-1 -geeni Mutaatio pidentää elinikää 80 % (hx546-alleeli) Normaalialleelilla parempi jälkeläistuotto nuorena eliniän kustannuksella valinta ei suosi hx546-alleelia Vanhenemisen fysiologia 18 hx546-alleelin esiintyminen C. elegans -laakamadolla eri sukupolvissa, kun kokeellinen lähtöfrekvenssi oli 0.5 6

7 Vanhenemisen fysiologia 19 Free radical -teoria, oksidatiivinen stressi ROS = Reactive Oxygen Species Superoksidi O 2 - Hydroksyyli-radikaali OH Typpioksidi NO Radikaaleja tuottavat Oksidaasien katalysoimat reaktiot (esim. tulehdusreaktiot) Flavoproteiinien auto-oksidaatio Ns. mixed function -oksidaasit Sytokromi P 450 -reaktiot MITOKONDRIOT/hengitysketju koentsyymi Q CoQ Vanhenemisen fysiologia 20 Vanhenemisen fysiologia 21 7

8 Vanhenemisen fysiologia 22 CoQ ja ROS Vanhenemisen fysiologia 23 Mitä ROS:t aiheuttavat? DNA:n muutokset, esim. 8-OH-dG (guaniini) Lipidien peroksidaatio Proteiinien karbonylaatio (reagoimalla lipidiperoksidien kanssa) Miten ROS:t pidetään kurissa Tuoton säätely mitokondrion tasolla - irtikytkijäproteiinit (uncoupling proteins UCP) Antioksidatiiviset entsyymit, esim. superoksidi-dismutaasi SOD: superoksidi vetyperoksidi H 2 O 2 Antioksidantit, esim. glutationi, E-vitamiini, ym. Vanhenemisen fysiologia 24 Antioksidanttiterapia ei pidennä hiiren elinikää 8

9 Vanhenemisen fysiologia 25 ROS ja vanheneminen? Hiirillä, joilta puuttuu SOD on enemmän ROS-tuhoja, mutta elinikä ei ole alentunut Kärpäsillä, joilla SOD:n yliekspressio ei pitempi elinikä Linnuilla, joilla on pitkä elinikä, ei ole nisäkkäitä tehokkaampi antioksidanttijärjestelmä. Sen sijaan ROS:ien tuotto on alempi! Mutta: tiettyjen geenien poisto vähentää herkkyyttä oksidatiiviselle stressille (p66shc, IGFI-reseptori) UCP irtikytkijäproteiinien merkitys Vanhenemisen fysiologia 26 Olmin elinikä Biology Letters 2011 Vanhenemisen fysiologia 27 Figure 1 Schematic showing the bioenergetical function of UCP2 Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2001) 29,

10 Vanhenemisen fysiologia 28 Insuliinin kaltainen kasvutekijä Vanhenemisen fysiologia 29 Malli ravinnon rajoituksen aiheuttamasta eliniän pitenemisestä C. elegans? Hiiva? Vanhenemisen fysiologia 30 Telomeeriteoria Telomeerit: toistuvia emäsjaksoja kromosomien päissä, ihmisellä (TTAGGG) n Mahdollistavat replikaation kromosomien päihin asti Lyhenevät jokaisessa solujakatumisessa, kantasoluissa kb, erilaistuneissa 3-5 kb, n. 4 kb = stop merkki Määräävät kuinka monta kertaa solu voi jakautua, ns. Hayflickin raja kromosomi telomeeri 10

11 Vanhenemisen fysiologia 31 Ihmisen kromosomisto ja telomeerit Vanhenemisen fysiologia 32 Telomeraasi-entsyymi lisää heksameerejä (TTAGGG) telomeerin päähän jakautumiskyky säilyy Useimmilla soluilla EI ole telomeraasia! Kantasoluilla, syöpäsoluilla ON Telomeraasi-terapia? 11