Sedaatio. Sedaatiossa, puudutuksissa ja pahoinvoinnin estossa käytettäviä lääkeaineita. Sedaation asteet Bentsodiatsepiinit

Transkriptio

1 Sedaatiossa, puudutuksissa ja pahoinvoinnin estossa käytettäviä lääkeaineita Anni-Maija Linden, FaT Biolääketieteen laitos, Farmakologia Sedaatio Toteuttaminen Potilaan tarpeet / sairaudet, muu lääkitys Toimenpide Ammattitaito, resurssit Sedaatio Rahoittava vaikutus, aktiivisuutta vähentävä, väsyttävä Sedaatiossa käytettävät lääkeaineet Bentsodiatsepiinit Typpioksiduuli (ilokaasu) Sedaation asteet Sedaatioon ja anestesiaan liittyvät aivoalueet 1. Ei sedaatiota: hereillä, jännittynyt 2. Anksiolyysi: hereillä, rauhallinen 3. Sedaatio: unelias, rauhallinen 4. Syvä sedaatio: nukkuu ellei stimuloida, noudattaa ohjeita Anestesia: nukkuu, ei ole herätettävissä, reagoi käsittelylle/ ei reagoi Laskimoanesteetti propofoli tehostaa GABA A-reseptorin toimintaa. MRF=midbrain reticular formation Rudolph and Antkowiak 2004 Sedaatioon ja anestesiaan liittyvät aivoalueet GABAergiset neuronit Histamiini Oreksiini Noradrenaliini Sanders and Maze 2011 Hypotalamuksen tumakkeet: inhibitorinen VLPO aktivoituu ja inhiboi tuberomamillaaritumakkeen (TMN) ja perifornikaalisen (PeF) tumakkeen soluja, jolloin histamiinin ja oreksiinin vapautuminen vähenee. Sedaatiossa käytettävät lääkeaineet: Bentsodiatsepiinit Diatsepaami, midatsolaami Sitoutuvat GABA A -reseptorin bentsodiatsepiinikohtaan, tehostavat GABA:n vaikutusta Lisäävät kloridi-ionien virtausta solun sisään (solukalvon hyperpolarisaatio, inhibitorinen vaikutus) Vaikutukset Anksiolyysi Sedaatio Lihasrelaksaatio Kouristusten esto Amnesia Alkoholin ja muiden sedatiivisten aineiden vaikutusten potensointi 1

2 -Aminovoihapporeseptori (GABA-A) Etomidaatti Neurosteroidit GABA Cl - Penisilliini Zn 2+ Pikrotoksiini Bentsodiatsepiinit Diatsepaami (+) Flumatseniili (0) DMCM (-) Barbituraatit Anesteetit Alkoholi Bentsodiatsepiinien farmakokinetiikkaa Suun kautta, rektaalisesti, iv Per os: min ennen toimenpidettä Uudelleen jakautumisen ja eliminaation t 1/2 määräävät vaikutusajan Reseptorin nopea muokkautuminen (akuutti toleranssi)? Interaktiot (farmakokineettiset ja -dynaamiset) Vanhuksille puolet normaaliannoksesta Lasten annos lasketaan painon mukaan (ei saa koskaan ylittää aikuisen maksimiannoksia) HCO 3 - P Bentsodiatsepiinien luokittelu eliminaationopeuden perusteella Diatsepaamin metabolia Bentsodiatsepiini T 1/2 (h) T max (min) 1 Metabolia Pitkävaikutteiset Diatsepaami* P450 Klopoksidi* » Nitratsepaami » Alpratsolaami » Keskipitkävaikutteiset Loratsepaami Glukuronidaatio Oksatsepaami » Tematsepaami » Lyhytvaikutteiset Midatsolaami P450 (CYP3A4) Triatsolaami » * Metaboloituvat pitkävaikutteiseksi nordiatsepaamiksieli N-desmetyylidiatsepaamiksi(puoliintumisaika h). 1 Huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika annostelun jälkeen. Saari et al. Pharmacol Revs 2011 Diatsepaamin farmakokinetiikka Midatsolaamin metabolia 1-hydroxymidatsolam Midatsolaami 10% aktiivisuudesta; 75% metaboliiteista inaktiivinen; 3% inaktiivinen; 1% II - IV konjugaatio glukuronihapon kanssa 2

3 Midatsolaamin hyötyosuus oraalisesti 15-30%, suun tai nenän limakalvon läpi 75%. Midatsolaamin interaktiot Hyvin voimakkaat CYP3A4-estäjät: Midatsolaamin AUC nousi > 10-kertaisesti ja C max -arvo > 3-kertaisesti. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, HIV-proteaasinestäjät. Kohtalaiset CYP3A4-estäjät : Midatsolaamin AUC nousi 2 5- kertaisesti ja C max -arvo 2 3-kertaisesti. flukonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, diltiatseemi, verapamiili, nefatsodoni. Heikot CYP3A4-estäjät : Midatsolaamin AUC nousi 1,25 < 2- kertaisesti ja C max -arvo 1,25 < 2-kertaisesti. posakonatsoli, roksitromysiini, ranitidiini, fluvoksamiini, greippimehu. Midatsolaamiannoksen suurentaminen voi olla tarpeen jos yhdessä CYP3A4-induktorin kanssa. rifampisiini, karbamatsepiini tai fenytoiini, mäkikuisma. Itrakonatsolin ja rifampisiinin vaikutus midatsolaamin ja sen metaboliitin plasmapitoisuuksiin koehenkilöillä (Backman et al. Eur J Clin Pharmacol 1998) Midatsolaamin vaikutus vanhuksilla ja nuorilla aikuisilla: puolita annokset vanhuksilla Huom! eri pisteet riippuen siitä nostetaanko vai lasketaanko annosta (akuutti toleranssi) kontrolli, ei muita lääkkeitä itrakonatsolin aikana 4 pv itrakonatsolin jälkeen Aika (tuntia) 1 pv rifampisiinin jälkeen 4 pv rifampisiinin jälkeen Saari et al. Pharmacol Revs 2011 Diatsepaami Rasvaliukoisempi Pitkä puoliintumisaika T 1/2 = 7-28 t Aktiivisia metaboliitteja T 1/2 = t Maksametabolia: useita CYP entsyymejä CYP2C19 hitaita metaboloijia 2-3% => AUC 2-3 kertaiseksi Midatsolaami Vesiliukoisempi Lyhyt puoliintumisaika T 1/2 = 1-3 t Maksametabolia: CYP3A4 Useita kliinisesti merkittäviä interaktioita, inhibitiota tai induktiota => jopa 400 kertaisia eroja AUC:ssa Bentsodiatsepiinien haitat Sedaatio Motorisen koordinaation häiriöt (autolla ajo) Muistihäiriöt Paradoksaalinen aktivaatio (rauhattomuus, aggressiot) Voi lamata hengitystä, iv-anto Rebound-vaikutus Riippuvuus, väärinkäyttö Interaktiot (kineettiset, muut rauhoittavat lääkkeet) 3

4 Bentsodiatsepiinien käyttö Sedaatio Esilääkitys Toimenpiteet Anksiolyyttinä ahdistukseen (lyhytaikaisesti) Unilääkkeenä Uudemmat nukahtamislääkket ns. z-lääkkeet (tsopikloni, tsolpideemi, tsaleploni) korvanneet bentsodiatsepiineja Lihasrelaksantteina Status epilepticus Delirium tremens Bentsodiatsepiinien antidootti: Flumatseniili Sitoutuu samaan bentsodiatsepiinikohtaan Antagonistina estää bz-kohdan agonistien sitoutumisen T 1/2 = min iv-anto Bentsodiatsepiinisedaation kumoaminen Bentsodiatsepiinimyrkytysten hoito, diagnosointi Esimerkki flumatseniilinkäytöstä Englannissa Tutkimuspaikka: Department of Sedation and Special Care Dentistry at Guy s Hospital, King s College, London, Midatsolaamisedaatio 453:lle, joista flumatseniilia sai 32 (7 %). Henthorn & Dickinson, Br Dent J 2010 Muut sedaatiossa käytettävät lääkeaineet: typpioksiduuli Typpioksiduuli ( ilokaasu, dityppioksidi, N 2 O) Kaasumainen inhalaatioanesteetti Vaikutusmekanismi Estää eksitoivien glutamaatti/nmda-reseptorien toimintaa GABA A -reseptorit Heikko anesteetti ei aiheuta yksinään kirurgista anestesiaa Heikohko analgeettinen vaikutus ei riitä yksinään täysin kivuttomaan hammashoitoon Muut sedaatiossa käytettävät lääkeaineet: typpioksiduuli Inhalaatioseos Happi (vähintään 30 %) ja typpioksiduuli (5-30 %) Nopea vaikutus Aloitetaan ja lopetetaan antamalla puhdasta happea Vähän haittoja sydänvaikutukset (ei sydänsairaille) kertyy elimistön umpionteloihin vasta-aiheet mm. ylähengitystieinfektiot, korvatulehdus Muut sedaatiossa käytettävät lääkeaineet Lyhytvaikutteiset opioidit Kivuliaiden kirurgisten hoitotoimenpiteiden yhteydessä: alfentaniili, fentaniili, sufentaniili, remifentaniili iv-anto Pystyttävät monitoroimaan potilasta (laitteisto, erityiskoulutus) Yhdistettynä bentsodiatsepiineihin synergistinen sedatiivinen vaikutus, ja analgeettinen vaikutus Haitat: Hengityslama, pahoinvointi (ummetus, riippuvuus) Antidoottina: naloksoni (iv-anto) 4

5 Yleisanestesia-aineet Inhalaatioanesteetit Höyrystettävät: isofluraani, sevofluraani, desfluraani Kaasumaiset: typpioksiduuli, (ksenon) Laskimoanesteetit Propofoli lyhytvaikutteinen, lamaa hengitystä ja verenkiertoa, lievä antiemeettinen vaikutus Etomidaatti Tiopentaali Ketamiini, s-ketamiini Opioidianesteetit alfentaniili, fentaniili, sufentaniili, remifentaniili Sedaation komplikaatiot Liiallinen sedaatio Hypoksia/hengityslama Bentsodiatsepiinit ja opioidit yhdessä tai suurina annoksina yksinään Tuskaisuus, levottomuus, syanoosi hengitystiet auki, happea, lisäapua Onnettomuusriskin lisääntyminen Potilaan riittävän pitkä seuranta, saattaja Bentsodiatsepiinien ja opioidien antidootit Lasten sedaatio, rauhoittaminen Euroopan lastenhammaslääkärijärjestön (EAPD) sedaatio-ohjeet (Suomen Hammaslääkärilehti 10/2011, 20-25) Lievä sedaatio: reagoi puhutteluun ja kosketukseen, tajunnan taso ei ole merkitsevästi laskenut, hengitys normaali, suojarefleksit toimivat Potilaan arviointi, käyttöaiheet, vasta-aiheet, potilaan valvonta, potilasohjeet, saattaja, paasto ennen sedaatiota, kotiuttaminen, potilasasiakirjat, henkilökunnan koulutus Lääkkeet: Typpioksiduuli 4-v.) Midatsolaami 1-v., p.o., rektaalisesti, lääkeinteraktiot!) Diatsepaami 4-v., p.o.; 2-v., rektaalisesti) (Welliver, Gastroenterol Nurs 2010) Paikallispuudutteet Hermosäikeiden Na + -kanavan salpaajia Tehokkaita ja turvallisia Käytön rajoitukset avosektorilla: sydänsairaudet huomioita Haittavaikutukset johtuvat Liiallisesta Na-kanavien salpautumisesta Väärään paikkaan joutuneesta puudutteesta (systeemitoksisuus) Yleisimmät hammastoimenpiteissä: Lidokaiini, prilokaiini, artikaiini Pintapuudutuksissa: lidokaiini, lidokaiini + prilokaiini seos Puudutteiden vaikutusmekanismi Ohuet hermosyyt herkempiä, myeliinitupelliset herkempiä Kipua välittävät (A -, C-säikeet) herkempiä kuin motoriset Aktiivisuudesta riippuvainen mekanismi Aktiivinen, toistuvasti stimuloitu hermo herkempi Fig Lange s Basic and clinical pharmacology (Katzung, Masters, Trevor, 11th ed.) 5

6 Puudutteiden vaikutusmekanismi Jännitteestä riippuva Na + -kanava -alayksikkö muodostaa kanavan, alayksiköt avustavat Heikkoja emäksiä (pka 8-9) Tulehtunut, hapan kudos puutuu huonosti Puudutuaineet sitoutuvat IV domeenin S6 segmenttiin. (Ragsdala et al 1994, Science 265) -alayksikkö Puudutusaineiden rakenteita Paikallispuudutteiden jaottelua Ei ole enää käytössä Heikko voimakkuus, lyhyt vaikutus Artikaiini Keskinkertainen voimakkuus ja vaikutuksen kesto Lidokaiini Prilokaiini Suuri voimakkuus ja pitkä vaikutuksen kesto Bupivakaiini Ropivakaiini 6

7 Paikallispuudutteiden ominaisuuksia Lidokaiini Nopeasti kudoksiin absorboituva, myös limakalvojen läpi Voimakas vasodilatoiva vaikutus Runsas maksametabolia (t 1/2 90 min) Voimakas antiarytminen vaikutus sydämeen (rytmihäiriölääke, 1B) Prilokaiini Eliminoituu systeemisesti lidokaiinia nopeammin, vähemmän toksinen Aiheuttaa vähemmän vasodilaatiota kuin lidokaiini Methemoglobinemia riski Artikaiini Lipidiliukoisempi kuin lidokaiini, tunkeutuu luukalvon läpi muita paremmin Eliminoituu maksassa, ja veressä esteraasit inaktivoivat (t 1/2 20 min) Vahva 4 % annosteluliuos >> enemmän pitkäaikaisneurotoksisuutta paikallisesti (hypoestesia, parestesia)? Paikallispuudutteiden ominaisuuksia Lange s Basic and clinical pharmacology (Katzung, Masters, Trevor, 11th ed.) Paikallispuudutteiden ominaisuuksia Kokaiini Limakalvojen puudutuksiin (nenä, tärykalvot) Vasokonstriktiivinen koska estää monoamiinien (NA, A, DA, 5HT) takaisinottoa synapsiraosta Etidokaiini Voimakkaasti lipofiilinen, voimakas ja pitkä vaikutus, myös toksisuutta, tehokas motoristen säikeiden lamaus Mepivakaiini Kuten lidokaiini, mutta ei sydäntoksisuutta Bupivakaiini Sydäntoksisin, lipofiilinen, t 1/2 300 min, vaikutus voimakkaampi kipusäikeisiin (A, C) kuin motorisin (A, A ) >> epiduraali-, spinaalipuudutus Ropivakaiini S(-)-muodossa tehokkaampi ja vähemmän toksinen, syrjäyttämässä bupivakaiinin, selvin differentiaaliblokki (sensorinen vs. motorinen) Lidokaiini puudutemyrkytys Puudutteissa käytettävät vasokonstriktorit Puudutusajan pidentäminen, systeemi-imeytymisen vähentäminen, leikkausalueen hemostaasin parantaminen Adrenaliini Adrenergisten 1-reseptorien agonisti Iskemia- ja kuoliovaaran takia ei kärkijäsenten puudutukseen (sormi, nenä, korvat, varpaat) Vasta-aiheet: ahdaskulma glaukooma, tyreotoksikoosi, feokromosytooma Harkiten, minimoiden: hypertensio, sydänsairaudet, krooninen keuhkosairaus, paniikkihäiriö, maksa- tai munuaistoiminnan vajaus, vanhukset, vaikea anemia, tulehdukselliset tilat Interaktiot, harkiten: epäselektiiviset beetasalpaajat (propranololi), trisyklisten masennuslääkeet, MAO-inhibiittorit Puudutteissa käytettävät vasokonstriktorit Felypressiini Vasopressiinin (ADH) johdos Supistaa verisuonia kapillaariverkoston laskimopuolella eikä siksi estä verenvuotoa leikkausalueella yhtä tehokkaasti kuin adrenaliini Supistaa sepelvaltimoita Melko turvallinen sydänsairaille 7

8 Elvytyksessä ja ensiavussa käytettävät lääkeaineet Adrenaliini (vahvuus 1:1000 eli 1 mg/ml, aikuiselle i.m. 0.5 mg reiteen) Glukokortikoidit Metyyliprednisoloni ( mg, i.v.) tai Hydrokortisoni( mg, i.v.) Antihistamiinit Prometatsiini (25-50 mg, i.m.) Setiritsiini (10-20 mg, p.o.) tai hydroksitsiini (25-50 mg, p.o.) Pahoinvointi Pahoinvoinnin ehkäisy Vatsa tyhjäksi (paasto ennen toimenpiteitä) Potilaan rauhoittaminen Lääkkeitä profylaktisesti Opioidien välttäminen Muita lääkkeitä: Amiodaroni, lidokaiini, atropiini Pahoinvoinnin ja oksentelun mekanismit Hornby, Am J Med 111: 106S, 2001 Pahoinvoinnin ja oksentelun säätely Psyykkiset tekijät (pelko, odotus, muisti) Nucleus tractus solitarius M, H 1, (5HT 3, CB 1) Oksennuskeskus (medulla) Nucleus vestibularis H 1, M Veriaivoeste Kemoreseptorialue (area postrema) D 2, 5-HT 3, NK 1, opioidi-rec Nielun ärsytys (kakominen) Vagus Mahan ärsytys 5-HT 3 Paikallinen ärsytys -solumyrkyt -sädehoito -infektiot -mekaaninen Myrkyt, lääkeaineet verenkierrossa - opioidit - L-dopa - anestesia-aineet - solumyrkyt Labyrintti Sensoriset -kipu -haju -näkö Heiluminen, liike Pahoinvointilääkkeet Dopamiini D 2 -reseptorin salpaajat Metoklopramidi (po, im, iv, rektaalisesti) Antipsykooteista esim. proklooriperatsiini, droperidoli Metoklopramidilla myös GI-kanavan toimintaa edistävää prokineettistä vaikutusta: nopeuttaa mahan tyhjenemistä Käyttö: eri syistä johtuva pahoinvointi Haitat: sedaatio, antikolinergiset vaikutukset, hypotensio, ekstrapyramidaaliset motoriset oireet, endokrinologiset haitat Pahoinvointilääkkeet Serotoniini 5HT 3 -reseptorin salpaajat Ondansetroni, tropisetroni, granisetroni Sentraalinen ja perifeerinen vaikutus Käyttö: sytostaattien ja sädehoidon aiheuttamaan pahoinvointiin, postoperatiiviseen pahoinvointiin Haitat: päänsärky, ummetus, kuumat aallot ja punastuminen Kalliita 8

9 Pahoinvointilääkkeet Histamiini H 1 -reseptorin salpaajat Syklitsiini, meklotsiini, difenhydramiini Vanhempia, aivoihin meneviä antihistamiineja Käyttö: matkapahoinvointiin, postoper.pahoinvointiin Haitat: sedaatio, antikolinergiset haitat Muskariinireseptorin salpaaja (antikolinergi) Skopolamiini (laastari) Käyttö: matkapahoinvointiin Haitat: sedaatio, antikolinergiset haitat Substanssi P:n NK1-reseptorin antagonisti Aprepitantti Käyttö: sytostaattihoidon aiheuttama pahoinvointi Lääkeinteraktiot Voidaan yhdistetään glukokortikoidien ja setronien kanssa Kiitos! 9