LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI TIKOSYN 125 mikrogrammaa kapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kapseli sisältää 125 mikrogrammaa dofetelidia. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova TIKOSYN 125 mikrogramman kapselit värit ovat oranssi ja valkoinen ja niissä on merkintä TKN 125 PFIZER. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Dofetilidi on luokan III rytmihäiriölääke, jolla on seuraavat indikaatiot: (i) Vaikean eteisvärinän ja/tai eteislepatuksen kääntäminen sinusrytmiin potilailla, joille sähköinen rytminsiirto ei sovellu ja joiden rytmihäiriö on kestänyt alle 6 kuukautta (ks. kohta 5.1). (ii) Sinusrytmin ylläpito (rytminsiirron jälkeen) potilailla, joilla on vaikea eteisvärinä ja/tai eteislepatus. Koska TIKOSYN voi aiheuttaa kammioperäisiä rytmihäiriöitä, se tulisi varata niiden potilaiden hoitoon, joiden eteisvärinä/lepatus on erittäin symptomaattista ja joille muu rytmihäiriölääkitys ei sovellu. Dofetilidi ei ole osoittautunut tehokkaaksi potilailla, joilla on paroksysmaalisia rytmihäiriöitä (mukaan lukien paroksysmaalinen eteisvärinä). 4.2 Annostus ja antotapa TIKOSYN-hoidon tulee tapahtua rytmihäiriöiden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin alaisuudessa. TIKOSYN-hoito aloitetaan sairaalassa jatkuvassa EKG-seurannassa. Potilaita tulee tarkkailla vähintään 3 ensimmäisen (72 tuntia) TIKOSYN-hoitopäivän ajan ja vähintään 12 tuntia sähköisen tai lääkkeillä tehdyn rytminsiirron jälkeen. TIKOSYN-kapselit voidaan ottaa joko ruoan kera tai ilman ruokaa. TIKOSYN-annos tulee määrittää yksilöllisesti jokaiselle potilaalle erikseen lasketun kreatiniinipuhdistuman, sydänstatuksen (katso alle) ja QTc-ajan perusteella. QT-ajan määrittäminen: Ennen ensimmäisen annoksen antoa, QTc-aika tulee määrittää 5-10 sydämen lyönnin keskiarvon perusteella. Potilaiden, joiden syke on yli 60 lyöntiä minuutissa, QTc-aika lasketaan käyttäen Bazettin kaaviota seuraavasti: QTc = QT / RR. Jos sydämen lyöntitiheys on kuitenkin alle 60/min, käytetään QTc-ajan asemesta mieluummin QT-aikaa. Jos QTc-aika 2

3 (tai QT-aika) on pidempi kuin 440 millisekuntia (tai 500 millisekuntia potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö), on TIKOSYN kontraindisoitu. 3

4 Kreatiniinipuhdistuman laskeminen: Ennen ensimmäisen annoksen antoa potilaan kreatiniinipuhdistuma tulee laskea. Se lasketaan seerumin kreatiniinipitoisuudesta (μmol/l) seuraavan kaavion mukaisesti: Kreatiniinipuhdistuma (miehet) = (140 - ikä) x paino (kg) x 1,22 ml/min seerumin kreatiniini (μmol/l) Kreatiniinipuhdistuma (naiset) = (140 - ikä) x paino (kg) x 1,04 ml/min seerumin kreatiniini (μmol/l) Jos seerumin kreatiniinipitoisuus on annettu mg/dl, tulee saatu arvo kertoa 88,4:llä (1 mg/dl = 88,4 μmol), jolloin saadaan kreatiniinipuhdistuma. Annoskaavio Maksimisuositusannos potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaalia ja sydänstatus on normaali, on 500 mikrogrammaa kahdesti päivässä. Potilaiden, joilla on symptomaattinen sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti sekä tähän liittyvä alentunut vasemman kammion toiminta (ejektiofraktio (EF) < 35 %), annoksen ei tule ylittää 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä. TIKOSYNiä tulee annostella alla olevan taulukon mukaisesti. Annostelussa tulee huomioida potilaan lähtötilanteen QTc-aika, kreatiniinipuhdistuma sekä sydänstatus. Rytminsiirron ja ylläpitohoidon aloitusannos TIKOSYN on kontraindisoitu jos QTc-aika on lähtötilanteessa yli 440 msek. Potilaiden, joiden lähtötilanteen QTc-aika on alle 440 msek, TIKOSYN-aloitusannos on yhteenvedon muodossa alla olevassa taulukossa ja yksityiskohtaisemmin jäljempänä seuraavassa kaaviossa: Laskennallinen kreatiniinipuhdistu ma Aloitusannos Potilaat, joilla on symptomaattinen sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti sekä tähän liittyvä alentunut vasemman kammion toiminta ejektiofraktio < 35 % > 60 ml/min 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä >40 60 ml/min 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä ml/min 125 mikrogrammaa kahdesti päivässä < 20 ml/min Dofetilidi on kontraindisoitu näillä potilailla. Muut potilaat 500 mikrogrammaa kahdesti päivässä 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä 125 mikrogrammaa kahdesti päivässä Dofetilidi on kontraindisoitu näillä potilailla. 4

5 5

6 Aloita potilaan jatkuva EKGseuranta Tarkista lähtötilanteen QTc-aika Jos QTc >440 msek, älä käytä TIKOSYNiä Jos QTc <440 msek, jatka eteenpäin Laske kreatiniinipuhdistuma (CLcr) Jos CLcr <20 ml/min Dofetilidi on kontraindisoitu Jos CLcr on >60 ml/min arvio sydänstatus Jos CLcr on = ml/min, Aloita dofetilidi-hoito annoksella 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä Jos CLcr on = ml/min, Aloita dofetilidi-hoito annoksella 125 mikrogrammaa kahdesti Jos potilaalla on symptomaattine n sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti, johon liittyy < 35% ejektiofraktio, Muut potilaat voivat aloittaa hoidon annoksella 500 mikrogramma a kahdesti päivässä 2-3 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen tarkista QTc-aika (Ainostaan 1. annoksen jälkeen) Jos QTc-aika on pidentynyt <15 % jatka samalla (Ainostaan 1. annoksen jälkeen) Jos QTc-aika on pidentynyt >15 % tai QTc-aika on >500 msek, Laske annosta: Jos annos on 500 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen 250 mikrogrammaa x 2 Jos annos on 250 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen 125 mikrogrammaa x 2 Jos annos on 125 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen QTc-aika tulee määrittää 2-3 tuntia jokaisen sairaalassa otetun TIKOSYN-annoksen jälkeen. Jos QTc-aika pidentyy yli 500 msek missä vaiheessa tahansa toisen annoksen jälkeen, dofetilidi- 6

7 7

8 Erityisesti huomattavaa Luokan I rytmihäiriölääkkeistä tai muista luokan III rytmihäiriölääkkeistä TIKOSYNkapseleihin siirtyminen Ennen kuin hoito TIKOSYN-kapseleilla aloitetaan, aikaisempi I- tai III-luokan rytmihäiriölääkitys tulee lopettaa. Potilasta tulee tarkailla vähintään 3 kertaa keskeytettävän lääkkeen plasmapuoliintumisajan pituisen ajan. Amiodaronin huonosti ennustettavasta farmakokinetiikasta johtuen TIKOSYN-kapseleiden anto amiodaronihoidon jälkeen tulee aloittaa vasta, kun amiodaronin pitoisuus plasmassa on laskenut alle 0,3 mikrogramman/ml tai amiodaronia ei ole käytetty kolmeen kuukauteen. Rytminsiirto Potilasta tulee tarkkailla vähintään 72 tuntia TIKOSYN-hoidon aloituksen jälkeen. Jos rytminsiirto ei onnistu 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta, sähköistä rytminsiirtoa tulee harkita. Jos rytminsiirto tapahtuu seurantajakson loppupuolella, tulee seurantaa jatkaa vähintään 12 tuntia sähköisen tai lääkkeillä tehdyn rytminsiirron jälkeen. Ylläpitohoito TIKOSYNillä Ylläpitoannos on yleensä se annos, jolla rytminsiirto normaaliin sinusrytmiin tehtiin. Munuaistoiminnot ja QTc-aika tulee uudelleenarvioida kolmen kuukauden välein tai aina kun se on lääketieteellisesti perusteltua. Minkä tahansa munuaistoiminnan heikentymisen takia TIKOSYN-annosta tulee laskea ylläolevan taulukon mukaisesti. Jos QTc-aika pidentyy yli 500 millisekunttiin (yli 550 millisekunttiin potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö), tulee TIKOSYN-hoito keskeyttää. Tällaisessa tapauksessa potilaita tulee huolellisesti seurata kunnes QTc-aika normalisoituu. Annoksen sovittaminen Potilaille, joilla on monia rytmihäiriöille altistavia tekijöitä (ks. kohta 4.4 proarytmiat), voi olla tarpeen käyttää annosta 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä. Annosta tulee korjata/muuttaa mikäli potilaan kreatiniinipuhdistuma ja QTc-aika sitä vaatii. On erittäin tärkeää että aina TIKOSYN-annosta nostettaessa potilas otetaan sairaalaan tarkkailuun vähintään 3 päiväksi. Vaikka potilas olisi aikaisemmin sietänyt suurempaa annosta, se ei poissulje sairaalassa tapahtuvan tarkkailun tarpeellisuutta. Unohdettu annos Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, potilaalle on kerrottava ettei annosta saa kaksinkertaistaa seuraavalla kerralla. Seuraava annos tulee ottaa normaaliin aikaan. Jos useampia annoksia on jäänyt ottamatta, potilaan tulee ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin niin pian kuin mahdollista. Hoidon uudelleenaloitus sairaalassa voi olla tarpeen. Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Dofetilidi erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Munuaisten vajaatoimintapotilailla annos tulee sovittaa edellä esitetyn taulukon mukaisesti (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Käyttö potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan lievää tai keskivaikeaa vajaatoimintaa (Child-Pugh luokitus A ja B) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Dofetilidi on kontraindisoitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh luokitus C) sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Käyttö lapsilla TIKOSYNin käyttö alle 18-vuotiaille lapsille on kontraindisoitu (ks. kohdat 4.3 ja 5.3) Käyttö vanhuksilla 8

9 Iäkkäämmillä potilailla ei tarvitse tehdä mitään erityisiä muutoksia annokseen (ks. kohta 5.2). Käyttö naisilla Suositusannos on sama niin miehillä kuin naisilla (ks. kohta 5.2). 4.3 Kontraindikaatiot TIKOSYN on kontraindisoitu potilailla, joilla on: synnynnäinen tai lääkkeiden aiheuttama pitkän QT-ajan oireyhtymä. tunnettu yliherkkyys dofetilidille tai jollekin muulle tuotteen ainesosalle. hoitoa aloitettaessa QTc-aika yli 440 millisekuntia (500 millisekuntia potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö). vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min), myös dialyysihoitoa saavat potilaat vaikea maksan vajaatoiminta. 2. tai 3. asteen AV-blokki tai sairas sinus -oireyhtymä (ellei heillä ole toimivaa sydämentahdistajaa). Bradykardia (sydämen syketiheys alle 50 lyöntiä minuutissa) Hypokalemia Ikä alle 18 vuotta Lisäksi TIKOSYNin yhteiskäyttö on kontraindisoitu seuraavien lääkeaineiden kanssa (ks. kohta 4.5): simetidiini verapamiili ketokonatsoli QT-aikaa pidentävät lääkkeet (mukaan lukien Luokan I rytmihäiriölääkkeet tai muut luokan III rytmihäiriölääkkeet) Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjät (trimetopriimi, megestroli ja proklooriperatsiini) CYP3A4-estäjät (esim. atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja proteaasiinhibiittorit) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Antikoagulaatio: Potilaille, joilla on eteisvärinä, aloitetaan antikoagulantti-hoito vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti ennen sähköistä tai lääkkeillä tehtyä rytminsiirtoa. Antikoagulanttihoito voi jatkua vielä rytminsiirron jälkeen vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti. Proarytmiat: Kääntyvien kärkien kammiotakykardia on monimuotoinen kammioperäinen takykardia. Se on proarytmioiden yleisin ilmenemismuoto. Kääntyvien kärkien kammiotakykardian yleiset riskitekijät ovat: munuaisten vajaatoiminta, rakenteellinen sydänsairaus, pidentynyt QT-aika, alhainen ejektiofraktio, bradykardia ja/tai natriumin tai magnesiumin epänormaalit pitoisuudet seerumissa. Hypokalemia tulee korjata ennen TIKOSYN-hoidon aloitusta ja TIKOSYN-annos tulee määrittää laskennallisen kreatiniinipuhdistuman ja QTc-ajan perusteella edellä esitetyllä tavalla. Proarytmiariski on 9

10 suurempi naisilla kuin miehillä. TIKOSYNin kliinisen tutkimusohjelman aikana naisilla oli 3- kertainen riski saada kääntyvien kärkien kammiotakykardia miehiin verrattuna. Naisilla, jotka olivat TIKOSYN-hoidossa ei kuitenkaan ollut lisääntynyt kuolemanriski lumelääkkeeseen verrattuna. Potilaat, joilla on ventrikulaarinen rytmihäiriö: Potilailla, joilla on eteisvärinä ja samanaikainen ventrikulaarinen rytmihäiriö, havaittiin suurempi kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintyvyys. Digoksiini: Dofetilidin ja digoksiinin samanaikainen anto lisäsi kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintyvyyttä. Siksi tällaisia potilaita tulee hoitaa varoen. Sydämen vajaatoiminta: Vaikka dofetilidi ei huononna sydämen toimintakykyä, proarytmiariski potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta, on suurempi kuin potilailla, joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa. Dofetilidin käytöstä vaikean sydämen vajaatoiminnan hoitoon (NYHA luokka IV) on vain vähän tietoa. Siksi tällaisia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta ja heitä on myös huolellisesti seurattava. Jos proarytmiaa esiintyy TIKOSYN-hoito tulee keskeyttää. Kääntyvien kärkien kammiotakykardia hoidetaan sähköisellä rytminsiirrolla, väliaikaisella sydämentahdistuksella tai antamalla isoprenaliini- tai magnesiumsulfaatti-infuusio. Munuaisten vajaatoiminta Annos tulee sovittaa kreatiniinpuhdistumaan perustuen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2) 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut interaktiot Kontraindisoidut lääkekombinaatiot: Simetidiini: Samanaikainen TIKOSYNin ja simetidiinin käyttö on kontraindisoitu. Simetidiini annettuna 400 mg kahdesti päivässä nostaa dofetilidin plasmapitoisuutta 58 %. Annoksella 100 mg kahdesti päivässä simetidiini nosti dofetilidin pitoisuutta plasmassa 13 %. Tästä johtuen tulisi käyttää simetidiinin korvaavaa lääkettä (ranitidiini, omepratsoli tai antasidit). Verapamiili: Samanaikainen TIKOSYNin ja verapamiilin käyttö on kontraindisoitu. Dofetilidin ja verapamiilin samanaikainen anto nosti ohimenevästi dofetilidin huippupitoisuutta plasmassa 43 %:lla, mutta dofetilidin kokonaisaltistus ei kuitenkaan merkitsevästi lisääntynyt. TIKOSYN ei vaikuta verapamiilin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ketokonatsoli: Samanaikainen TIKOSYNin ja ketokonatsolin käyttö on kontraindisoitu. Dofetilidin kanssa samanaikaisesti annettu ketokonatsoli annoksella 400 mg kahdesti päivässä nostaa dofetilidin kokonaisaltistusta 55 %. QT-aikaa pidentävät lääkkeet: Samanaikaista TIKOSYNin ja QT-aikaa pidentävän lääkkeen käyttöä ei ole tutkittu, ja yhteiskäyttö on kontraindisoitu mahdollisen dofetilidin farmakodynaamisen vaikutuksen tehostumisen vuoksi (ks. kohta 4.3). Esimerkkeinä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä ovat tietyt neuroleptit, sisapridi, bepridili, trisykliset depressiolääkkeet, tietyt antihistamiinilääkkeet (esim. H 1 -reseptorin salpaajat) ja tietyt makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini). 10

11 CYP3A4-estäjät: Dofetilidi ei estä sytokromi P450 CYP3A4-isoentsyymiä, eikä muitakaan sytokromi P450 isoentsyymejä (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilidi metaboloituu sytokromi P450 järjestelmän CYP3A4 isoentsyymin kautta. Dofetilidilla on kuitenkin matala affiniteetti CYP3A4 isoentsyymiin. CYP3A4 isoentsyymin estäjät voivat nostaa dofetilidin systeemipitoisuutta, siksi nämä CYP3A4 estäjät ovat kontraindisoituja TIKOSYN hoidon yhteydessä. CYP3A4-estäjiä ovat: Makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini), atsoliryhmän sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli, mikonatsoli), HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri). Kliinisesti merkittävät lääkeaineinteraktiot: Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjät: Dofetilidi eliminoituu munuaisten kationierityksen kautta. Koska tiedetään kuinka paljon simetidiini ja ketokonatsoli vaikuttavat munuaisten kautta tapahtuvaan erittymiseen, ovat nämä lääkkeet kontraindisoituja TIKOSYN hoidon yhteydessä. Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjiä ovat: trimetopriimi, proklooriperatsiini ja megestroli. Atsoliryhmän sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli) voivat myös estää dofetilidin aktiivista kulkeutumista virtsaan. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti dofetilidia ja lääkkeitä, jotka aktiivisesti erittyvät tällä mekanismilla (esim. triamtereeni, metformiini ja amiloridi). Yhteiskäyttö luokan I ja III rytmihäiriölääkkeiden kanssa: Dofetilidin yhteiskäyttöä muiden QT-aikaa pidentävien rytmihäiriölääkkeiden kanssa ei ole tutkittu, mutta ne ovat kontraindisoituja dofetilidin mahdollisten farmakodynaamisten vaikutusten tehostumisen vuoksi. (ks. kohta 4.3). Dofetilidihoitoa ei tule aloittaa ennen kuin vähintään 3 keskeytetyn luokan I tai luokan III rytmihäiriölääkkeen puoliintumisaikaa on kulunut. Kliinisissä tutkimuksissa TIKOSYNiä on annettu amiodaronia aikaisemmin saaneille potilaille ainoastaan jos amiodaronin pitoisuus plasmassa on laskenut alle 0,3 mikrogramman/ml tai jos amiodaronia ei ole käytetty kolmeen kuukauteen (ks. kohta 4.2). Kaliumia poistavat diureetit: Hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa voi ilmetä kaliumia poistavien diureettien käytön yhteydessä, ja se lisää kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintymisen mahdollisuutta. Elimistön kaliumpitoisuuden tulee olla normaali ennen TIKOSYN-hoidon aloitusta ja sen tulee säilyä normaaleissa rajoissa myös hoidon aikana. Muut tiedot liittyen lääkeaineinteraktioihin Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ovat osoittaneet ettei dofetilidi vaikuta seuraavien aineiden farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan: varfariini, digoksiini, propranololi, fenytoiini, teofylliini ja suun kautta otetut ehkäisypillerit. Terveillä vapaaehtoisilla amlodipiini, fenytoiini, glibenklamidi, ranitidiini, omepratsoli, hormonikorvaushoito (konjugoitujen estrogeenien ja medroksiprogesteronin kombinaatio), antasidit (alumiini- ja magnesiumhydroksidi) ja teofylliini eivät vaikuttaneet dofetilidin farmakokinetiikkaan. Farmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 1445 potilasta, todettiin ettei dofetilidilla ole kliinisesti merkitseviä interaktiota seuraavien lääkeaineryhmien kanssa: ACE-estäjät, oraaliset antikoagulantit, kalsiumkanavan salpaajat, beetasalpaajat, sydänglykosidit, sytokromi P450 3A4-induktorit, sytokromi P450 3A4-estäjät ja -substraatit, P-glykoproteiinin estäjät ja substraatit, sulfonyyliureat, nitraatit, loop-diureetit, kaliumia säästävät diureetit, tubuluksessa tapahtuvan kationien aktiivisen kuljetuksen substraatit ja QT-aikaa pidentävät lääkkeet. Edellä mainittuja lääkkeitä käyttävien potilaiden munuaispuhdistuma verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin potilaisiin vaihteli 16% ja +3% välillä. Tiatsididiureetteja 11

12 käyttävien potilaiden kokonaispuhdistuma oli 16 % alempi ja tubuluksessa tapahtuvan kationien aktiivisen kuljetuksen inhibiittoreita käyttävien potilaiden vastaavasti 15 % alempi. Ks. kuitenkin kohta 4.3 Kontraindikaatiot. Ruoka: Ruokailu ei vaikuta dofetilidin hyötyosuuteen. Huippupitoisuuden saavuttaminen kestää tosin tällöin 3-4 tuntia. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana TIKOSYNin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tutkimustietoa.. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistutkimuksissa dofetilidi on osoittautunut toksiseksi (ks. Kohta 5.3). Näiden tietojen merkityksestä ihmisille ei ole varmuutta. TIKOSYNiä ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. Dofetilidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. TIKOSYNin käytön aikana imetys ei ole suositeltavaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Farmakodynaamisten ominaisuuksien ja kliinisen käyttökokemuksen perusteella dofetilidi ei vaikuta koneiden käyttö- tai ajokykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yli 5000 potilasta on saanut dofetilidia kliinisissä tutkimuksissa. Vakavin annossidonnainen haittavaikutus on ollut kääntyvien kärkien kammiotakykardia (TdP). TdP on yleisin rytmihäiriöiden muoto, jota käytännössä esiintyy ainoastaan QT-aikaa pidentävien lääkkeiden käytön yhteydessä. Supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä sairastavilla potilailla TdP:n kokonaisesiintyvyys oli 0,8 % (11/1346). DIAMOND CHF potilasaineistossa (ks. Kohta 5.1) TdP esiintyvyys oli 3.3% (25/762) ja DIAMOND MI potilasaineistossa 0.9% (7/749). Valtaosa kääntyvien kärkien kammiotakykardioista esiintyi kolmen ensimmäisen TIKOSYN-hoitopäivän aikana. Lisäksi supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä sairastavilla potilailla havaittiin seuraavia haittavaikutuksia suositelluilla hoitoannoksilla. Haittavaikutusten lumelääkekorjattu esiintyvyys oli seuraava: Koko keho: voimattomuus (0,4 %), päänsärky (1,1 %) Ruoansulatuskanava: pahoinvointi (0,6 %) Hermosto: huimaus (0,5 %) Hengitystiet: hengenahdistus (0,5 %) Eosinofiilien ja monosyyttien määrän nousua ja plasman magnesiumtasojen laskua on raportoitu dofetilidilla hoidetuilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu lievää seerumin transaminaasiarvojen nousua, mutta suositelluilla dofetilidi annoksilla esiintyvyys on ollut plasebon luokkaa. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu harvoja trombosytopeniatapauksia, mutta yhteyttä dofetilidihoitoon ei ole voitu osoittaa. 4.9 Yliannostus Selkein yliannostukseen liittyvä oire on todennäköisesti QTc-ajan huomattava pidentyminen ja kääntyvien kärkien kammiotakykardian (TdP) ilmaantuminen. 12

13 Yliannostapauksissa, joissa QTc-aika on yli 500 msek (tai yli 550 msek potilailla, joilla on kammioperäisiä johtumishäiriöitä), tulee aloittaa rytmihäiriöiden monitorointi sairaalassa. Potilaan tulee olla tarkassa seurannassa, kunnes QTc-aika normalisoituu. Dofetilidille ei ole tunnettua vasta-ainetta, joten hoidon tulee olla oireenmukaista ja elintoimintoja ylläpitävää. Lääkehiili on osoittautunut hyödylliseksi ainoastaan silloin, jos sitä annetaan 15 minuutin sisällä dofetilidin nauttimisesta (Tmax 2-3 tuntia). Kokemuksen perusteella isoprenaliini-infuusion anto yhdessä sydämen tahdistuksen kanssa tai ilman on tehokas hoidettaessa pidentynyttä QTc-aikaa. Laskimonsisäisen magnesiumsulfaatin anto voi myös olla tehokas hoidettaessa kääntyvien kärkien takykardiaa. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että dofetilidi poistuu vain hitaasti dialyysissä. Siksi dialyysistä on tuskin apua akuutissa yliannostuksessa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: rytmihäiriölääke ATC-koodi: C01BD04 Vaikutustapa: Dofetilidi on erittäin selektiivinen luokan III rytmihäiriölääke (Vaughan-Williams luokituksen mukaan), joka salpaa yksittäistä kaliumkanavaa (I Kr ). Kliinisillä annoksilla dofetilidilla ei ole vaikutuksia natriumkanaviin (luokan I vaikutus), kalsiumkanaviin (luokan IV vaikutus) tai muihin kaliumkanaviin eikä sillä ole beeta- tai alfasalpaavia ominaisuuksia. Elektrofysiologia ja hemodynamiikka Dofetilidilla ei ole negatiivista inotrooppista vaikutusta potilailla, joilla on normaali tai vaikea vasemman kammion vajaatoiminta. Dofetilidi laskee sydämen sykettä (4-8 lyöntiä minuutissa) eikä sillä ole vaikutusta johtumisnopeuteen, verenpaineeseen, PQ-aikaan tai QRS-kompleksin leveyteen. Vapaaehtoisilla koehenkilöillä dofetilidi pidensi selektiivisesti EKG:n QT-aikaa, aktiopotentiaalin kestoa ja tehokasta refraktaariaikaa. Nämä vaikutukset olivat olivat konsentraatioriippuvaista. Eläinkokeiden perusteella eteinen on herkempi dofetilidin vaikutuksille kuin kammio. Farmakokineettinen ja farmakodynaaminen yhteys Dofetilidin plasmapitoisuuksien ja QTc-ajan pidentymisen välillä on selkeä yhteys. Se on lineaarista niin terveillä vapaaehtoisilla kuin potilailla, joilla on supraventrikularinen tai ventrikulaarinen takyarytmia, iskeeminen sydänsairaus tai munuaisten vajaatoiminta. Maksimaalinen QTc-ajan pidentyminen on yleensä havaittu 2-3 hoitopäivänä. Muut tutkimukset Dofetilidia on turvallisesti annettu yli 3400 potilaalle supraventrikulaaristen ja ventrikulaaristen rytmihäiriöiden hoitoon. Hoidon keskimääräinen pituus on ollut yli 9 kuukautta. Dofetilidi oli merkitsevästi lumelääkettä parempi käännettäessä potilaiden eteisvärinää ja/tai eteislepatusta normaaliin sinusrytmiin. Kahdessa kliinisessä dofetiliditutkimuksessa 30 % potilaista kääntyi normaaliin sinusrytmiin (vs. lumelääke 1 %). Kuten muissakin rytmihäiriöhoidoissa, rytminsiirto onnistuu paremmin eteislepatuksessa kuin eteisvärinässä ja silloin kun potilaan vasemman eteisen läpimitta on normaali tai vain vähän suurentunut verrattuna huomattavasti suurentuneeseen läpimittaan. Kliinisissä tutkimuksissa rytminsiirto on onnistunut 56% eteislepatuksessa ja 26% eteisvärinässä. 13

14 Kahdessa kliinisessä dofetiliditutkimuksessa 6 kuukauden kuluttua suositelluilla hoitoannoksilla 62 % ja 71 % eteisvärinä/eteislepatuspotilaista oli normaalissa sinusrytmissä (vs. lumelääke 26 % ja 37 %). Näissä tutkimuksissa rytminsiirto tehtiin joko sähköllä tai dofetilidilla. Dofetilidi palauttaa ja ylläpitää normaalin sinusrytmin supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä sairastavilla potilailla. Normaalin sinusrytmin palauttaminen ja ylläpitäminen vähentää ja lieventää rytmihäiriöistä aiheutuvia oireita (hengenahdistus ja palpitaatio), parantaa suorituskykyä ja elämänlaatua. Yhdistelmäanalyysissä supraventrikulaarisilla rytmihäiriöpotilailla dofetilidia tai lumelääkettä saaneiden potilaiden eloonjäämismahdollisuudet olivat samanlaiset. DIAMOND-tutkimukset: Dofetilidia annettiin 1511 potilaalle kolmen vuoden ajan DIAMOND-tutkimuksissa (Danish Investigations of Arrhytmia and Mortality on Dofetilide). Näihin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli alentunut vasemman kammion toiminta (ejektiofraktio < 35 %), minkä lisäksi potilailla oli joko oireinen sydämen vajaatoiminta,diamond CHF, tai äskettäinen sydäninfarkti (7 päivän sisällä tapahtunut),diamond MI. Sydämen vajaatoiminta-tutkimuksessa mukana olleista potilaista 73 % dofetilidiryhmästä ja 71 % lumelääkeryhmästä oli elossa vuoden kuluttua. Lisäksi sydämen vajaatoimintaa (SV) sairastavista potilaista, jotka saivat dofetilidia, 71 % selvisi vuoden ilman sairaalahoitoa. Vastaava lukema lumelääkeryhmässä oli 60 %. DIAMOND sydäninfarkti-tutkimuksessa, jossa seurattiin äskettäisen sydäninfarktin saaneita potilaita, 79 % dofetiliryhmän ja 77 % lumelääkeryhmän potilaista oli elossa vuoden seurannan jälkeen. DIAMOND tutkimusten tulokset osoittavat, ettei dofetilidi lisää kuolleisuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla eikä potilailla, joilla on äskettäinen sydäninfarkti. Muut tutkimukset: Dofetilidi vähentää merkittävästi defibrillaatiokynnystä potilailla, joilla on automaattinen defibrillaattori (ICD). Dofetilidia voi käyttää turvallisesti potilailla, joilla on ICD. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Terveillä vapaaehtoisilla suun kautta nautitun dofetilidin hyötyosuus on > 90%. Maksimaaliset todetut plasmakonsentraatiot ilmenevät noin 2-3 tunnin kuluttua, kun annos on otettu tyhjään vatsaan. Ruoka tai antasidit eivät vaikuta hyötyosuuteen. Vakaat plasmapitoisuudet saavutetaan 2-3 päivässä. Vakaa plasmapitoisuus on arvioitavissa oraalisen kerta-annoksen jälkeen. Kaikilla kliinisillä annoksilla plasmakonsentraatiot kasvavat lineaarisesti. Yksilöllinen plasmakonsentraatioiden vaihtelu on vähäistä, myös eri henkilöiden välillä. Jakautuminen: Dofetilidi sitoutuu plasman proteiineihin %:sti. Proteiineihin sitoutuminen on konsentraatiosta riippumatonta. Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta dofetilidin plasman proteiineihin sitoutumiseen. Keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 3 l/kg ja korreloi lineaarisesti kehon painoon. Metabolia: Metabolialla on pieni osuus dofetilidin poistumisessa elimistöstä. In vitrotutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet dofetilidin metaboloituvan pääasiassa sytokoromi P450 isoentsyymin 3A4 välityksellä; dofetilidin affiniteetti tätä isoentsyymiä kohtaan on kuitenkin alhainen. Metaboliitit muodostuvat N-dealkylaation ja N- oksidaation kautta. Plasmassa kiertävien metaboliittien määrä on niin alhainen, että niitä ei pysty mittaamaan. 14

15 Eliminaatio: Dofetilidin terminaalinen puoliintumisaika on noin 10 tuntia. Noin 80 % dofetilidin kerta-annoksesta erittyy virtsaan. 70 % dofetilidista erittyy muuttumattomana virtsaan loppujen muuttuessa metaboliitteiksi. Munuaisten kautta tapahtuva eliminaatio käsittää glomerulaarisen suodattumisen ja aktiivisen erittymisen (yleinen lääkkeiden siirtomekanismi, jonka simetidiini ja ketokonatsoli voivat estää). Farmakokinetiikka erityisryhmillä Munuaisten vajaatoiminta: Dofetilidin puhdistumalla ja kreatiniinipuhdistumalla on lineaarinen suhde niin vapaaehtoisilla, joilla on vaihteleva-asteinen munuaisten vajaatoiminta kuin rytmihäiriöpotilailla. Kliinisissä tutkimuksissa dofetilidin puoliintumisaika piteni potilailla, joilla oli alhainen kreatiniinipuhdistuma. Näin ollen kreatiniinipuhdistumaan perustuvaa annoksen määritystä tarvitaan (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta: Dofetilidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä vaihteluita vapaaehtoisilla lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child- Pugh luokka A ja B) verrattuna samanikäisiin ja -painoisiin terveisiin vapaaehtoisiin. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka C) osalta ei ole tehty tutkimuksia (ks. kohta 4.2). Rytmihäiriöpotilaat: Suun kautta nautitun dofetilidin farmakokineettisten analyysien mukaan dofetilidin konsentraatiot plasmassa ovat samanlaisia supraventrikulaarista rytmihäiriötä ja ventrikulaarista takykardiaa sairastavilla kuin terveillä vapaaehtoisilla, sen jälkeen, kun munuaisfunktion mukaiset annostarkennukset on tehty. Potilaat, joilla on sydänsairaus: Tutkimukset laskimonsisäisesti annostellulla dofetilidilla ovat osoittaneet ettei dofetilidin farmakokinetiikka poikkea iskeemistä sydänsairautta sairastavien potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten välillä. Lisäksi dofetilidin farmakokinetiikka on riippumaton sydämen vajaatoiminnan NYHA-luokituksesta, vasemman kammion ejektiofraktiosta tai piilevästä sydänsairaudesta (angina pectoris, sydämenvajaatoiminta, sydäninfarkti). Vanhukset: Puhdistuma oli merkittävästi alempi ja plasmakonsentraatiot olivat 25 % suuremmat vanhuksilla (yli 65 vuotiailla) verrattuna terveisiin nuoriin vapaaehtoisiin. Tämä alentunut puhdistuma selittyy kuitenkin pääasiassa vanhusten heikentyneellä munuaisten toiminnalla. Annoksen tarkennus tulee tehdä kreatiniinipuhdistuman perusteella (ks. kohta 4.2). Naiset: Dofetilidin puhdistuma on % alhaisempi naisilla miehiin verrattuna (keskimäärin % suuremmat dofetilidipitoisuudet). Naisilla, niin kuin myös miehillä, merkittävin yksittäinen dofetilidin puhdistumaan vaikuttava tekijä oli munuaisten toiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kivesatrofia: Vähintään 24 kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa hiirillä ja 12 kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla havaittiin dofetilidin aiheuttavan näillä eläinlajeilla kivesten surkastumista. Kivesatrofiaa esiintyi vasta maksimi humaaniannoksia selvästi suuremmilla annoksilla, mikä viittaa siihen, että kivesatrofialla ei liene kliinistä merkitystä. Kivesatrofian on katsottu johtuvan suorasta farmakologisesta vaikutuksesta, koska mitään muutoksia kivesfunktioon liittyvissä hormonitasoissa ei ole havaittu ihmisillä eikä rotilla. Lisääntymiseen liittyvää toksisuus: 15

16 Dofetilidi on osoittautunut sikiötoksiseksi rotilla ja hiirillä sekä teratogeeniseksi rotilla. Näiden eläinten systeemialtistus dofetilidille oli 6- ja 2-kertainen suurimpaan ihmisille tarkoitettuun kliiniseen annokseen verrattuna. Dofetilidi ei alentanut uros- tai naarasrottien hedelmällisyyttä oraalisella 1 mg/kg/päivä-annoksella eikä laskimonsisäisellä 4 mg/kg/päiväannoksella. Tutkimuksissa käytetty laskimonsisäinen annos vastaa 34-kertaista turvallisuuskerrointa kokonaisaltistuksessa verrattuna suurimpaan suositeltuun annokseen verrattuna. Oraalista annosta käytettiin hedelmällisyystutkimuksissa kun pyrittiin välttämään sikiökuolleisuutta tiineillä eläimillä Karsinogeenisuus ja genotoksisuus: Dofetilidi ei aiheuta karsinogeenisuutta hiirille tai rotille, eikä se ole myöskään genotoksinen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapseli: mikrokristalloitu selluloosa maissitärkkelys vedetön kolloidinen piidioksidi magnesiumstearaatti Kapselin kuori: gelatiini titaanidioksidi (E171) Paraoranssi (E110) painomuste ( sisältää mustaa rautaoksidia E172), shellakka, soijalesitiini ja anti-foam DC Yhteensopimattomuus Ei tunneta. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Ei saa säilyttää yli +30 C. 6.5 Pakkaustyypit ja pakkauskoot 200 kapselia sisältävä HD polyeteenipurkki, jossa lapsiturvallinen polypropeenikorkki. Aclar läpipainopakkaus, jonka pakkauskoot ovat 14, 28, 56 ja Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 16

17 Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17

18 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI TIKOSYN 250 mikrogrammaan kapselit, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kapseli sisältää 250 mikrogrammaa dofetelidia. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova 250 mikrogramman kapselit ovat persikanvärisiä ja niissä on merkintä TKN 250 PFIZER. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Dofetilidi on luokan III rytmihäiriölääke, jolla on seuraavat indikaatiot: (i) Vaikean eteisvärinän ja/tai eteislepatuksen kääntäminen sinusrytmiin potilailla, joille sähköinen rytminsiirto ei sovelu ja joiden rytmihäiriö on kestänyt alle 6 kuukautta (ks. kohta 5.1). (ii) Sinusrytmin ylläpito (rytminsiirron jälkeen) potilailla, joilla on vaikea eteisvärinä ja/tai eteislepatus. Koska TIKOSYN voi aiheuttaa kammioperäisiä rytmihäiriöitä, se tulisi varata niiden potilaiden hoitoon, joiden eteisvärinä/lepatus on erittäin symptomaattista ja joille muu rytmihäiriölääkitys ei sovellu. Dofetilidi ei ole osoittautunut tehokkaaksi potilailla, joilla on paroksysmaalisia rytmihäiriöitä (mukaan lukien paroksysmaalinen eteisvärinä) Annostus ja antotapa TIKOSYN-hoidon tulee tapahtua rytmihäiriöiden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin alaisuudessa. TIKOSYN-hoito aloitetaan sairaalassa jatkuvassa EKG-seurannassa. Potilaita tulee tarkkailla vähintään 3 ensimmäisen (72 tuntia) TIKOSYN-hoitopäivän ajan ja vähintään 12 tuntia sähköisen tai lääkkeillä tehdyn rytminsiirron jälkeen. TIKOSYN-kapselit voidaan ottaa joko ruoan kera tai ilman ruokaa. TIKOSYN-annos tulee määrittää yksilöllisesti jokaiselle potilaalle erikseen lasketun kreatiniinipuhdistuman, sydänstatuksen (katso alle) ja QTc-ajan perusteella. QT-ajan määrittäminen: Ennen ensimmäisen annoksen antoa, QTc-aika tulee määrittää 5-10 sydämen lyönnin keskiarvon perusteella. Potilaiden, joiden syke on yli 60 lyöntiä minuutissa, QTc-aika lasketaan käyttäen Bazettin kaaviota seuraavasti: QTc = QT / RR. Jos sydämen lyöntitiheys on kuitenkin alle 60/min, käytetään QTc-ajan asemesta mieluummin QT-aikaa. Jos QTc-aika (tai QT-aika) on pidempi kuin 440 millisekuntia (tai 500 millisekuntia potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö), on TIKOSYN kontraindisoitu. 18

19 19

20 Kreatiniinipuhdistuman laskeminen: Ennen ensimmäisen annoksen antoa potilaan kreatiniinipuhdistuma tulee laskea. Se lasketaan seerumin kreatiniinipitoisuudesta (μmol/l) seuraavan kaavion mukaisesti: Kreatiniinipuhdistuma (miehet) = (140 - ikä) x paino (kg) x 1,22 ml/min seerumin kreatiniini (μmol/l) Kreatiniinipuhdistuma (naiset) = (140 - ikä) x paino (kg) x 1,04 ml/min seerumin kreatiniini (μmol/l) Jos seerumin kreatiniinipitoisuus on annettu mg/dl, tulee saatu arvo kertoa 88,4:llä (1 mg/dl = 88,4 μmol), jolloin saadaan kreatiniinipuhdistuma. Annoskaavio Maksimisuositusannos potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaalia ja sydänstatus on normaali, on 500 mikrogrammaa kahdesti päivässä. Potilaiden, joilla on symptomaattinen sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti sekä tähän liittyvä alentunut vasemman kammion toiminta (ejektiofraktio (EF) < 35 %), annoksen ei tule ylittää250 mikrogrammaa kahdesti päivässä. TIKOSYNiä tulee annostella alla olevan taulukon mukaisesti. Annostelussa tulee huomioida potilaan lähtötilanteen QTc-aika, kreatiniinipuhdistuma sekä sydänstatus. Rytminsiirron ja ylläpitohoidon aloitusannos TIKOSYN on kontraindisoitu jos QTc-aika on lähtötilanteessa yli 440 msek. Potilaiden, joiden lähtötilanteen QTc-aika on alle 440 msek, TIKOSYN-aloitusannos on yhteenvedon muodossa alla olevassa taulukossa ja yksityiskohtaisemmin jäljempänä seuraavassa kaaviossa: Laskennallinen kreatiniinipuhdistu ma Aloitusannos Potilaat, joilla on symptomaattinen sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti sekä tähän liittyvä alentunut vasemman kammion toiminta ejektiofraktio < 35 % > 60 ml/min 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä >40 60 ml/min 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä ml/min 125 mikrogrammaa kahdesti päivässä < 20 ml/min Dofetilidi on kontraindisoitu näillä potilailla. Muut potilaat 500 mikrogrammaa kahdesti päivässä 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä 125 mikrogrammaa kahdesti päivässä Dofetilidi on kontraindisoitu näillä potilailla. 20

21 Aloita potilaan jatkuva EKGseuranta Tarkista lähtötilanteen QTc-aika Jos QTc >440 msek, älä käytä TIKOSYNiä Jos QTc <440 msek, jatka eteenpäin Laske kreatiniinipuhdistuma (CLcr) Jos CLcr <20 ml/min Dofetilidi on kontraindisoitu Jos CLcr on >60 ml/min arvio sydänstatus Jos CLcr on = ml/min, Aloita dofetilidi-hoito annoksella 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä Jos CLcr on = ml/min, Aloita dofetilidi-hoito annoksella 125 mikrogrammaa kahdesti Jos potilaalla on symptomaattine n sydämen vajaatoiminta tai äskettäinen sydäninfarkti, johon liittyy < 35% ejektiofraktio, Muut potilaat voivat aloittaa hoidon annoksella 500 mikrogramma a kahdesti päivässä 2-3 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen tarkista QTc-aika (Ainostaan 1. annoksen jälkeen) Jos QTc-aika on pidentynyt <15 % jatka samalla (Ainostaan 1. annoksen jälkeen) Jos QTc-aika on pidentynyt >15 % tai QTc-aika on >500 msek, Laske annosta: Jos annos on 500 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen 250 mikrogrammaa x 2 Jos annos on 250 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen 125 mikrogrammaa x 2 Jos annos on 125 mikrogrammaa x 2, alenna annokseen 21 QTc-aika tulee määrittää 2-3 tuntia jokaisen sairaalassa otetun TIKOSYN-annoksen jälkeen. Jos QTc-aika pidentyy yli 500 msek missä vaiheessa tahansa toisen annoksen jälkeen, dofetilidi-

22 22

23 Erityisesti huomattavaa Luokan I rytmihäiriölääkkeistä tai muista luokan III rytmihäiriölääkkeistä TIKOSYNkapseleihin siirtyminen Ennen kuin hoito TIKOSYN-kapseleilla aloitetaan, aikaisempi I- tai III-luokan rytmihäiriölääkitys tulee lopettaa. Potilasta tulee tarkailla vähintään 3 kertaa keskeytettävän lääkkeen plasma puoliintumisajan pituisen ajan. Amiodaronin huonosti ennustettavasta farmakokinetiikasta johtuen TIKOSYN-kapseleiden anto amiodaronihoidon jälkeen tulee aloittaa vasta, kun amiodaronin pitoisuus plasmassa on laskenut alle 0,3 mikrogramman/ml tai amiodaronia ei ole käytetty kolmeen kuukauteen. Rytminsiirto Potilasta tulee tarkkailla vähintään 72 tuntia TIKOSYN-hoidon aloituksen jälkeen. Jos rytminsiirto ei onnistu 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta, sähköistä rytminsiirtoa tulee harkita. Jos rytminsiirto tapahtuu seurantajakson loppupuolella, tulee seurantaa jatkaa vähintään 12 tuntia sähköisen tai lääkkeillä tehdyn rytminsiirron jälkeen. Ylläpitohoito TIKOSYNillä Ylläpitoannos on yleensä se annos, jolla rytminsiirto normaaliin sinusrytmiin tehtiin. Munuaistoiminnot ja QTc-aika tulee uudelleenarvioida kolmen kuukauden välein tai aina kun se on lääketieteellisesti perusteltua. Minkä tahansa munuaistoiminnan heikentymisen takia TIKOSYN-annosta tulee laskea ylläolevan taulukon mukaisesti. Jos QTc-aika pidentyy yli 500 millisekunttiin (yli 550 millisekunttiin potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö), tulee TIKOSYN-hoito keskeyttää. Tällaisessa tapauksessa potilaita tulee huolellisesti seurata kunnes QTc-aika normalisoituu. Annoksen sovittaminen Potilaille, joilla on monia rytmihäiriöille altistavia tekijöitä (ks. kohta 4.4 proarytmiat), voi olla tarpeen käyttää annosta 250 mikrogrammaa kahdesti päivässä. Annosta tulee korjata/muuttaa mikäli potilaan kreatiniinipuhdistuma ja QTc-aika sitä vaatii. On erittäin tärkeää että aina TIKOSYN-annosta nostettaessa, potilas otetaan sairaalaan tarkkailuun vähintään 3 päiväksi. Vaikka potilas olisi aikaisemmin sietänyt suurempaa annosta, se ei poissulje sairaalassa tapahtuvan tarkkailun tarpeellisuutta. Unohdettu annos Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, potilaalle on kerrottava ettei annosta saa kaksinkertaistaa seuraavalla kerralla. Seuraava annos tulee ottaa normaaliin aikaan. Jos useampia annoksia on jäänyt ottamatta, potilaan tulee ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin niin pian kuin mahdollista. Hoidon uudelleenaloitus sairaalassa voi olla tarpeen. Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Dofetilidi erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Munuaisten vajaatoimintapotilailla annos tulee sovittaa edellä esitetyn taulukon mukaisesti (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Käyttö potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan lievää tai keskivaikeaa vajaatoimintaa (Child-Pugh luokitus A ja B) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Dofetilidi on kontraindisoitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh luokitus C) sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Käyttö lapsilla TIKOSYNin käyttö alle 18-vuotiaille lapsille on kontraindisoitu (ks. kohdat 4.3 ja 5.3) Käyttö vanhuksilla 23

24 Iäkkäämmillä potilailla ei tarvitse tehdä mitään erityisiä muutoksia annokseen (ks. kohta 5.2). Käyttö naisilla Suositusannos on sama niin miehillä kuin naisilla (ks. kohta 5.2). 4.3 Kontraindikaatiot TIKOSYN on kontraindisoitu potilailla, joilla on: synnynnäinen tai lääkkeiden aiheuttama pitkän QT-ajan oireyhtymä. tunnettu yliherkkyys dofetilidille tai jollekin muulle tuotteen ainesosalle. hoitoa aloitettaessa QTc-aika yli 440 millisekuntia (500 millisekuntia potilailla, joilla on kammioperäinen johtumishäiriö). vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min), myös dialyysihoitoa saavat potilaat vaikea maksan vajaatoiminta. 2. tai 3. asteen AV-blokki tai sairas sinus -oireyhtymä (ellei heillä ole toimivaa sydämentahdistajaa). Bradykardia (sydämen syketiheys alle 50 lyöntiä minuutissa) Hypokalemia Ikä alle 18-vuotta Lisäksi TIKOSYNin yhteiskäyttö on kontraindisoitu seuraavien lääkeaineiden kanssa (ks. kohta 4.5): simetidiini verapamiili ketokonatsoli QT-aikaa pidentävät lääkkeet (mukaan lukien Luokan I rytmihäiriölääkkeet tai muut luokan III rytmihäiriölääkkeet) Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjät (trimetopriimi, megestroli ja proklooriperatsiini) CYP3A4- estäjät (esim. atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja proteaasiinhibiittorit) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Antikoagulaatio: Potilaille, joilla on eteisvärinä, aloitetaan antikoagulantti-hoito vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti ennen sähköistä tai lääkkeillä tehtyä rytminsiirtoa. Antikoagulanttihoito voi jatkua vielä rytminsiirron jälkeen vallitsevan hoitokäytännön mukaisesti. Proarytmiat: Kääntyvien kärkien kammiotakykardia on monimuotoinen kammioperäinen takykardia. Se on proarytmioiden yleisin ilmenemismuoto. Kääntyvien kärkien kammiotakykardian yleiset riskitekijät ovat: munuaisten vajaatoiminta, rakenteellinen sydänsairaus, pidentynyt QT-aika, alhainen ejektiofraktio, bradykardia ja/tai natriumin tai magnesiumin epänormaalit pitoisuudet seerumissa. Hypokalemia tulee korjata ennen TIKOSYN-hoidon aloitusta ja TIKOSYN-annos tulee määrittää laskennallisen kreatiniinipuhdistuman ja QTc-ajan perusteella edellä esitetyllä tavalla. Proarytmiariski on suurempi naisilla kuin miehillä. TIKOSYNin kliinisen tutkimusohjelman aikana naisilla oli 3-24

25 kertainen riski saada kääntyvien kärkien kammiotakykardia miehiin verrattuna. Naisilla, jotka olivat TIKOSYN-hoidossa ei kuitenkaan ollut lisääntynyt kuolemanriski lumelääkkeeseen verrattuna. Potilaat, joilla on ventrikulaarinen rytmihäiriö: Potilailla, joilla on eteisvärinä ja samanaikainen ventrikulaarinen rytmihäiriö, havaittiin suurempi kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintyvyys. Digoksiini: Dofetilidin ja digoksiinin samanaikainen anto lisäsi kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintyvyyttä. Siksi tällaisia potilaita tulee hoitaa varoen. Sydämen vajaatoiminta: Vaikka dofetilidi ei huononna sydämen toimintakykyä, proarytmiariski potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta, on suurempi kuin potilailla, joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa. Dofetilidin käytöstä vaikean sydämen vajaatoiminnan hoitoo (NYHA luokka IV) on vain vähän tietoa. Siksi tällaisia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta ja heitä on myös huolellisesti seurattava. Jos proarytmiaa esiintyy TIKOSYN-hoito tulee keskeyttää. Kääntyvien kärkien kammiotakykardia hoidetaan sähköisellä rytminsiirrolla, väliaikaisella sydämentahdistuksella tai antamalla isoprenaliini- tai magnesiumsulfaatti-infuusio. Munuaisten vajaatoiminta Annos tulee sovittaa kreatiniinpuhdistumaan perustuen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2) 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut interaktiot Kontraindisoidut lääkekombinaatiot: Simetidiini: Samanaikainen TIKOSYNin ja simetidiinin käyttö on kontraindisoitu. Simetidiini annettuna 400 mg kahdesti päivässä nostaa dofetilidin plasmapitoisuutta 58 %. Annoksella 100 mg kahdesti päivässä simetidiini nosti dofetilidin pitoisuutta plasmassa 13 %. Tästä johtuen tulisi käyttää simetidiinin korvaavaa lääkettä (ranitidiini, omepratsoli tai antasidit). Verapamiili: Samanaikainen TIKOSYNin ja verapamiilin käyttö on kontraindisoitu. Dofetilidin ja verapamiilin samanaikainen anto nosti ohimenevästi dofetilidin huippupitoisuutta plasmassa 43 %:lla, mutta dofetilidin kokonaisaltistus ei kuitenkaan merkitsevästi lisääntynyt. TIKOSYN ei vaikuta verapamiilin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ketokonatsoli: Samanaikainen TIKOSYNin ja ketokonatsolin käyttö on kontraindisoitu. Dofetilidin kanssa samanaikaisesti annettu ketokonatsoli annoksella 400 mg kahdesti päivässä nostaa dofetilidin kokonaisaltistusta 55 %. QT-aikaa pidentävät lääkkeet: Samanaikaista TIKOSYNin ja QT-aikaa pidentävän lääkkeen käyttöä ei ole tutkittu, ja yhteiskäyttö on kontraindisoitu mahdollisen dofetilidin farmakodynaamisen vaikutuksen tehostumisen vuoksi (ks. kohta 4.3). Esimerkkeinä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä ovat tietyt neuroleptit, sisapridi, bepridili, trisykliset depressiolääkkeet, tietyt antihistamiinilääkkeet (esim. H 1 -reseptorin salpaajat) ja tietyt makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini). 25

26 CYP3A4-estäjät: Dofetilidi ei estä sytokromi P450 CYP3A4-isoentsyymiä, eikä muitakaan sytokromi P450 isoentsyymejä (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilidi metaboloituu sytokromi P450 järjestelmän CYP3A4 isoentsyymin kautta. Dofetilidilla on kuitenkin matala affiniteetti CYP3A4 isoentsyymiin. CYP3A4 isoentsyymin estäjät voivat nostaa dofetilidin systeemipitoisuutta, siksi nämä CYP3A4 estäjät ovat kontraindisoituja TIKOSYN hoidon yhteydessä. CYP3A4- estäjiä ovat: Makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini), atsoliryhmän sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli, mikonatsoli), HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri). Kliinisesti merkittävät lääkeaineinteraktiot: Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjiät: Dofetilidi eliminoituu munuaisten kationierityksen kautta. Koska tiedetään kuinka paljon simetidiini ja ketokonatsoli vaikuttavat munuaisten kautta tapahtuvaan erittymiseen, ovat nämä lääkkeet kontraindisoituja TIKOSYN hoidon yhteydessä. Munuaisten kautta tapahtuvan kationierittymisen estäjiä ovat: trimetopriimi, proklooriperatsiini ja megestroli. Atsoliryhmän sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli) voivat myös estää dofetilidin aktiivista kulkeutumista virtsaan. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti dofetilidia ja lääkkeitä, jotka aktiivisesti erittyvät tällä mekanismilla (esim. triamtereeni, metformiini ja amiloridi). Yhteiskäyttö luokan I ja III rytmihäiriölääkkeiden kanssa: Dofetilidin yhteiskäyttöä muiden QT-aikaa pidentävien rytmihäiriölääkkeiden kanssa ei ole tutkittu, mutta ne ovat kontraindisoituja dofetilidin mahdollisten farmakodynaamisten vaikutusten tehostumisen vuoksi. (ks. kohta 4.3). Dofetilidihoitoa ei tule aloittaa ennen kuin vähintään 3 keskeytetyn luokan I tai luokan III rytmihäiriölääkkeen puoliintumisaikaa on kulunut. Kliinisissä tutkimuksissa TIKOSYNiä on annettu amiodaronia aikaisemmin saaneille potilaille ainoastaan jos amiodaronin pitoisuus plasmassa on laskenut alle 0,3 mikrogramman/ml tai jos amiodaronia ei ole käytetty kolmeen kuukauteen (ks. kohta 4.2). Kaliumia poistavat diureetit: Hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa voi ilmetä kaliumia poistavien diureettien käytön yhteydessä, ja se lisää kääntyvien kärkien kammiotakykardian esiintymisen mahdollisuutta. Elimistön kaliumpitoisuuden tulee olla normaali ennen TIKOSYN-hoidon aloitusta ja sen tulee säilyä normaaleissa rajoissa myös hoidon aikana. Muut tiedot liittyen lääkeaineinteraktioihin Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla ovat osoittaneet ettei dofetilidi vaikuta seuraavien aineiden farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan: varfariini, digoksiini, propranololi, fenytoiini, teofylliini ja suun kautta otetut ehkäisypillerit. Terveillä vapaaehtoisilla amlodipiini, fenytoiini, glibenklamidi, ranitidiini, omepratsoli, hormoni korvaushoito (konjugoitujen estrogeenien ja medroksiprogesteronin kombinaatio), antasidit (alumiini- ja magnesiumhydroksidi) ja teofylliini eivät vaikuttaneet dofetilidin farmakokinetiikkaan. Farmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 1445 potilasta, todettiin ettei dofetilidilla ole kliinisesti merkitseviä interaktiota seuraavien lääkeaineryhmien kanssa: ACE-estäjät, oraaliset antikoagulantit, kalsiumkanavan salpaajat, beetasalpaajat, sydänglykosidit, sytokromi P450 3A4-induktorit, sytokromi P450 3A4- estäjät ja -substraatit, P- glykoproteiinin estäjät ja substraatit, sulfonyyliureat, nitraatit, loop-diureetit, kaliumia säästävät diureetit, tubuluksessa tapahtuvan kationien aktiivisen kuljetuksen substraatit ja QTaikaa pidentävät lääkkeet. Edellä mainittuja lääkkeitä käyttävien potilaiden munuaispuhdistuma verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin potilaisiin vaihteli 16% ja 26

27 +3% välillä. Tiatsididiureetteja käyttävien potilaiden kokonaispuhdistuma oli 16 % alempi ja tubuluksessa tapahtuvan kationien aktiivisen kuljetuksen inhibiittoreita käyttävien potilaiden vastaavasti 15 % alempi. Ks. kuitenkin kohta 4.3 Kontraindikaatiot. Ruoka: Ruokailu ei vaikuta dofetilidin hyötyosuuteen. Huippupitoisuuden saavuttaminen kestää tosin tällöin 3-4 tuntia. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana TIKOSYNin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tutkimustietoa.. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistutkimuksissa dofetilidi on osoittautunut toksiseki (ks. Kohta 5.3). Näiden tietojen merkityksestä ihmisille ei ole varmuutta. TIKOSYNiä ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. Dofetilidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. TIKOSYNin käytön aikana imetys ei ole suositeltavaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Farmakodynaamisten ominaisuuksien ja kliinisen käyttökokemuksen perusteella dofetilidi ei vaikuta koneiden käyttö- tai ajokykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yli 5000 potilasta on saanut dofetilidia kliinisissä tutkimuksissa. Vakavin annossidonnainen haittavaikutus on ollut kääntyvien kärkien kammiotakykardia (TdP). TdP on yleisin rytmihäiriöiden muoto, jota käytännössä esiintyy ainoastaan QT-aikaa pidentävien lääkkeiden käytön yhteydessä. Supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä sairastavilla potilailla TdP:n kokonaisesiintyvyys oli 0,8 % (11/1346). DIAMOND CHF potilasaineistossa (ks. Kohta 5.1) TdP esiintyvyys oli 3.3% (25/762) ja DIAMOND MI potilasaineistossa 0.9% (7/749). Valtaosa kääntyvien kärkien kammiotakykardioista esiintyi kolmen ensimmäisen TIKOSYN-hoitopäivän aikana. Lisäksi supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä sairastavilla potilailla havaittiin seuraavia haittavaikutuksia suositelluilla hoitoannoksilla. Haittavaikutusten lumelääkekorjattu esiintyvyys oli seuraava: Koko keho: voimattomuus (0,4 %), päänsärky (1,1 %) Ruoansulatuskanava: pahoinvointi (0,6 %) Hermosto: huimaus (0,5 %) Hengitystiet: hengenahdistus (0,5 %) Eosinofiilien ja monosyyttien määrän nousua ja plasman magnesiumtasojen laskua on raportoitu dofetilidilla hoidetuilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu lievää seerumin transaminaasiarvojen nousua, mutta suositelluilla dofetilidi annoksilla esiintyvyys on ollut plasebon luokkaa. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu harvoja trombosytopeniatapauksia, mutta yhteyttä dofetilidihoitoon ei ole voitu osoittaa. 4.9 Yliannostus Selkein yliannostukseen liittyvä oire on todennäköisesti QTc-ajan huomattava pidentyminen ja kääntyvien kärkien kammiotakykardian (TdP) ilmaantuminen. 27