Biolääketieteellinen alkoholitutkimus

Transkriptio

1 Bilääketieteellinen alkhlitutkimus saavutuksia ja haasteita Kai Lindrs Sumalaisella alkhlitutkimuksella n vankat perinteet ja hyvä kansainvälinen maine myös bilääketieteen alalla. Bilgista ja lääketieteellistä tutkimusta harjitetaan Sumessa paitsi Alkn tutkimuslabratrissa myös eri krkeakuluissa, jissa se usein tapahtuu Alkhlitutkimussäätiön apurahjen turvin. Kliinislunteisen alkhlitutkimuksen suus kasvanee edelleen lähivusina, nhan Helsingin ylipistlliseen keskussairaalaan perustettu Alkn lahjavarin alkhlisairauksien prfessuuri. Tehtöuät Perinteinen bilginen alkhlitutkimus n llut perustutkimuskeskeistä. Tärkeimpänä tehtävänä n pidetty alkhlin vaikutusmekanismien selvittämistä elimistössä, erityisesti maksassa ja aivissa (taulukk 1). Svelletumpi tutkimus n khdistunut ennen kaikkea alkhlihaittjen hidn kehittämiseen, alkhlistien hitn tarkitettujen alkhliaversilääkkeiden ja maksavauriiden hitn ja ehkäisyyn tähtäävien lääkkeiden kehittämiseen (Ylikahri 1982). Eniten merkitystä lisi tietenkin ennaltaehkäisyllä, jhn tähtäävää tutkimusta kuitenkin tistaiseksi n tehty varsin vähän. Olisi esimerkiksi erittäin arvkasta kehittää bilgisia sittimia, jiden perusteella verinäytteen avulla vitaisiin palj astaa suurkuluttajia j ennen varsinaista alkhlisitumista. Samin lisi löydettävä sittimia, jtka liittyvät perinnöllisesti khnneeseen riskiin tulla alkhlistiksi. Olisi niin ikään selvitettävä, millä mekanismeilla ja millaisissa lsuhteissa alkhli laukaisee stressiä tai aiheuttaa hyvänln tunnetta. Eteneminen viimeksi Kirjitus perustuu Turun ja Pria läänin päihdepäivillä pidettyyn esitelmään. mainituissa symyksissä riippuu lennaisesti käyttäytymisen fysilgista ja bikemiallista perustaa selvittävän perustutkimuksen lähivusien saavutuksista. 1970luvulla tapahtuneet harppaukset slukalvjen mle ylibilgian tutkimuksessa vat vastaavalla tavalla myötävaikuttaneet humaltumisen perustapahtumien ymmärtämiseen. Hum al an m ek anis mi. s el iörn ös s ö Slujen timintjen säätelyssä sluja ympäröivän kalvn rakenne n avainasemassa. Kalvt läpäisevät ainastaan tiettyjä aineita ja tarkin säädetyllä tavalla, näin myöskin hermslussa (kuvi 1). Hermärsykkeen npea siirtyminen hermslua pitkin perustuu juuri slukalvn läpäisevyysmuutksiin ja niihin liittyviin sähkövarausmuutksiin. Vaikka j kauan n tiedetty alkhlin häiritsevän hermimpulssin siirtymistä hermslukalva pitkin, n vasta viime vusina etty tarkemmin selittämään, mihin tämä perustuu. Uusien tarkkjen mittausmenetelmien avulla n sitettu, että alkhlimle ylin tun Taulukk 1. Bilääketieteellisen alkhlitutkimuksen tehtäväalueita ALKOHOLIVAURIOIDEN HOITOON TAHTAAvAA TUTKIMUSTA maksan, aivjen ja muiden elinten vauriiden lääkehit ja diagnsinti Antabustyyppiset lääkkeet alkhlismia ja alkhlivauriita paljastavien sittimien kehittely ALKOHOLIONGELMAN EHKIIISYYN TAHTAA VIIA TUTKIMUSTA käyttäytymisen bilgia eufrian ja humalan mekanismit prspektiiviset seurantatutkimukset suurkuluttajasittimet 121

2 Kuai 1. Kaavi alkhlin äkillisestä ja pitkäaikaisesta vaikutuksesta hermslun kalvn Nrmaali hermslukalv Hermimpulssien nrmaali siirt, jka perustuu tarkin säädellyihir kalvn läpi tapahtuviin inien. kuljetuksiin. Nrmaali hermslukalv + alkhlia () Q9 Alkhlin vaikutuksesta kalvn rakenne tulee "juksevammaksi" ja hermimpulssien kuljetus häiriintyy. Alkhlitleranssin seurauksena rakenteeltaan muuttunut kalv * alkhlia + klesterlia (r) Kalv n speutunut alkhlin läsnäln muuttumalla rakenteellisesti vähemmän "juksevaksi" : hermimpulssit siirtyvät paremmin. Alkhlitleranssin muuttama kalv + enemmän alkhlia ffi Khnnut alkhlimäärä tekee kalvn taas "juksevammaksi" ja hermimpulssien siirt vaikeutuu. Alkhlitleranssin muuttama kalv ilman alkhlia Alkhlin pistuessa elimistöstä jälleen hermslukalvn timinta häiriintyy, nyt kska rakennemuutsten jhdsta kalv n liian "jäykkä". Timinnallisesti tämä ilmenee vieritusireina. keutuessa kalvn sisään kalvn läpäisyminaisuudet muuttuvat (kuvi 1). Kalvn muutsta vi verrata vaikkapa jääkaapista tetun vin ja margariinin ern. Mitä suurempi alkhlipitisuus n, sitä juksevammaksi kalv muuttuu ja sitä enemmän impulssien siirt häiriintyy. Myös mnet muut huumaavat aineet häiritsevät kalvjen läpäisevyyttä. Alkhlisiedn kasuu eli. tleranssi, Jatkuva alkhlin käyttö jhtaa siedn kasvuun. Henkilö jutuu jumaan yhä enemmän saavuttaakseen tietyn humalatilan. Viimeaikaiset tutkimukset vat paljastaneet, miten tleranssi ilmenee slutaslla kalvjen rakenteen muutksina. Kalvn sisäitämien rasvahappjen kstumus muuttuu, ja klesterlin suus vi kasvaa. Tämän jhdsta kalv "jäykistyy" kuten jääkaappiin pantu vi. Muuts n siis alkhlin akuuttivaikutukseen verrattuna päinvastainen. Slu pyrkii kmpensimaan alkhlin aikaansaaman häiriön mukautuen alkhlin läsnäln, jtta hermärsykkeet visivat siirtyä nrmaalisti. t22 Rü,ppuauusilmi.ö Katkeamattman jumiskauden yhtäkkinen lpettaminen aiheuttaa vapinaa, ärtyisyyttä ja muita vieritusireita. Myös vieritustilan kehittyminen perustuu slukalvjen timintamuutksiin. Alkhlin läsnäln rakenteellisesti mukautunutkalv dnkin ilman alkhlin läsnäla liian "jäykkä", mfnkä seurauksena hermimpulssin siirrssa ilmenee jälleen häiriöitä. Vi kestää useita vurkausia, ennen kuin hermslukalvn rakenne n nrmalisitunut ja vieritustila lppuu. Seluiömispilleri? Alkhlin humalavaikutusta npeasti vähentävää ainetta n etsitty kauan, mutta tulkset eivät tistaiseksi le kvin rhkaisevia (Linnila & Mattila 1982). Mm. Saksan liitttasavallassa ja USA:ssa n kyllä llut kaupan "lääkkeitä", jiden n väitetty vähentävän alkhlih humalavaikutusta. Tdellisuudessa näiilä aineilla ei le santtavaa vaikutusta, mikä ei le kvin y1lättävää ttaen humin

3 tieteen uusimmat tulkset. Alkhlin vaikutus hermslukalvn n siinä määrin epäspesifinen, että selviämispilleri taitaa jäädä keksimättä, mikä lieneekin jumarin terveyden kannalta parasta. Miksi Jeppe ju mg ö haasteellinen kysyrnys s bilääk etiete ell e Käyttäytymistutkimuksen tureimpien saavutusten phjalta saatamme lähivusina pystyä valttamaan ikivanhaa symystä miksi Jeppe ju uudella tavalla. Ny aikainen käyttäytymistiede yhdistää usein klassisen metdlgian ja bikemiallisten sekä fysilgisten suureiden mittaamisen. Käyttäytymistiede "bilgistuu". Yksilöllisiä reaktiherk yserja vidaan ny ääin paremmin kvantifiida mittaamalla verestä esimerkiksi stressihrmnien pitisuusmuutksia. Kk ajan kehitetään entistä herkempiä hrmnien määritysmenetelmiä, jiden avulla käyttäytymiseen vaikuttavia fysilgisia muutksia pystytään yhä paremmin kuvaamaan. Uskn kkeellisen alkhlitutkimuksenkin etenevän lähivusina pitkin askelin tällä alalla. Mnet ihmiset käyttävät alkhlia, kska he kkevat sen laukaisevan stressiä ja ahdistusta. Vaikutuksen pitäisi lla sitettavissa verinäytteestä esim. adrenaliinin, nradrenaalin tai krtiksteridien pitisuusmuutksena. Tisaalta tiedämme, että taipumus stressiin n yksilöllistä. Ihmisiä nkin jaettu helpsti tai vaikeasti stressiin taipuvaisiin (A ja Btyypit). On sitettu, että Atyypin edustajat eivät ainastaan herkemmin saa sydän ja verenkiertsairauksia, vaan vapauttavat myös kkeellisessa stressitilanteessa enemmän stressihrmneja (Williams & al. 1982). Reagivatk A ja Btyyppiset ihmiset eri tavalla alkhliin? Ovatk tyyppien alkhlitttumukset kenties erilaisia, esimerkiksi siitä syystä, että Atyyppi kkee alkhlin rentuttavammaksi? Onk tulevaisuudessa mahdllista hrmnimittauksin löytää ajissa riskialttiimmat yksilöt? Tähän symykseen saat tavat prspektiiviset pitkittäistutkimukset parhaiten antaa vastauksen. Muun muassa USA:ssa n parhaillaan meneillään tutkimus, jssa nuret henkilöt testataan ennen jumatttumuksen kehittymistä, jta kartitetaan seurantatutkimuksin. Mik si alkhlin a ai,kutus mielialaan n gksilöllinen? Alkhlin käyttö riippuu ratkaisevasti tilanteesta, seurasta, ympäristöstä jne. Alkhlia judaan siksi, että se vaikuttaa mielialaan, eikä suinkaan aina päihtymistarkituksessa. Tiset kkevat alkhlin laukaisevan jännitystä. Parhaimmassa tapauksessa alkhli aiheuttaa suranaisen hyvänln tunteen. Puhutaan alkhlin eufrisesta vaikutuksesta. Alkhlieufriasta tiedämme tistaiseksi erittäin vähän, ja alan tutkimus n vasta alussa. Eläimiä n petettu "pitämään" alkhlista ja itse säätelemään jumistaan painamalla alkhliliusta vapauttavaa vipua. Kanadassa n kkeiltu lääkeaineitä, itka näyttävät pistavan alkhlin aiheuttaman "h5rvänln tunteen", minkä seurauksena eläimet lpettavat alkhlivivun painamisen ja tyytyvät veteen. Tietmme aivjen mielihyvää säätelevistä keskuksista ja säätelyyn sallistuvista välittäjäaineryhmistä vat kuitenkin tistaiseksi hyvin puutteellisia. Perustutkimuksen edetessä täilä rintamalla myös alkhlitutkimus vi hyötyä siitä, ja kehittämällä alkhlin aiheuttamiin tuntemuksiin vaikuttavia lääkkeitä vidaan löytää vaihtehtja aversilääkitykselle alkhlistien hidssa. Sikiöauri.t Raskauden aikana päivittäin yli pulitista pulla viiniä juvan naisen riski synnyttää alkhlista vauriitunrit lapsi n lutettavien epidemilgisten tietjen mukaan 2050 %:n lukkaa. Vaikka alkhlisituneiden naisten vastasyntyneissä lapsissa vauriita li havaittu paljn aikaisemminkin, vasta?oluvulla näiden vauriiden sitettiin kiistatta jhtuvan alkhlista. Oireyhtymään kuuluvat mm. henkinen j älkeenj ääneisyys, hidastunut kasvu ja eräitä tyypillisiä muutksia kasvjen piirteissä. Tureiden tutkimusten mukaan Rutsissa syntyy vusittain arvilta 100 lasta, jilla n havaittavia alkhliireita. Missä kulkee dttavan äidin turvallisen alkhlin käytön raja? Lääkintöhallituksen asettaman ja dsentti Leistin jhdlla työskennelleen työryhr23

4 män mukaan j kaksi pulla lutta päivässä saattaa lisätä riskiä. Selvän riskirajan löytäminen lienee melk mahdtnta eikä välttämättä edes taviteltavaa. Odttavan äidin kannalta paras ratkaisu lienee kknaan alkhlista lupuminen raskauden aikana. S uurkulutt aj an p alj as t amin en u erinäg t etutkimuk s en au ull a Alkhlistien diagnstiikassa ja hidssa veritutkimukset mudstavat leellisen san (taulukk 2). Yksittäinen määritys ei kuitenkaan le riittävän lutettava, mutta yhdistämällä eri veritutkimuksista saatuja tulksia pystytään j melk suurella tdennäköisyydellä tteamaan ptilaan alkhlisituneisuus (Salaspur 1982). Taulukssa 2 kuvattuja muutksia havaitaan kuitenkin yleensä vasta alkhlisairauden kehityttyä melk pitkäile. Olisik löydettävissä suurkulutuksesta varittavaa sitinta, jnka arv lisi muuttunut, ennen kuin alkhlista n mudstunut ptilaalle ylipääsemätön ngelma? Helsingin ylipistllisessa keskussairaalassa työskentelevän tri Mikk Salaspurn työryhmän tavitteena n kehittää tämäntyyppinen sitin. Testi perustuu alkhlin aineenvaihduntatutteen, asetaatin, mittaamiseen verestä (kuvi 2). Asetaattipitisuus näyttää kasvavan kiihtyneen alkhlin palamisnpeuden seurauksena. Tiedämme, että alkhlisteilla palamisnpeus n kiihtynyt. Kuitenkin j muutaman kuukauden pituinen ryyppykausi näyttää lisäävän palamisnpeutta. Tällöin varsinaisia elinvauriita ei vielä le kehittynyt. Tämäntyyppisellä sittimella saattaa lla suuri merkitys ennaltaehkäisyyn tähtäävässä työssä. Tisaalta alkhlin suurkulutuksesta varittavasta testistä vi mudstua myös ngelmia; sitä vitaisiin käyttää liian Tulukk 2. Alkhlismün viittaavia labratrilöydöksiä Maksavauriista varittavat seerumin entsyymit ygt:n nusu ASAT:n nusu Seerumin HDlklesterlin nusu E\rnaslujen suureneminen Kui 2. Alkhlin palamisreaktit sekä niitä estäviä aineita ETANOLI aldehydidehydrgenaasientsyymi alkhlidehydrgenaasientsyymi ASETALDETTYDI ASETAATTI 4metyylipyratsli Antabusaineet helpsti esimerkiksi seulana työntekijöiden valinnassa. Antabusreakti ja sen hit Alkhlistien hit alkhliaversilääkityksellä perustuu disulfiraamilääkkeiden (AntabusB) ja syanamidilääkkeiden (DipsanR) kykyyn estää alkhlista syntyneen asetaldehydin edelleen hajamista maksassa (kuvi 2). Tämän seurauksena vereen kertyy asetaldehydiä, jka aiheuttaa pahinvintia, sydämenty tystä, verenpaineen laskua ja kasvjen ja ylävartaln vimakasta punitusta. Pelk reaktin puhkeamisesta auttaa alkhlistia pysymään raittiina. Varsinkin hunkuntisille sydän ja verenkiertelinten sairauksista kärsiville reakti saattaa lla jpa hengenvaarallinen, mutta riittävän tehkas ja spesifinen reaktin hitmenetelmä n tistaiseksi puuttunut. Alkn Iabratrissa lemme kehittäineet uuden menetelmän (Lindrs & al. 1981). Aikaisempien keeläintutkimusten perusteella tiesimme metyylipyratslinimisen aineen estävän asetaldehydin mudstumista. Ttesimme sen vähentävän tehkkaasti veren asetaldehydiä ja silgisia ireita myös vapaaehtisilla kehenkilöillä sekä eräällä alkhlistilla, j ka hakeutui sairaalahitn jutuaan pullllisen viiniä vaimn ensin annettua hänelle salaa disul{iramia. Sairaalaan saapuessaan häne1lä li kaikki alkhliantabusreaktin kuuluvat ireet, jtka kuitenkin npeasti hävisivät metyylipyratslihidn jälkeen. Metyylipyratslia vidaan siis käyttää hidettaessa tällaisia tsin aika harvinaisia, mutta jskus hengenvaarallisia alkhliantabusreaktiita. 124

5 Orientaalei.lla n bilgi.nen alkhli.smisuj a Alkhlista mudstuneella asetaldehydillä näyttää levan laajempaakin merkitystä. Se vaikuttaa alkhlin käyttöön sekä keeläimillä että ihmisillä. Alkn labratrissa j alstetuista kahdesta rttakannasta n. raittiit rtat väittävät valintatilanteessa alkhlia ja juvat vettä, kun sen sijaan ns. jupt rtat juvat yli pulet nesteestä alkhliliuksena (Erikssn 1981). Ttesimme kantjen eravan tisistaan mm. siten, että raittiiden rttien veren asetaldehyditas li krkeampi kuin juppjen. Välttivätkö raittiit rtat alkhlin jumista siitä syntyvän asetaldehydin epämiellyttävän vaikutuksen takia? Vaikuttaak asetaldehydi ihmisten alkhlin käyttöön? Onhan tki ihmisiä, jtka eivät siedä alkhlia, kska se heidän väittämänsä mukaan aiheuttaa epämiellyttävän ln. Alkhlin siedssa näyttää levan humattavia rtujen välisiä erja. Orientaalisessa rdussa alkhliintleranssi n hyvin yleinen. Jka tiselle japanilaiselle pienikin alkhlimäärä aiheuttaa kasvjen vimakasta punitusta ja sydämenty tystä. Tämän n sitettu jhtuvan vereen kertyvästä asetaldehydistä. Muutama vusi sitten japanilaissaksalainen tutkimusryhmä pystyi selvittämään asetaldehydin kertsrmisen syyn. Osittautui, että nin pulelta japanilaisista puuttuu eräs asetaldehydiä hapettava entsyymi (Agarwal & al. 1981). Entsyymin puute n ilmeisesti perinnöllinen. KäytEinnön merkityskin n varsin suuri: Kska puute estää suurempien alkhlimäärien jumisen, sen samalla timii tehkkaana sujana alkhlismilt. Niinpä japanilaisilla alkhlisteilla aldehydidehydrgenaasin puutetta ei juuri esiinny. Valitettavasti vastaava entsyymin puute lienee sumalaisväestössä, kuten yleensäkin eurppalaisilla, varsin harvinainen, jten täl Iaisesta bilgisesta sujasta ei löydy ratkaisua sumalaiseen viinangelmaan. Lppusanat Bilääketieteellinen alkhlitutkimus n edennyt tuntuvasti usealla rintamalla viime vusikymmenen aikana. Tietmme alkhlivauriiden syntymekanismeista n leellisesti kasvanut. Alkhlihumalan mlekyylibilginen tausta n selkiintymässä. Perustutkimuksen tulksia n hyödynnetty tehkkaasti ja spesifisesti alkhlistien Iääkehitmenetelmissä. Nyt lisi aika ryhtyä kiinnittämään enemmän humita alkhlingelmien ennaltaehkäisyyn tähtäävään tutkimukseen. Yhä herkempien hrmnien ja muiden säätelyaineiden määritysmenetelmien jatkuva kehittely tarjaakin uusia mahdllisuuksia. Neurbilgian ja psykbilgian parissa työskentelevät alkhlitutkijat saattavat kuluvana vusikymmenenä krjata parhaimman sadn. Käsityksemme ihmisen alkhlikäyttäytymisen bilgisesta taustasta alkaa vähitellen hahmttua. Kirjalli.suus Agarwal, D. P. & Harada, S. & Gedde, H. W.: Racial differences in bilgical sensitivity t ethanl: the rle f alchl dehydrgenase and aldeh;rde dehydrgenase isenz5rmes. Alchlism: Clin. Exp. Res. 5 (1981), 1216 Erikssn, K.: Miksi rtta ju? Eläinkkeet bilääketieteellisessä alkhlitutkimuksessa. Tiede 2000 (1981): 1,3942 Lindrs, K. O. & Stwell, A. & Pikkarainen, P. & Salaspur, M.: The disulfiram(antabuse)alchl reactin in male alchlics: Its efficient management by 4methylpyrazle. Alchlism: Clin. Exp. Res. 5 (1981), 1216 Linnila, M. & Mattila, M. J.: Hw t antagnize ethanlinduced inebriatin. Pharmac. Ther. 15 (1981), Salaspur, M.: Alkhlin suurkulutuksen paljastaminen. Dudecim 98 (1982): 5, Williams, R. B. & Lane, J. D. & Kuhn, C. M. & Melsh, W. & White, A. D. & Schanberg, S. M.: TYpe A behavir and elevated physilgical and neurendcrine respnses t cgnitive tasks. Science 218 (1982), Ylikahri, R.: Alkhlitutkimuksen päälinjat. Dudecim 98 (1982): 5,

6 English Summary Kai Lindrs : Bilöäketieteellinen lkhlitutkirnu,s sautuksia ja haasteita (Bimedical Alchl Reserch Achianements and, Challenges) Brief ppularized examples f significant recent prgress in the area f bimedical alchl research are prvided. The fluidizing effect f alchl n nerve cell membranes as the basis fr alchl intxicatin, tlerance and dependence is utlined. The incidence f the fetal alchl syndrme and phar maclgical treatment f alchlism is discussed. The lack f ne aldehyde dehydrgenase resulting in accumulatin f bld acetaldehyde is described as the basis fr alchl intlerance and bilgical prtectin frm alchlism in sme Japanese. Suggestins are put frward fr future research aiming at the early detectin f alchl vercnsumptin and at <plring the neurbilgical basis fr alchl euphria. Alkhlipliti.ikka Vl. 48: ,