Miten muisti toimii?

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Heikki Tanila LT, professori Itä-Suomen yliopisto, A.I. Virtanen -instituutti Miten muisti toimii? Ihmisen muisti koostuu työmuistista, jossa tietoisia asioita ylläpidetään vain hetken, sekä useista rinnakkaisista pitkäkestoisista muistijärjestelmistä. Sisemmän ohimolohkon rakenteista riippuvassa tietoisessa muistissa käsitellään tietoiset asiat ja tapahtumat. Tämän rinnalla toimii yhteisesti taitomuistiksi kutsuttuja muistijärjestelmiä, joiden sisältö tulee esiin vain parantuneen suorituksen kautta. Työmuistin kannalta keskeinen aivorakenne on aivokuoren etuotsalohkon dorsolateraalinen alue. Sen hermosoluille on ominaista pitkittynyt purkaustila. Pitkäkestoinen muistijälki perustuu toisiolähettien vapautumiseen ja proteiinikinaasien aktivaatioketjuun. Nämä ohjaavat uusia reseptoreja solukalvolle ja kulkeutuvat solun tumaan, jossa ne käynnistävät geeniluennan. Vertaisarvioitu VV Muisti on aiheena jatkuvasti ajankohtainen. Samalla kun laskimet ovat tehneet tarpeettomaksi muistin rasittamisen päässälaskutoimituksina ja Wikipedia on vapauttanut meidät pitämästä mielessä loputtomia hyödyllisiä yleistietoon kuuluvia faktoja, tietotekniikka on tuonut uutena haasteena lukemattomat numerokoodit ja usein vaihtuvat salasanat, joita ilman arkielämä ei pyörisi päivääkään. Kilpailuyhteiskunnan tehok kuusvaatimukset ajavat niin nuorten kuin varttuneempien aikuisten aivojen muistijärjestelmät äärirajoilleen, ja samaan aikaan horisontissa peikkona häämöttää pelko ikääntymisen tuomasta muistisairaudesta. Kun ajatellaan, mitkä kaikkea muistiltamme vaaditaan, yksi aivo tutkimuksen suurimmistä haasteista on ymmärtää, miten aivot voivat tallentaa sujuvasti niin paljon informaatiota noin kilon painoiseen biologiseen pehmeään kudokseen. Aivojen muistijärjestelmät Tietoiset ja tiedostamattomat järjestelmät Aivojen muistijärjestelmissä (kuvio 1) on paljon yhtymäkohtia nykyaikaisen pöytätietokoneen kanssa. Meillä on ensinnäkin kapasiteetiltaan hyvin rajallinen työmuisti, joka pitää aktiivisesti mielessä ne asiat, joista olemme kunakin hetkenä tietoisia. Työmuisti voi vastaanottaa tietoa aistien kautta ulkomaailmasta tai hakea sitä säilömuistista, käsitellä ja yhdistellä tietoa. Oleellista on kuitenkin se, että asia on työmuistissa vain siihen saakka, kunnes huomio suunnataan muualle, jolloin uusi tieto syrjäyttää vanhan. On myös huomattavaa, että työmuisti on hyvin valikoiva. Aivojen huomiota suuntaavat järjestelmät tekevät koko ajan tiukkaa karsintaa siitä, mikä hitunen ympärillämme olevasta valtavasta informaatiotulvasta päästetään työmuistin käsittelyyn. Tavallisin syy jonkin asian muistamattomuuteen onkin itse asiassa se, että siihen ei alun alkaenkaan ole kiinnitetty huomiota eikä sitä ole tietoisesti havaittu. Lisäksi suurin osa työmuistin sisällöstä tulee ja menee, ja vain merkityksellisimmät asiat tallennetaan edelleen pitkäkestoiseen tietoiseen muistiin. Tietoisessa muistissa erotellaan vielä yksittäisten asioiden (sanat, kuvat) muistamiseen erikoistunut asiamuisti (tietomuisti, semanttinen muisti) ja omakohtaisten tapahtumien talletuksesta vastaava tapahtumamuisti (episodinen muisti), jonka sisältö on kuin tietokoneelle talletettu video tiedosto. Uuden pysyvän biologisen muistijäljen rakentaminen on haavoittuvainen prosessi, mutta kun muistijälki on vahvistunut, se voi säilyä tallessa koko eliniän. Tästä aivojemme kovalevylle kirjoitetusta muistista käytetään siksi myös termiä säilömuisti. Tietoisen muistin rinnalla aivoissamme on myös muistijärjestelmiä, jotka tietokoneen kehittyneen käyttöjärjestelmän tapaan hoitavat lukuisia toistuvia rutiineja. Nämä rutiinit eivät koskaan näy näyttöruudussa, vaan ne keräävät tietoa ympäristöstä ja käyttötottumuksistamme. Nämä tiedostamattomat muistijärjestelmät pyrkivät koko ajan mukauttamaan toimintaamme mahdollisimman sujuvaksi ja tarkoituksenmukaiseksi kussakin tilanteessa. Nekin ovat siis oppivia ja muistavia järjestelmiä. Näitä kutsutaan yhteisesti taitomuistiksi tai toimintamuistiksi, sillä niiden muistin sisältöä ei voi palauttaa mieleen, vaan se ilmenee muuntuneen toiminnan kautta. Tällaisia järjestelmiä ovat mm. 3451

2 Katsaus Kirjallisuutta 1 Tanila H. Leikkaus joka vei muistin. Duodecim 1996;112: Funahashi S, Bruce CJ, Goldman- Rakic PS. Neuronal activity related to saccadic eye movements in the monkey s dorsolateral prefrontal cortex. J Neurophysiol 1991;65: Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD. Neuromodulation of thought: flexibilities and vulnerabilities in prefrontal cortical network synapses. Neuron 2012;76: Xia Z, Storm DR. The role of calmodulin as a signal integrator for synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2005;6: Kandel ER. The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. Science 2001;294: Day JJ, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in cognition. Neuron 2011;70: Cahill L, Prins B, Weber M, McGaugh JL. Beta-adrenergic activation and memory for emotional events. Nature 1994;371: Arai AC, Kessler M. Pharmacology of ampakine modulators: from AMPA receptors to synapses and behavior. Curr Drug Targets 2007;8: Borota D, Murray E, Keceli G ym. Post-study caffeine administration enhances memory consolidation in humans. Nat Neurosci 2014;17: Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B. Sites of neocortical reorganization critical for remote spatial memory. Science 2004;305: Wierzynski CM, Lubenov EV, Gu M, Siapas AG. State-dependent spike-timing relationships between hippocampal and prefrontal circuits during sleep. Neuron 2009;61: Sallinen M. Uni, muisti ja oppiminen. Duodecim 2013;129: Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Heikki Tanila: ei sidonnaisuuksia. kuvio 1. Aivojen muistijärjestelmät. Pääsääntöisesti tietoiset havainnot käsitellään työmuistissa, jonka sisällöstä pieni osa tallentuu ohimolohkon sisäosiin nojautuvaan tietomuistiin. Tiedostamattomat havainnot (myös aistipalaute omista liikkeistä) taltioituvat työmuistin ohittaen erilaisiin taitomuistin järjestelmiin eripituisiksi ajoiksi. Tietoinen havainto Asiatieto TYÖMUISTI TIETOINEN MUISTI Tapahtumat SISEMPI OHIMOLOHKO TALAMUS Tiedostamaton havainto Taidot Tavat STRIATUM TAITOMUISTI Tottuminen Herkistyminen Virittyminen AIVOKUORI AMYGDALA PIKKUAIVOT Klassinen ehdollistuminen HEIJASTE- RADAT uusien toimintatapojen oppiminen ja aivokuoren virittyminen käsittelemään toisiinsa liittyviä yksityiskohtia, kuten näkemään luetusta teks tistä kokonaiset sanat yksittäisten kirjainten sijaan. Anatomisesti erilliset järjestelmät Aivojen muistijärjestelmät ovat anatomisesti rajat tavissa tiettyihin hermostopiireihin. Työmuistin kannalta keskeinen alue on etuotsalohkon ulkopinnalla (Brodmannin alue 46) molemmissa aivopuoliskoissa sijaitseva dorsolateraalinen alue, jonka lisääntynyt aktiivisuus näkyy hyvin selvästi toiminnallisessa magneettikuvauksessa, kun työmuistia kuormitetaan. Alue muodostaa laajemman verkoston päälakilohkon ja ohimolohkon tiettyjen alueiden kanssa. Aivokuoren etuotsalohkon dorsolateraaliset osat aktivoituvat myös, kun tietoa haetaan säilömuistista. Tietomuistiin tallennus on riippu vainen sisemmän ohimolohkon rakenteista, erityisesti peri- ja entorinaalisesta aivokuoresta sekä hippokampuksesta. Näiden raken teiden tuhoutuminen molemmin puolin johtaa dramaattiseen muistinmenetykseen, jolle on ominaista kyvyttömyys painaa mitään uutta tietoista asiaa tai tapahtumaa pitkäkestoiseen muistiin, minkä lisäksi viimeaikaisia, jo muistissa olleita tapahtumia pyyhkiytyy pois yleensä enintään parin viikon ajalta (1). Järjestelmässä on selvästi ylimääräistä kapasiteettia, sillä esim. epilepsiakirurgiassa sisemmän ohimolohkon rakenteiden poistaminen toisesta aivopuoliskosta heikentää muistia vain hyvin vähän. Hippokampukseen liittyy toiminnallisesti myös monisynaptinen rata, ns. Papezin silmukka. Se lähtee aivokaarena (lat. fornix) hypotalamuksen pohjaan mamillaaritumakkeisiin, täältä edelleen talamuksen anterioriseen tumakkeeseen, josta se jatkaa kulkuaan taempaan pihtipoimuun (lat. gyrus cinguli). Lopulta ratayhteys palaa parin välivaiheen kautta entorinaaliselle aivokuorelle ja hippokampukseen. Toimintamuistissa voidaan erotella useita eri hermostopiirejä erilaisten toimintojen taltioimiseen. Uusien toimintatapojen oppimisen ja muistamisen kannalta keskeisiä ovat tyvitumakkeet (häntätumake eli n. caudatus ja putamen) ja niihin liittyvät etuaivokuoren ja tietyt talamustumakkeet käsittävät piirit. Aivojen virittyminen käsittelemään toistuvia aistinärsykkeitä kokonaisuuksina taas perustuu aivokuoren sekundaaristen aistialueiden toimintaan. Koska eri muistijärjestelmät ovat anatomisesti erillään, on ymmärrettävää, että ne ovat eri tavalla alttiit aivosairauksille. Työmuistin toimintahäiriö ilmenee yleensä henkisen suorituksen hitautena tai keskittymiskyvyttömyytenä, eikä sitä yleisesti mielletä muistihäiriöksi. Iäkkäiden työmuistin kapasiteetti on tyypillisesti heikompi kuin nuorten, varsinkin tilanteissa, joissa pitää aktiivisesti pitää kahta asiaa yhtä aikaa työmuistissa. Heikentynyttä työmuistia pidetään keskeisenä löydöksenä skitsofreniapotilailla jo ennen psykoosin puhkeamista. Lisäksi sitä tavataan mm. lewynkappaletaudissa ja muissa otsaohimolohkorappeumissa sekä Parkinsonin taudissa. Täydellistä valikoivaa työmuistin menetystä ei ole ihmisellä kuitenkaan raportoitu kuin yksittäistapauksia. Tietomuistiin jo vakiintuneita vanhoja asioita ei onneksi menetetä koskaan täydellisesti, joskin pitkälle edenneessä dementiassa myös vanhat asiat alkavat hävitä muistista. Lisäksi alemman ohimolohkon harvinaisissa paikallisissa vaurioissa (esim. aivoverenvuodon yhteydessä) on raportoitu ns. semanttista muistinmenetys 3452

3 tieteessä Kaikkein tavallisin aivosairauteen liittyvä muistihäiriö on kyvyttömyys tallentaa pysyvä muistijälki viimeaikaisista tapahtumista. kuvio 2. Työmuistin taustalla oleva muutos apinan hermosolun toiminnassa. Keltaisella pohjalla oleva nuoli on vihje siitä, mihin suuntaan tulevan liikesuorituksen tulee suuntautua. Ennen lähtömerkkiä (vihreä valo) nähdään etuotsalohkon hermosolun purkaustaajuuden (AP/s = aktiopotentiaaleja/s) pysyvän pitkään koholla sillä aikaa kun informaatio pysyy työmuistissa. Samanaikaisesti mitattu hermosolun kalvojännite pysyy koko viiveen ajan depolarisoituneessa tilassa (alempi punainen käyrä). AP/s + 0 tä, jossa henkilö voi esimerkiksi menettää kyvyn tunnistaa eläimiä, mutta pystyy nimeämään vaivatta työkaluja. Myös afasia voidaan mekanismiltaan katsoa semanttiseksi muistinmenetykseksi, vaikka sitä ei muistiongelmaksi yleensä mielletäkään; Wernicken ja Brocan puhealueille tallentuneet sanat katoavat muistista pysyvästi. Kaikkein tavallisin aivosairauteen liittyvä muistihäiriö on kyvyttömyys tallentaa pysyvä muistijälki viimeaikaisista tapahtumista tai oppia yhdistämään irrallisia asioita toisiinsa, kuten nimi ja kasvot. Tämän taustalla on hippokampuksen ja siihen läheisesti liittyvien aivoalueiden molemminpuolinen vaurio, tavallisimmin Alzheimerin taudin yhteydessä. Kun tautiprosessi leviää peririnaaliselle aivokuorelle, tulee oirekuvaan mukaan myös kyvyttömyys tunnistaa tuttuja asioita: esimerkiksi muistipotilas ei enää tunnista lähiomaisen kasvoja. Taitomuisti on paljon vastustuskykyisempi sairausprosesseille. Tunnettuahan on, että juurtuneita toimintatapoja on erittäin vaikea kitkeä pois. Taitomuistin heikkeneminen voi tulla esiin vaikeutena oppia toimimaan oikein tapauskohtaisesti toisiaan muistuttavissa tilanteissa (esim. eri suuntiin aukeavat ovet). Uusien toimintatapojen oppiminen heikentyy tyvitumakkeita vaurioittavissa sairauksissa, kuten Parkinsonin taudissa ja erityisen selvästi Huntingtonin taudissa. Mihin muistin toiminta perustuu? Työmuisti Jo 1970-luvulla tehdyissä apinoiden mikroelektrodimittauksissa osoitettiin, että työmuistin kannalta keskeisen etuotsalohkon alueella on hermosoluja, joille on tunnusomaista pitkittynyt aktivaatiotila. Tyypillisessä työmuistitehtävässä apina näkee, kuinka ruokapala laitetaan yhteen kahdesta tai useammasta ruokakupista, jotka peitetään näkyvistä 5 10 sekunniksi. Etuotsalohkon hermosolut laukovat odotusaikana uusia aktiopotentiaaleja toinen toisensa jälkeen, kunnes apina tekee valintansa. Aktiivisuus on valikoivaa siten, että jo yksittäisen solun aktiivisuuden perusteella voidaan ennustaa, minkä eri vaihtoehdon eläin tulee valitsemaan muistitehtävän viiveen jälkeen (2). Yksittäisten hermosolujen toiminta heijastaa siis suoraan työmuistin perusominaisuutta: hermosolu on aktiivinen niin kauan kuin informaatiota pidetään mielessä, minkä jälkeen sen aktiivisuus palaa perustasolle (kuvio 2). Ilmiön solutason mekanismien ymmärtämistä on hidastanut se, että jyrsijöiltä puuttuu kokonaan kädellisten työmuistia ylläpitävä etuotsalohkon alue, eikä vastaavaa hermosolujen pitkittynyttä aktivaatiotilaa muistitehtävän yhteydessä ole löydetty hiirten tai rottien etuaivokuorelta. Näin ollen ilmiö on pysynyt nykyaikaisten geenimuuntelutekniikoiden ulottumattomissa. Edelleenkään ei tiedetä, onko hermosolun pitkittyneen purkaustoiminnan taustalla solukalvojännitteen muutos yksittäisissä hermosoluissa vai erillisen posi tiivisesti takaisinkytketyn hermosolupiirin toiminnassa. Apinoiden mittauksissa on kuitenkin pystytty selvittämään aivan viime vuosina ilmiön taustalla olevaa hermovälitystä ja reseptorifarmakologiaa. Näyttä siltä, että glutamaatin NMDAresep torilla on keskeinen osuus hermosolun kalvojännitteen pitkäaikaisessa lisäämisessä (depo larisaatio). Lisäksi säätelyyn osallistuu 3453

4 Katsaus Uuden tapahtuman muistijälki kestää korkeintaan 4 6 tuntia, jos hermosolujen proteiinisynteesi on estetty. asetyylikoliini a7-nikotiinireseptorivälitteisesti, dopamiini D1-reseptorivälitteisesti sekä noradrenaliini a2a-reseptorivälitteisesti (3). Tässä on mielenkiintoinen yhtymäkohta skitsofrenian kokeellisiin malleihin. Nykyisin käytetyin skitsofreenisen psykoosin eläinmalli on NMDA-reseptorisalpaus, kun taas kaikki nykyiset neuroleptit salpaavat dopamiinireseptoreita. Lisäksi a7-nikotiinireseptorin agonistista odotetaan uutta lupaavaa lääkettä skitsofrenian negatiivisiin oireisiin. Dopamiinin vaikutus työmuistin taustalla olevaan valikoivaan pitkittyneeseen hermosoluaktivaatioon noudattaa farmakologiassa usein esillä olevaa käänteistä U-käyrää. Pieni D1-agonistin annos lisää aktiivisuutta, mutta iso annos vähentää. Vastaavasti pieni annos D1-salpaajaa parantaa meluisassa ympäristössä pidetyn apinan työmuistia, mutta vaikutus rauhallisessa ympäristössä pidetyllä eläimellä on heikentävä. Potilastyöhön sovellettuna tämä lienee sama ilmiö kuin se, että neurolepti parantaa kiihtyneen psykoosipotilaan työmuistia ja toimintakykyä, mutta ylläpitolääkityksenä toipumisvaiheessa sen vaikutus voi olla työmuistia heikentävä. Pitkäkestoinen muisti Pitkäkestoisen muistijäljen synnyssä keskeinen työkalu on ollut laboratoriossa kasvaneilta jyrsijöiltä otettu akuutti hippokampusleike, jota voidaan pitää elatusaineessa perfuusiokammiossa elossa joitakin tunteja. Kun yksittäistä hermoyhteyttä ärsytettiin impulssiryöpyllä, huomattiin hermosolukytkösten vahvistuneen kokeen koko loppuajaksi. Tämä ns. kestotehostuminen on nisäkkäiden aivoissa ensisijaisesti myös gluta maatin NMDA-reseptorin välittämää. Hetkellinen voimakas kalvojännitteen muutos poistaa NMDA-reseptorin Mg 2+ -salpauksen postsynaptiselta solukalvolta ja avaa tämän Ca 2+ -ioneja läpäisevän kanavan. Solunulkoinen Ca 2+ -pitoisuus on noin kertainen solunsisäiseen verrattuna, mikä kuvastaa ionin keskeistä merkitystä solunsisäisenä toisiolähettinä. Ca 2+ aktivoi monia solunsisäisiä viestiketjuja, mutta muistijäljen synnyssä keskeinen on sen sitoutuminen kalmoduliiniin (CaM), ja tämän kompleksin edelleen sitoutuminen CaM-kinaasi II:een. CaMKII pystyy paitsi säätelemään lukuisten muiden molekyylien toimintaa siirtämällä niihin fosfaattiryhmän myös aktivoimaan itsensä autofosforylaation kautta. Näin sekuntien mittaisesta ionivuodosta kasvaa minuutteja kestävä solunsisäinen signaali. Jos hiiriltä poistetaan CaMKII:n autofosforylaatiokohta, ne eivät pysty muodostamaan edes tuntia kestävää muistijälkeä. CaMKII pystyy tehostamaan gluta maatin tärkeimmän AMPA-reseptorin toimintaa lisäämällä sen aukioloaikaa sekä aktivoimalla AMPA-reseptoreita solukalvolle ohjaavan koneiston. CaMKII pystyy myös epäsuorasti käynnistämään pyramidisolussa hermosolun okasen tukirangan, aktiinin, polymerisaation, mikä lisää okasen kokoa (kuvio 3). Näin hermovälitys tehostuu jokseenkin välittömästi enimmillään parin tunnin ajaksi. Koska CaMKII:lla on oma vastavaikuttaja, kalsineuriini, synapsin muovautumiseksi tarvitaan yleensä myös muiden reseptorien, kuten kolinergisen muskariinireseptorin tai adenylyylisyklaasiin kytkeytyvän dopamiini- tai noradrenaliinireseptorin samanaikainen aktivaatio (4). Pitkäkestoinen muistijälki vaatii kuitenkin signaalin siirtymistä solun tumaan (kuvio 3). Tämä tapahtuu siten, että CaMKII:n ohella aktivoituu muitakin kinaaseja, erityisesti proteiinikinaasi A ja ERK 1/2-kinaasi. Yhtäaikainen aktivaatio mahdollistaa näiden kinaasien pääsyn tumaan ja sitoutumisen geeniluentaa säätelevään CREB-proteiiniin (5). Ensimmäisenä geeniluenta kohdistuu moniin kasvutekijöihin, kuten aivoperäiseen hermokasvutekijään (BDNF). Toisessa aallossa syntetisoidaan mm. solukontakteja ylläpitäviä proteiineja, kuten neuroligiinia ja neureksiinia, jotka mahdollistavat uusien synapsien synnyn ja lujittumisen. Tässä vaiheessa muistijälkeen liittyvät solunsisäiset tapahtumat eivät enää oleellisesti eroa esim. syöpäsolun kasvua säätelevistä tapahtumista. Joka tapauksessa kokeellinen muistitutkimus on osoittanut, että uuden tapahtuman muistijälki kestää korkeintaan 4 6 tuntia, jos hermosolujen proteiinisynteesi on estetty (5). Vaikka muistitapahtuma lopulta johtaa rakenteellisiin hermosolujen välisiin muutoksiin, tämä ei vielä selitä, miksi jotkut asiat säilyvät muistissa koko eliniän. Harvat rakenneproteiinit säilyvät elimistössä vuosia, vaan ne uudistuvat jatkuvasti. Tämän vuoksi muistijäljen on jollain tavalla vaikutettava myös geeniluentaan. Viime vuosina onkin todettu lukuisia muistijälkeen liittyviä epigeneettisiä muutoksia. Ensinnäkin, jotta kinaasien aktivaatioketju voisi johtaa valikoivaan geeniluentaan, DNA:n kromatii 3454

5 tieteessä kuvio 3. Kaavio pitkäkestoisen muistijäljen taustalla olevista solunsisäisistä tapahtumista. Vasen puoli: Synapsi välittömästi voimakkaan välittäjäainepurkauksen jälkeen. NMDA-reseptorin Mg 2+ -salpa aukeaa ja Ca 2+ -ionit pääsevät virtaamaan postsynaptisen solun tuojahaarakkeen okaseen. Kalsiumionit aktivoivat eri proteiinikinaaseja. Näiden aktivoitumista edesauttaa samanaikainen camp:n vapautuminen solun sisään (esim. dopamiinireseptorin aktivoituessa). Proteiinikinaaseista PKA ja ERK1/2 pääsevät solun tumaan, jossa ne aktivoivat geeniluentaa säätelevän CREB-proteiinin. Oikea puoli: Synapsissa tapahtuvia pitkäkestoisia muutoksia. CaMKII:n vaikutuksesta AMPA-reseptoreja tuodaan solun sisältä solukalvolle, jolloin synaptinen yhteys vahvistuu. Vanhan synapsin viereen alkaa muodostua uusi synapsi. varhaiset geenit ja myöhemmin aktivoituvat rakenneproteiineja koodavat geenit mahdollistavat uusien synapsien vahvistumisen ja vakiintumisen. Mg 2+ Na + Ca 2+ camp Ca 2+ AMPA-R NMDA-R D1-R CREB c-fos, Egr-1, Arc, BDNF CaMKII PKA, ERK1/2 nirihmaa suojaavien histonien tulee avautua sopivasta kohdasta, yleensä asetylaation kautta. Tätä ohjaavat histoniasetyylitransferaasit, kun taas histonideasetylaasien toiminta estää histonien avautumista. Mielenkiintoista on, että edellä mainitut proteiinikinaasit (erityisesti ERK 1/2) aktivoivat histoniasetyylitransferaaseja, kun taas ensimmäisiin kuuluva geeniluennan tuote BDNF toimii deasetylaasien estäjänä. Toiseksi muistijälkeen liittyy myös valikoitujen geenien aktivaatio tai esto DNA:n metylaation kautta. Koska metylaatiomuutokset voivat säilyä solun tumassa koko eliniän ja jopa siirtyä seuraavaan sukupolveen, on tämä muutos teoriassa kestävin mahdollinen biologinen muistijälki. Tämän alueen tutkimus on vasta aluillaan (6). 3455

6 Katsaus Tietolaatikko Vakiintuneita englanninkielisiä termejä. Declarative memory Non-declarative / procedural memory Long-term potentiation Dendritic spine Pitkäkestoinen tietoinen muisti Taito- tai toimintamuisti Hermosolukytkösten kestotehostuminen Hermosolun okanen Voiko muistijäljen syntyä tehostaa? Lääkkeet ja muisti Edellä kuvattu signaaliketju NMDA-reseptorista kinaasiaktivaation kautta valikoivaan geeniluentaan tarjoaa teoriassa lukuisia houkuttelevia lääkevaikutuskohteita muistijäljen synnyn vahvistamiseksi. Käytännössä solunsisäisiin kinaaseihin on vaikea vaikuttaa systeemisesti otetuilla lääkkeillä. Lisäksi sellaisilla lääkkeillä on odotettavissa vakavia haittavaikutuksia, koska samat kinaasit ohjaavat kaikkia solun kasvuprosesseja. Siksi vaikutuskohteeksi jäävät solukalvoreseptorit ja niihin kytkeytyvät proteiinit. Lukuisia yleisesti muistia tehostavia, ns. nootrooppisia lääkkeitä onkin tutkittu jo vuosikausia. Yksi näihin liittyvä haaste on se, että terveillä nuorilla koeeläimillä tai -henkilöillä muistitoimintoihin liittyvä signaalivälitys hermosoluissa on jo valmiiksi lähellä optimitasoa, jolloin lääkeannoksen suurentaminen johtaa hyvin nopeasti vain toiminnan heikkenemiseen. Muistia onkin paljon helpompi heikentää kuin vahvistaa lääkehoidoilla. Tunnetuimpia esimerkkejä muistia heikentävistä lääkkeistä ovat kaikki veri-aivoesteen läpäisevät antikolinergit kuten skopolamiini tai GABAA-reseptorin toimintaa tehostavat lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit. On myös kokeellista näyttöä siitä, että sentraalisesti vaikuttavalla beetasalpaajalla (propranololi) voidaan estää tarinan emotionaalisen sisällön mieleen painamista tehostava vaikutus (7). Nuorillekin koe-eläimille on kuitenkin pystytty tehostamaan muistijäljen syntyä kontrolloiduissa koeasetelmissa. Vanhin esimerkki on epämiellyttävän kokemuksen parempi muistaminen noradrenaliinihermovälitystä tehostavilla lääkeaineilla (7). NMDA-reseptorin toimintaa voidaan parantaa sen allosterisilla muuntelijoilla glysiinillä ja sykloseriinillä, ja siten tehostaa muistijäljen syntyä. Hyvin lupaavia tuloksia on eläinkokeissa saatu ampakiineilla, jotka pidentävät glutamaatin AMPA-reseptorikanavan aukioloaikaa (8). Solunsisäisistä toisioläheteistä syklisen AMP:n vaikutusta on voitu tehostaa salpaamalla sitä hajottava fosfodiesteraasi ksantiinijohdannaisilla, kuten kofeiinilla. Itse asiassa kofeiinin muistitoimintoja tehostava vaikutus on pystytty toistettavasti osoittamaan useissa eläinmalleissa, mutta ensisijaisesti sen ajatellaan vaikuttava kuitenkin solukalvon adenosiinireseptorien kautta. Tuorein lupaava farmakologinen keino tehostaa muistijäljen tallennusta on histonideasetylaasien esto oppimistapahtuman jälkeen (6). Terveille vapaaehtoisille tai muistihäiriöpotilaille sairausprosessista riippumattomat muistia tehostavat lääkitykset eivät ole tuottaneet toivottua tulosta. Vahvin näyttö on kofeiinista, mutta se onkin kutakuinkin optimiannoksena käytössä useimmilla suomalaisilla (9). Yksi ratkaiseva ero eläinkokeiden ja kliinisten kokeiden välillä on se, että muistilääkitys annetaan koeeläimelle yleensä kerta-annoksena yksittäisen oppimistapahtuman jälkeen, kun taas kliinisessä käytössä lääkettä otetaan jatkuvasti. Näin lääkkeen muut vaikutukset voivat kumota yksittäisen tapahtuman paremman taltioinnin. Ihanteellinen muistilääke pitäisi annostella tilan nekohtaisesti, kuten insuliini pumpulla aterian alussa. Uni ja muisti Tutkijoita jo puoli vuosisataa askarruttanut arvoitus on se, miksi ohimolohkon sisäosien raken teet vaikuttavat tietoiseen muistiin vain tietyn aikaikkunan sisällä. Takautuva muistinmenetys ei juuri ulotu kuin pari viikkoa ajassa taaksepäin; sitä vanhemmat asiat säilyvät elävänä mielessä. Viimeaikaiset tutkimukset tukevat käsitystä, jonka mukaan hippokampus ja sen lähi rakenteet toimivat jonkinlaisena muistipuskurina, jonka sisältö vähitellen siirretään arkistoi tavaksi säilömuistiin aivokuoren loputtomiin muistivarastoihin (10). Tämä muistijäljen vahvistuminen systeemitasolla tapahtuu, kun aivot ovat unessa tai vähintäänkin lepotilassa. Tällöin hippokampuksesta voidaan mitata epileptisiä purkauspiikkejä muistuttavia teräviä aaltoja. Näiden aikana voidaan osoittaa hippokampuksen ja etuaivokuoren hermosolujen purkautuvan synkronoidusti, mikä mahdollistaa tiedon siirtymisen ja aivokuoren synapsien 3456

7 tieteessä Hetkeksi omiin ajatuksiinsa vaipunut opiskelija voikin olla se, joka muistaa luennon sisällön parhaiten. English summary > in english How does human memory work? muovautumisen samalla periaatteella kuin edellä mainittu kestotehostuminen (11). Jo pitkään on tiedetty, että yksittäisessä oppimistapahtumassa saavutettu muistitehtävän suoritustaso kohoaa sitä seuraavan yöunen jälkeen, ikään kuin oppimiskäyrä olisi jatkanut nousuaan unen aikana (12). Näillä havainnoilla on paljon käytännön merkitystä. Ensiksi tämä korostaa työn ja levon vuorottelun merkitystä oppimisen optimoinnissa. Ehkä hetkeksi omiin ajatuksiinsa vaipunut opiskelija loppupeleissä onkin se, joka muistaa luennon sisällön parhaiten. Nykyajan stressaava työtahti, jonka tauot täyttyvät mobiiliviesteihin vastatessa, voi olla äärim mäinen haaste muistillemme. Mielenkiintoista muistinäkökulmasta on myös se, että Alzheimerin taudin varhaisimpia oireita on unirytmin sekoittuminen. Lopuksi Vaikka muistitutkimus on ollut aivotutkimuksen painopistealueita siitä saakka kun 1950-lu vun lopussa ensimmäisen kerran raportoitiin molemminpuoliseen ohimolohkoleikkaukseen liittyvä täydellinen muistinmenetys (1), muistin salat ovat vasta aukeamassa. Miten syntyy väärä muistikuva, josta henkilö itse on täysin vakuuttunut? Miten yksittäisen synapsin voimakas ärsy tys voi käynnistää solun geeniluentakoneiston ja proteiinisynteesin niin, että lopputuote ohjataan tarkasti vain lähtöimpulssin antaneeseen synapsiin? Miten muistin sisältö siirtyy hyvässä järjestyksessä hippokampuksesta aivokuoren hajautettuihin verkostoihin vuosikausiksi niin, että se voidaan tarpeen tullen sieltä kuitenkin poimia työmuistiin? Selvittämättömiä kysymyksiä on paljon, mutta alan tutkimus etenee ripeästi. Voimme odottaa, että aivojen muistimekanismien tutkimus voi lähivuosina tuoda uusia ajatuksia siitä, miten voimme myös informaatioyhteiskunnassa muistaa kaiken oleellisen ja miten ikääntymisen myötä uhkaavat muistisairaudet voidaan ehkäistä. n 3457

8 English summary Heikki Tanila Professor University of Eastern Finland, A. I. Virtanen Institute for Molecular Sciences How does human memory work? Similar to a personal computer, the human memory consists of a working memory and several parallel systems for long-term information storage. Select conscious perceptions will be processed briefly in the working memory, and a fraction of that information further in declarative memory which is dependent on the medial temporal lobe. Unconscious perceptions do not go through working memory but are processed in several non-declarative memory systems. The neurobiological basis of working memory is a sustained depolarization of a small set of neurons in the prefrontal cortex. The underlying neurochemistry has been revealed during recent years, and includes glutamate, dopamine and acetylcholine receptors. In contrast to this kind of functional memory trace, long-term memory requires a structural change in synapses. This is usually triggered by a strong synaptic depolarization, which leads to opening of calcium permeable NMDA-receptors. The second messenger Ca2+ activates several protein kinases that induce plastic changes in the postsynaptic dendritic spine. The spine morphology changes and new AMPA-receptor are directed to the cell membrane. In addition, some protein kinases are able to reach the nucleus where they activate the CREB transcription factor and induce transcription of immediate early genes, and later on genes for structure proteins. These consolidate the induced structural changes in synapses. There is also a growing interest in epigenetic changes underlying a permanent memory trace. The parallel memory systems differ in their vulnerability to diseases. Typically the working memory capacity deteriorates with ageing, and impaired working memory is considered a key and early feature of schizophrenia. The most common age-associated memory disorder, Alzheimer s disease, selectively impairs the function of the medial temporal lobe in the early stage of the disease. In contrast, Parkinson s disease and Huntington s disease impair the striatal habit learning system. It appears to be much easier to disturb memory with medication than to improve it. Therefore, even theoretically a general memory booster for all ages is unrealistic. Several approaches have been tried over the years to enhance compromised memory of aged individuals. So far some success has been obtained with caffeine (which is already in world-wide use) and NMDA- or AMPA-receptor modulators. A new promising approach is histone deacetylase inhibitors that could open the epigenetic machinery for plastic changes. 3457a