Estrogeeni lisää solun jakautumista, vähentää

Estrogeeni Lisääntyykö vai väheneekö syöpävaara estrogeenihoidolla? Annika Auranen, Seija Grénman, Leena Anttila ja Tuula Salmi Rintasyövän ja kohdunrungon syövän vaaran on todettu lisääntyvän pitkäaikaisen estrogeenihoidon seurauksena. Keltarauhashormonin yhdistäminen estrogeeniin poistaa kohdunrungon syövän vaaran mutta lisää rintasyöpävaaraa. Uusimpien tutkimusten mukaan estrogeenihoito saattaa lisätä munasarjasyövän riskiä, mutta toisaalta sen on todettu vähentävän paksunsuolen syövän vaaraa. Estrogeenin vaikutuksista muihin syöpiin ei ole riittävän luotettavia tutkimuksia. Yksilön syöpävaara koostuu useista eri tekijöistä. Pitkäaikaiseen estrogeenihoitoon liittyvää riskiä arvioitaessa on syytä ottaa huomioon myös muut syöpävaaraa lisäävät tekijät, kuten ylipaino, tupakointi ja vähäkuituinen ravinto. Estrogeeni lisää solun jakautumista, vähentää apoptoosia ja vaikuttaa kasvutekijöiden tuotantoon (Migliaccio ym. 2002). Näiden estrogeenireseptorien kautta välittyvien tapahtumien seurauksena spontaanien mutaatioiden määrä lisääntyy ja solun mahdollisuudet korjata syntyneitä vaurioita vähenevät. Lukuisissa eläinkokeissa on todettu 17-β-estradiolin aiheuttavan kasvaimia koe-eläimillä, ja nykytiedon valossa estrogeenilla on mutageenisia vaikutuksia (Cavalieri ym. 2000). Naisten syöpätaudeista ainakin osa rintasyövistä ja kohdunrungon syövistä on riippuvaisia estrogeenista. Tämän vuoksi varsinkin vaihdevuosi-iän jälkeisen hormonikorvaushoidon mahdolliset vaikutukset syöpävaaraan mietityttävät sekä potilasta että hoitavaa lääkäriä. Estrogeenimetabolian ja reseptorirakenteen yksilölliset erot saattavat vaikuttaa syöpäalttiuteen Estrogeenin vaikutukset kasvainten syntyyn voivat johtua paitsi estrogeenin kasvua stimuloivista vaikutuksista myös estrogeenin aineenvaihduntatuotteista. Vahvimmat epäilyt kohdistuvat katekoliestrogeeneihin ja erityisesti 4-OH-estrogeeniin, jonka on eläinkokeissa todettu aiheuttavan yhdeksän kertaa enemmän kohtusyöpää kuin estradiolin (Newbold ja Liehr 2000). 4- OH-estrogeenin aineenvaihduntatuotteina syntyy vapaita happiradikaaleja, jotka voivat aiheuttaa DNA-vaurioita. Suurentuneita 4-OHestrogeenipitoisuuksia on todettu sekä rintaettä kohtusyöpäkudoksessa (Newbold ja Liehr 2000, Castagnetta ym. 2002) Estrogeenien synteesiin ja metaboliaan osallistuvien entsyymien geeneissä on todettu polymorfismeja, jotka saattavat vaikuttaa entsyymin aktiivisuuteen. Estrogeenisynteesiin osallistuvien entsyymien erilainen aktiivisuus voi aiheuttaa yksilöllisiä eroja syntyvän estrogeenin määrässä, ja metaboliaan osallistuvien entsyymien aktiivisuuden erot saattavat johtaa yksilölliseen vaihteluun kyvyssä käsitellä kudoksessa syntyviä, mahdollisesti genotoksisia katekoliestrogeeneja. Reseptorigeenien polymorfiat vaikuttavat mahdollisesti reseptoriaffiniteettiin. Duodecim 2003;119:2199 206 2199

Eniten on tutkittu polymorfismien vaikutuksia rinta-, kohtu- ja munasarjasyövän syntyyn. Vaikka pieniä muutoksia vaarasuhteissa on todettu, tulokset eivät ole kaikilta osin yhteneviä, ja vaikuttaa siltä, että yksilölliset erot estrogeeniaineenvaihdunnassa saattavat vaikuttaa hieman syöpävaaraan mutta eivät ole merkittäviä itsenäisiä vaaratekijöitä (Weiderpass ym. 2000, Kristensen ym. 2001, Garner ym. 2002). Estrogeeni lisää rintasyöpää, vai lisääkö? YDINASIAT Alle viiden vuoden hormonihoito pelkällä estrogeenilla ei lisää rintasyöpävaaraa. Viisi vuotta kestävään estrogeenihoitoon liittyy kaksi ylimääräistä syöpätapausta 1 000:ta naista kohden. Keltarauhashormonin yhdistäminen estrogeenihoitoon vähentää kohdunrungon syövän riskiä mutta lisää rintasyövän vaaraa jonkin verran. Estrogeenihoito suojaa paksusuolen syövältä mutta lisää mahdollisesti hieman munasarjasyövän vaaraa. Rintasyöpä on maassamme tavallisin naisten syöpä; vuonna 2003 arvioidaan yli 3 700 naisen sairastuvan rintasyöpään (www.cancerregistry.fi). Keskimääräistä suurempi altistuminen endogeeniselle estrogeenille on tunnettu rintasyövän vaaratekijä. Tällaisia tilanteita ovat varhain alkaneet kuukautiset, myöhäinen menopaussi, naisen ylipaino ja munasarjan monirakkulaoireyhtymä. Vuonna 2002 julkaistussa kokooma-artikkelissa (The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group) todettiin suuret endogeeniset estrogeenipitoisuudet rintasyövän vaaratekijäksi menopaussin ohittaneilla naisilla. Jos munasarjat poistetaan ennen vaihdevuosi-ikää, vähenee rintasyöpävaara. Jos poisto tehdään alle 35 vuoden iässä, vaara on vain neljännes 50-vuotiaana vaihdevuosiin tulleen riskistä. Vaihdevuosien hormonikorvaushoidossa on 1980-luvulta lähtien siirrytty pelkän estrogeenin käytöstä estrogeenin ja progestiinin yhdistelmään kohdun limakalvon suojaamiseksi syövältä. 1990-luvulta alkaen on julkaistu kymmeniä tutkimuksia hormonikorvaushoidon vaikutuksesta rintasyövän esiintymiseen. Viime vuosiin saakka pelkkää estrogeenia ja estrogeeniprogestiinihoitoa saaneita ei ole useinkaan eroteltu rintasyövän vaaraa analysoitaessa, mikä vaikeuttaa tulosten tulkitsemista. Myöskään eri antotapojen vaikutuksista rintasyöpäriskiin ei vielä ole riittävästi tietoa. Pelkkä estrogeeni ja rintasyöpä. Useimmissa tähänastisissa tutkimuksissa rintasyöpävaaran lisääntyminen on liitetty vain estrogeenin käyttöön. Perssonin ym. (1997 ja 1999) tutkimuksissa pelkkä estradioli ei lisännyt merkitsevästi rintasyövän vaaraa vielä 11 vuodenkaan käytön jälkeen (taulukko 1). Sen sijaan Magnussonin ym. (1999) tapausverrokkitutkimuksessa estrogeenin käyttäjien rintasyöpävaara oli merkitsevästi suurentunut. Suomalaisen kahdeksan vuotta kestäneen seurantatutkimuksen kohorttiin kuului 7 944 57 64-vuotiasta naista, jotka kävivät kahden vuoden välein mammografiaseulonnassa. Heistä 988 käytti seuranta-ajan alussa estrogeenikorvaushoitoa ja 757 oli joskus käyttänyt sitä (Sourander ym. 1998). Kohortissa todettiin seuranta-aikana 97 rintasyöpää. Parhaillaan estrogeenihoitoa käyttävien rintasyöpävaara oli vähentynyt verrattuna niihin, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet korvaushoitoa, mutta ero ei ollut merkitsevä. Vuonna 2000 ilmestyi kolme tapaus-verrokki- ja kohorttitutkimusta pelkän konjugoidun estrogeenin vaikutuksesta rintasyöpäriskiin (Colditz ja Rosner 2000, Ross ym. 2000, Schairer ym. 2000). Aikaisempia tutkimustuloksia vastaavasti rintasyövän vaara näytti hieman lisääntyvän hormonin käyttövuosien myötä (taulukko 1). Toisaalta tuoreessa Lin ym. (2003) tutkimuksessa, jos- 2200 A. Auranen ym.

Taulukko 1. Estrogeenikorvaushoidon vaikutus rintasyövän vaaraan. Tutkimus Tutkimus- Käyttöaika tai keski- Rintasyövän 95 %:n tyyppi määräinen seuranta-aika vaarakerroin luottamusväli Persson ym. 1997 tapaus-verrokki 1 10 v 0,5 0,3 1,0 748 naista vähintään 11 v 1,3 0,5 3,7 Persson ym. 1999 kohortti 1 6 v 1,0 0,2 5,9 11 231 naista yli 6 v 1,0 0,3 3,4 Magnusson ym. 1999 tapaus-verrokki aikaisempi käyttö 1,9 1,5 2,6 6 800 naista vähintään 11 v:n käyttö 2,7 1,5 5,0 Sourander ym. 1998 kohortti 8 vuoden seuranta-aika 0,6 0,3 1,2 7 944 naista Colditz ja Rosner 2000 kohortti yli 10 v 1,2 1,1 1,4 58 520 naista Ross ym. 2000 tapaus-verrokki 1 5 v 1,0 ei tiedossa 3 534 naista 5 15 v 0,9 ei tiedossa Schairer ym. 2000 kohortti alle 8 v (BMI < 24,5 kg/m 2 ) 1,0 0,8 1,3 46 355 naista alle 8 v (BMI > 24,5 kg/m 2 ) 1,0 0,7 1,3 8 16 v (BMI < 24,5 kg/m 2 ) 1,5 1,2 2,0 8 16 v (BMI > 24,5 kg/m 2 ) 1,0 0,7 1,4 Million Women Study kohortti 2,6 v:n seuranta 1,3 1,2 1,4 Collaborators 2003 1 084 110 naista Li ym. 2003 tapaus-verrokki alle 5 v 0,8 0,6 1,2 1 982 naista 5 15 v 1,2 0,8 1,7 15 25 v 1,3 0,9 1,9 yli 25 v 1,0 0,8 1,3 Porch ym. 2002 kohortti 5,9 1,0 0,6 1,4 17 835 naista BMI = painoindeksi sa selvitettiin hormonikorvaushoidon käyttöä rintasyöpään sairastuneitten ja väestöverrokkien joukossa, pelkän konjugoidun estrogeenin käyttö ei pitkään (vähintään 25 vuotta) jatkuneenakaan lisännyt rintasyövän vaaraa (taulukko 1). Heinäkuussa 2003 julkaistiin Englannissa tehdyn ns. Miljoonan naisen tutkimuksen tulokset (Million Women Study Collaborators 2003). Tutkimukseen pyydettiin mukaan kolmen vuoden välein toistuvaan mammografiaseulontaan osallistuvia naisia. He täyttivät ennen ensimmäiseen mammografiaan tuloaan kyselylomakkeen, jossa tiedusteltiin mm. hormonikorvaushoidosta. Kyselyn perusteella naiset jaettiin hormonikorvaushoidon nykyisiin käyttäjiin, aikaisemmin käyttäneisiin ja ei koskaan käyttäneisiin. Aineistoon rekrytoitiin naisia toukokuusta 1996 maaliskuuhun 2001. Tutkimukseen osallistui kaikkiaan 1 084 110 naista, joiden ikä vaihteli 50:stä 64 vuoteen. Keskimääräinen seuranta-aika oli 2,6 vuotta. Tiedot tutkimukseen osallistuvien naisten sairastuvuudesta syöpään saatiin NHS:n (National Health Service) rekistereistä. Seuranta-aikana todettiin kaikkiaan 9 364 rintasyöpää. Koska hormonihoitoa käyttämättömien ryhmässä vaihdevuosi-iän ohittaneiden naisten rintasyöpävaara oli merkitsevästi pienempi kuin premenopausaalisten naisten, tulosten analysoinnissa keskityttiin vain menopaussin ohittaneisiin naisiin. Tulokset käyttöiän mu- Lisääntyykö vai väheneekö syöpävaara estrogeenihoidolla? 2201

Taulukko 2. Käyttöajan vaikutus rintasyövän vaaraan»miljoonan naisen tutkimuksessa» (Million Women Study Collaborators 2003). Käyttöaika (v) Pelkkä estrogeeni Jatkuva estrogeeni-progestiini Vaarasuhde 95 %:n luottamusväli Vaarasuhde 95 %:n luottamusväli Alle 1 0,8 0,6 1,2 1,4 1,2 1,8 1 4 1,2 1,1 1,4 1,7 1,6 1,9 5 9 1,3 1,2 1,5 2,2 2,0 2,3 10 tai yli 1,4 1,2 1,5 2,3 2,1 2,6 kaan on esitetty taulukossa 2. Pelkän estrogeenin käyttäjien osalta tutkittiin eri käyttömuotoihin liittyvää rintasyöpävaara. Tablettimuotoisessa käytössä se oli 1,3 (luottamusväli 1,2 1,4), transdermaalisessa 1,2 (1,1 1,4) ja estrogeeniimplantteja käyttävillä 1,6 ( 1,3 2,2). WHI:n tutkimus (Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators 2002), jossa seurataan konjugoidun estrogeenin käyttäjiä verrattuna lumelääkkeen käyttäjiin, jatkuu vuoteen 2005 saakka. Rintasyövän riskin suurenemista ei ole todettu yli viiden vuoden käytön aikana. Edellä mainittujen tutkimusten mukaan Magnussonin ym. (1999) ja»miljoonan naisen tutkimusta» lukuun ottamatta rintasyövän vaarakertoimet ovat sekä estradiolin että konjugoidun estrogeenin käyttäjillä varsin pienet ja samankaltaiset. Progestiinin yhdistäminen estrogeenikorvaushoitoon on vähentänyt kohdunrungon syövän vaaraa. Rintasyövän osalta tilanne näyttää päinvastaiselta. Rintakudoksen vaste keltarauhashormoniin tunnetaan jo hedelmällisen iän kuukautiskierron progesteronivaiheesta, jolloin tapahtuu mitoosien, lobulusten koon ja terminaalisen rauhaskudosrakenteen lisääntymistä. Mammografiassa rintakudoksen tiiviys lisääntyy estrogeeniprogestiiniyhdistelmää käyttävillä enemmän kuin pelkkää estrogeenia käyttävillä. Kudoksen lisääntynyt tiiviys on rintasyövän vaaratekijä (Boyd ym. 1995) ja viivästyttää rintasyövän toteamista (Chlebowski ym. 2003). Viimeaikaisissa tutkimuksissa (Schrairer ym. 2000, Porch ym. 2002, Million Women Study Collaborators 2003, Chlebowski ym. 2003, Li ym. 2003, Olsson ym. 2003, Stahlberg ym. 2003) progestiinien on todettu lisäävän rintasyövän vaaraa (taulukko 3). Lin ym. (2003) aineistossa estrogeeni-progestiiniyhdistelmää joko jaksoittain tai jatkuvasti käyttäneillä rintasyövän vaarakerroin oli suurempi kuin pelkkää estrogeenia käyttäneillä kaikissa käyttöaikaryhmissä (taulukot 1 3). WHI-tutkimuksessa, jossa hormonikorvaushoitona olivat konjugoitu estrogeeni (0,625 mg) ja medroksiprogesteroniasetaatti (2,5 mg), rintasyöpäluvut olivat kahden ensimmäisen käyttövuoden aikana hoitoryhmässä pienemmät kuin verrokeilla, mutta käytön pidentyessä rintasyöpävaara lisääntyi (Chlebowski ym. 2003). Myös»Miljoonan naisen tutkimuksessa» (Million Women Study Collaborators 2003) vaarakerroin kasvoi estrogeeniprogestiiniyhdistelmää käyttäneillä käyttöajan myötä (taulukko 2). Medroksiprogesteroniasetaatin, noretisteronin ja norgestreelin tai levonorgestreelin välillä ei ollut merkitsevää eroa. Ylimääräisiä hormonihoitoon liittyviä rintasyöpiä ilmaantui WHI-tutkimuksessa viiden vuoden hoidon jälkeen kahdelle ja 10 vuoden hoidon jälkeen kuudelle 1 000 naisesta.»miljoonan naisen tutkimuksessa» estrogeeni-progestiiniyhdistelmä aiheutti kuusi ylimääräistä rintasyöpää 1 000:ta naista kohti viidessä vuodessa ja 19 kymmenessä vuodessa. Hormonikorvaushoidon vaikutuksesta rintasyövän syntyyn voidaan sanoa tiivistäen, että estrogeeni yksin käytettynä on vähäinen vaaratekijä, mutta progestiinin liittäminen estrogeeniin lisää riskiä. Hormonikorvaushoidon loputtua suurentunut rintasyövän vaara häviää viidessä vuodessa (Collaborative Group on Hor- 2202 A. Auranen ym.

Taulukko 3. Estrogeeni-progestiinikorvaushoidon vaikutus rintasyövän vaaraan. Tutkimus Tutkimustyyppi Keskimääräinen Rintasyövän 95 %:n seuranta-aika (v) vaarakerroin luottamusväli Million Women Study kohortti 2,6 2,0 1,9 2,1 Collaborators 1 084 110 naista Chlebowski ym. 2003 satunnaistettu 5,6 1,2 1,0 1,5 tutkimus 16 608 naista Li ym. 2003 tapaus-verrokki alle 5 1,3 0,9 2,0 1 982 naista 5 15 1,9 1,3 2,8 yli 15 1,8 1,2 2,7 Porch ym. 2002 kohortti 5,9 1,4 1,0 1,8 17 835 naista Schairer ym. 2000 kohortti 2 4 (BMI < 24,5 kg/m 2 ) 1,1 0,6 1,8 46 355 naista 2 4 (BMI > 24,5 kg/m 2 ) 1,5 0,8 2,9 yli 4 (BMI < 24,5 kg/m 2 ) 2,0 1,3 3,0 yli 4 (BMI > 24,5 kg/m 2 ) 1,3 0,7 2,4 monal Factors in Breast Cancer 1997, Million Women Study Collaborators 2003). Oikein toteutettu hormonikorvaushoito voi vähentää kohdunrungon syövän vaaraa Endogeenisen estrogeeniylimäärän merkitys kohdunrungon syövän synnyssä on hyvin tunnettu merkittävästi ylipainoisilla naisilla ja munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (PCOD) yhteydessä. Pelkän estrogeenin käyttö hormonikorvaushoitona saa aikaan kohdun limakalvon liikakasvun, joka voi johtaa kohdunrungon syöpään. Kohdunrungon syövän kehittymisen vaara estrogeenihoidon aikana on suoraan verrannollinen annetun estrogeenin määrään (Brinton ja Hoover 1993, Grady ym. 1995). Pelkän estrogeenin käyttö suurentaa vaarakertoimen yhdessä vuodessa 1,4 kertaiseksi, ja yli kymmenen vuoden käytön jälkeen vaara on lähes kymmenkertainen. Estrogeenin käytön loputtua kohdunrungon syövän vaara pienenee jo kahdessa vuodessa, mutta pysyy kuitenkin 10 15 vuoden ajan suurempana kuin niillä, jotka eivät ole koskaan käyttäneet estrogeenia (Grady ym. 1995). PEPI-tutkimuksessa (The Writing Group for the PEPI Trial 1996) pelkän estrogeenin käyttö kolmen vuoden ajan sai aikaan 80 %:lla käyttäjistä kohdun limakalvon muutoksia, joita olivat 80 %:ssa tapauksista kohdun limakalvon liikakasvu, 19 %:ssa atyyppinen hyperplasia ja 1 %:ssa kohdunrungon syöpä. Eräässä toisessa tutkimuksessa pelkän estrogeenin käyttö jatkuvasti tai jaksoittain vuoden ajan lisäsi liikakasvua 20 % (Woodruff ja Pickar 1994). Kohdun limakalvon liikakasvu etenee kohdunrungon syöväksi 4 10 vuoden aikana 2 20 %:ssa tapauksista liikakasvun asteen mukaan (Kurman ym. 1994). Weiderpassin ym. (1999) tutkimuksessa selvitettiin konjugoidun estrogeenin ja estradiolin vaikutusta kohdunrungon syövän vaaraan. Estradiolin käyttäjillä vaarakerroin vähintään viiden käyttövuoden jälkeen oli 6,2 (luottamusväli 3,1 12,6) ja konjugoidun estrogeenin käyttäjillä 6,6 (3,6 12,0). Mikäli estrogeeniin lisättiin progestiini, kohtusyövän vaara pieneni: vaara- Lisääntyykö vai väheneekö syöpävaara estrogeenihoidolla? 2203

kerroin oli 1,6 (1,1 2,4). Jos progestiinin käyttöaika kuukautta kohden oli vähemmän kuin 16 vrk, oli kohdun limakalvon syövän vaara viiden vuoden käytön jälkeen suurentunut niin, että vaarakerroin oli 2,9 (1,8 4,6). Progestiini voidaan yhdistää estrogeeniin joko jaksoittain tai jatkuvasti käytettävänä. Boerrigter ym. (1996) havaitsivat, että joka kolmas kuukausi tapahtuvaan käyttöön liittyi 15 %:lla kohdun limakalvon liikakasvua pelkän estrogeenihoitovaiheen lopussa, mutta muutos hävisi seuraavan vuodon aikana. Jatkuva estrogeenikeltarauhashormonihoito suojaa kohdun limakalvon liikakasvulta ja kohdunrungon syövältä; jo alle viiden vuoden käyttö pienentää vaaraa viidenneksen (Weiderpass ym. 1999). Paljon julkisuutta saaneessa WHI-tutkimuksessa (Writing Group for Women s Health Initiative Investigators 2002) tutkimuksessa konjugoidun estrogeenin ja medroksiprogesteroniasetaatin (MPA) jatkuva yhtäaikainen käyttö ei vaikuttanut kohdunrungon syövän vaaraan viiden vuoden aikana. Estrogeenihoito ja munasarjasyövän vaara Normaalissa munasarjan pintaepiteelissä on todettu sekä ERα- että ERβ-reseptoreita (Hillier ym. 1998). ERβ-reseptoreilla on ilmeisesti merkittävä osuus normaalin munasarjan pintaepiteelin erilaistumisessa ja fysiologiassa. Hormonikorvaushoidon vaikutuksia ajatellen on mielenkiintoista, että menopaussin ohittaneiden naisten munasarjoista eristetyissä epiteliaalisissa soluissa on todettu sekä ERα- että ERβ-reseptoreita (Lau ym. 1999). ERβ-reseptoreiden määrän on todettu pysyvän muuttumattomana (Lau ym. 1999) tai vähenevän (Pujol ym. 1998) munasarjasyövässä, ja onkin esitetetty, että ERα/ERβ-suhteen muutoksella on merkittävä rooli solujen muuttuessa pahanlaatuisiksi. Aiemmin käytössä olleet menetelmät ovat mitanneet ERα-reseptoreita, joita on todettu 40 60 %:ssa epiteliaalisista munasarjasyövistä. Reseptorien esiintyvyyden ei kuitenkaan ole todettu korreloivan selkeästi kasvaimen histologiaan ja kliiniseen käyttäytymiseen (Rao ja Slotman 1991). Hormonikorvaushoidon ja munasarjasyövän välisestä yhteydestä on tehty useita meta-analyyseja, jotka on esitetty yksityiskohtaisesti äskettäin julkaistussa kokooma-artikkelissa (Grénman ja Salmi 2002). Näiden analyysien mukaan munasarjasyövän vaara vaihtelee välillä 0,9 1,7 niillä naisilla, jotka ovat joskus käyttäneet estrogeenihoitoa ja yli kymmenen vuotta hoidettujen vaarakerroin on 0,9 1,4. Munasarjasyövän vaaran arvioiminen näiden analyysien perusteella ei siis ole yksiselitteistä. Aiheesta on julkaistu hiljattain kaksi suurta prospektiivista kohorttitutkimusta Yhdysvalloista (Rodriguez ym. 2001, Lacey ym. 2002) ja lähes 4 000 naisen aineistolla tehty tapaus-verrokkitutkimus Ruotsista (Riman ym. 2002) (taulukko 4). Näissä tutkimuksissa munasarjasyövän vaara todettiin 1,4 1,6-kertaiseksi naisilla, jotka ovat joskus käyttäneet estrogeenia, ja 1,8 2,1-kertaiseksi niillä, jotka ovat käyttäneet sitä yli kymmenen vuoden ajan. Näiden tutkimusten perusteella pitkäaikainen estrogeenihoito lisää siis myös munasarjasyövän vaaraa. Erityyppisiin estrogeeni-progestiiniyhdistelmiin liittyvää syöpävaaraa on mahdoton arvioida tarkasti, koska potilasmäärät eri alaryhmissä ovat olleet pieniä. Laceyn ym. tutkimuksessa estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä ei lisännyt munasarjasyövän vaaraa. Rimanin ym. tutkimuksessa jaksoittaista estrogeeni-progestiinihoitoa saaneiden vaarakerroin oli 1,5 (luottamusväli 1,2 2,0), mutta jatkuvaa yhdistelmähoitoa saaneiden riski ei ollut suurentunut: vaarakertoimeksi saatiin 1,0 (0,7 1,4). Myöskään WHI-tutkimuksessa jatkuva yhdistelmähoito ei lisännyt munasarjasyövän vaaraa merkitsevästi. Vaarakerroin oli 1,6 (0,8 3,2). (Anderson ym. 2003). Nykytiedon valossa siis yhdistelmähoito ei ainakaan lisää riskiä verrattuna pelkkään estrogeenikorvaushoitoon. Hormonikorvaushoidon käyttö pienentää paksusuolisyövän vaaraa Suomessa paksusuolisyöpä on toiseksi yleisin naisten syöpä. Vuonna 2001 uusia tapauksia to- 2204 A. Auranen ym.

Taulukko 4. Estrogeenikorvaushoidon vaikutus munasarjasyövän vaaraan. Tutkimus Tutkimustyyppi Käyttöaika tai keskimää- Munasarjasyövän 95 %:n räinen seuranta-aika (v) vaarakerroin luottamusväli Rodriguez ym. 2001 kohortti joskus käyttänyt 1,2 1 1,1 1,4 211 581 naista yli 10 2,2 1 1,5 3,2 Lacey ym. 2002 kohortti joskus käyttänyt 1,6 1,2 2,0 44 241 naista yli 10 1,8 1,1 3,0 yli 20 3,2 1,7 5,7 Riman ym. 2002 tapaus-verrokki joskus käyttänyt 1,4 1,0 2,0 4 554 naista 5 9 1,8 0,9 3,8 yli 10 2,1 1,0 4,5 1 Vaara kuolla munasarjasyöpään dettiin 734 (www.cancerregistry.fi). Elinikäinen vaara sairastua paksusuolen syöpään on 5 6 %, ja tähän vaaraan vaikuttavat sekä perimä että elämäntavat. Meta-analyysien mukaan vaihdevuosien hormonihoito suojaa paksusuolen syövältä: hormonihoidon käyttäjillä on noin 30 % pienempi sairastumisvaara kuin muilla (Al-Azzawi ja Wahab 2002). Epidemiologisia tutkimuksia on kritisoitu potilaiden valikoitumisen harhasta. Hormonikorvaushoidon käyttäjät voivat elää terveellisemmin, minkä vuoksi heillä on alun perin saattanut olla pienempi vaara sairastua paksusuolen syöpään. He voivat syödä enemmän kasviksia ja kuituja, liikkua aktiivisemmin ja olla normaalipainoisempia kuin muut. Satunnaistetussa HERS-tutkimuksessa (Hulley ym. 1998) jatkuvalla yhdistelmähoidolla ei ollut 4,1 vuoden seuranta-aikana merkitsevää vaikutusta paksusuolen syöpään, mutta WHI-tutkimuksessa (Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators 2002) paksusuolisyövän vaara väheni viiden vuoden seuranta-aikana 37 %, vaarakerroin 0,6 (luottamusväli 0,4 0,9). Lopuksi Estrogeenit ja niiden aineenvaihduntatuotteet ovat biologisesti aktiivisia aineita, joiden on todettu soluviljelmissä ja eläinkokeissa aiheutta- van syöpämuutoksia. Ne ovat kuitenkin ihmisellä luontaisesti esiintyviä hormoneja, minkä vuoksi voimakkaat syöpää aiheuttavat vaikutukset tuntuvat jo lähtökohtaisesti epätodennäköisiltä. Syövän lisääntynyt esiintyvyys liittyykin pitkäaikaiseen estrogeenialtistukseen. Rintasyövän ja kohdunrungon syövän vaaran on todettu lisääntyvän pitkäaikaisen estrogeenihoidon seurauksena. Keltarauhashormonin yhdistäminen estrogeenihoitoon poistaa kohdunrungon syövän riskin, mutta lisää rintasyöpävaaraa. Uusimpien tutkimusten mukaan estrogeenihoito saattaa lisätä munasarjasyövän riskiä, mutta paksusuolen syövän vaaran on todettu pienenevän. Muiden, harvinaisempien syöpien mahdollisesta yhteydestä estrogeenin käyttöön ei ole luotettavaa tutkimustietoa. Syövän syntyminen on useiden tekijöiden summa. Pitkäaikainen estrogeenikorvaushoito on yksi vaaratekijä, kuten ovat myös ylipaino, tupakointi ja niukkakuituinen ravinto. Näihin tekijöihin liittyvät vaarakertoimet ovat vähintään samansuuruiset kuin pitkäaikaiseen estrogeenialtistukseen liittyvät riskit. Keskusteltaessa potilaiden kanssa hormonikorvaushoidon käyttöön liittyvästä syöpävaarasta on hyvä ottaa esiin myös muut syöpäriskiin vaikuttavat tekijät, joihin potilas voi mahdollisesti itse vaikuttaa muuttamalla ravintotottumuksiaan tai muita jokapäiväiseen elämään liittyviä tekijöitä. Lisääntyykö vai väheneekö syöpävaara estrogeenihoidolla? 2205

Kirjallisuutta Al-Azzawi F, Wahab M. Estrogen and colon cancer: current issues. Climacteric 2002;5:3 14. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, ym. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures. JAMA 2003;290:1739 48. Boerrigter PJ, van de Weijer PH, Baak JP, ym. Endometrial response in estrogen replacement therapy quarterly combined with the progestogen. Maturitas 1996;24:63 71. Boyd NF, Byng JW, Jong RA, ym. Quantitative classification of mammographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Cancer Screening Study. J Natl Cancer Inst 1995; 87:670 5. Brinton LA, Hoover RN. Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: unresolved issues. The Endometrial Cancer Collaborative Group. Obstet Gynecol 1993;81:265 71. Castagnetta LA, Granata OM, Traina A, ym. Tissue content of hydroxyestrogens in relation to survival of breast cancer patients. Clin Cancer Res 2002;8:3146 55. Cavalieri E, Frenkel K, Liehr JG, Rogan E, Roy D. Chapter 4: Estrogens as endogenous genotoxic agents DNA adducts and mutations. J Natl Cancer Inst Monogr 2000;27:75 93. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, ym. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Womens Health Initiative Randomized trial. JAMA 2003;289:3243 53. Colditz GA, Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses Health Study. Am J Epidemiol 2000;152:950 64. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047 59. Garner EIO, Stokes EE, Berkowitz RS, Mok SC, Cramer DW. Polymorphisms of the estrogen-metabolizing genes CYP17 and catechol- O-methyltransferase and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Res 2002;62:3058 62. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304 13. Grénman S, Salmi T. Hormonihoidot ja munasarjasyöpä. Duodecim 2002;118:349 56. Hillier SG, Anderson RA, Williams AR, ym. Expression of oestrogen receptor α and β in cultured human ovarian surface epithelial cells. Mol Hum Reprod 1998;4:811 15. Hulley S, Grady D, Bush T, ym. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and estrogen/progestin replacement study (HERS) research group. JAMA 1998;280:605 13. Kristensen VN, Kure EH, Erikstein B, Harada N, Borresen-Dale A-L. Genetic susceptibility and environmental estrogen-like compounds. Mut Res 2001;482:77 82. Kurman RJ, Zaino RJ, Norris HJ. Endometrial carcinoma. Kirjassa: Kurman RJ, toim. Blaustein s pathology of the female genital tract, volume 4. New York: Springer, 1994, s. 439 86. Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, ym. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002;288:334 41. Lau K-M, Mok SC, Ho S-M. Expression of human estrogen receptor-α and -β, progesterone receptor, and androgen receptor mrna in normal and malignant ovarian epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5722 7. Li CI, Malone KE, Porter PI, ym. Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer. JAMA 2003;289:3254 63. Magnusson C, Baron JA, Correia N, ym. Breast-cancer risk following long-term oestrogen- and oestrogen-progestin-replacement therapy. Int J Cancer 1999;81:339 44. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419 27. Migliaccio A, Castoria G, Di Domenico M, ym. Sex steroid hormones act as growth factors. Steroid Biocheml 2002;83:31 5. Newbold RR, Liehr JG. Induction of uterine adenocarcinoma in CD-1 mice by catechol estrogens. Cancer Res 2000;60:235 7. Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 2003;97:1387 92. Persson I, Thurfjell E, Bergstrom R, Holmberg L. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Nested case-control study in a cohort of Swedish women attending mammography screening. Int J Cancer 1997;72:758 61. Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L, Bergstrom R, Schairer C. Risks of breast and endometrial cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. Cancer Causes Control 1999;10:253 60. Porch JV, Lee IM, Cook NR, Rexrode KM, Burin JE. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women s Health Study (United States). Cancer Causes Control 2002;13:847 54. Pujol P, Rey J-M, Nirde P, ym. Differential expression of estrogen receptor-α and -β messenger RNAs as a potential marker of ovarian carcinogenesis. Cancer Res 1998;58:5367 73. Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors in common epithelial ovarian cancer. Endocr Rev 1991;12:14 26. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, ym. Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. J Natl Cancer Inst 2002;94:497 504. Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, ym. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001;285:1460 5. Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92:382 32. Schairer C, Lubin J, Troisi R, ym. Menopausal estrogen and estrogenprogestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485 91. Sourander L, Rajala T, Raiha I, ym. Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998; 352:1965 9. Stahlberg C, Pedersen AT, Lynge E, Ottesen B. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: the role of progestins. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:335 44. The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 2002;94:606 16. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996;275:370 5. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, ym. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999;91:1131 7. Weiderpass E, Persson I, Melhus H, ym. Estrogen receptor α gene polymorphisms and endometrial cancer risk. Carcinogenesis 2000;21: 623 7. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1213 23. Writing Group for the Women s Health Initiative (WHI) Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288:321 33. ANNIKA AURANEN, LT, erikoislääkäri annika.auranen@utu.fi SEIJA GRÉNMAN, dosentti, erikoislääkäri TUULA SALMI, professori, ylilääkäri TYKS:n naistenklinikka PL 52, 20521 Turku LEENA ANTTILA, dosentti, erikoislääkäri Väestöliitto, Turun klinikka Maariankatu 3A 20100 Turku 2206