Jukka Rajantie NÄIN HOIDAN Lasten idiopaattinen trombosytopenia Viisi sadastatuhannesta lapsesta sairastuu vuosittain idiopaattiseen trombosytopeeniseen purppuraan. Verenvuoto-oireet ovat yleensä trombosytopenian asteeseen nähden vähäisiä. Trombosytopenia korjautuu yleensä itsestään muutamien kuukausien kuluessa sen toteamisesta. Potilaiden hoito ja seuranta kuuluvat erikoissairaanhoitoon. Noin viidesosa potilaista tarvitsee lääkehoitoja verenvuotojen estämiseksi tai hoitamiseksi. Laskimoon infusoitavat suuret immunoglobuliiniannokset auttavat nopeammin kuin kortikosteroidihoito, mutta hoitovaste jää useimmiten tilapäiseksi. Kummallakaan lääkityksellä ei voida estää taudin kroonistumista. Splenektomian avulla noin 70 %:lla kroonistuneista potilaista trombosytopenia saadaan merkittävästi lievittymään. Pernan poistoa tulee harkita, jos oireinen trombosytopenia jatkuu elämänlaatua heikentäen yli vuoden ja trombosytopeniaa aiheuttavat perussairaudet on varmuudella suljettu pois. Uudet lääkehoidot kuten rituksimabi ja trombopoieesia lisäävät kasvutekijävalmisteet saattavat vähentää splenektomian tarvetta, mutta kokemukset lapsipotilailla ovat vielä vähäisiä. Kun perusterveelle lapselle ilmaantuu petekioita ja mustelmia ja hänellä todetaan syvä trombosytopenia ilman muuta poikkeavaa laboratoriotutkimuksissa tai kliinisessä tutkimuksessa, lapsella on todennäköisesti idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP). Tällainen potilas on syytä lähettää saman tien lastensairaalan päivystyspoliklinikalle. Tyypillinen ITP-potilas on leikki-ikäinen poika, jolla on ollut virusinfektio tai joka on saanut rokotuksen 2 3 viikkoa aikaisemmin (Blanchette ja Bolton-Maggs 2008). Veren trombosyyttimäärä on noin 60 %:lla potilaista alle 10 x 10 9 /l. Lähes joka toisella on verenvuotoja myös limakalvoilla. Vuotoa saattaa tulla ikenistä ja nenästä tai virtsan ja ulosteen mukana. Massiiviset verenvuodot ovat silti harvinaisia, aivoverenvuodon vaara on promillen luokkaa. Taudin ilmaantuvuus on 4 5 sairastunutta 100 000 lasta kohti vuodessa. Kolme neljästä lapsesta paranee puolen vuoden kuluessa taudin toteamisesta. Koska tauti on näin harvinainen ja vakavat verenvuodot poikkeuksellisia, satunnaistetut ja kontrolloidut hoitotutkimukset eivät ole olleet mahdollisia. Hoitomenetelmien valinta ja niiden tehon vertailu ovat sen takia kokemusperusteisia. Yksittäisten potilaiden hoitoratkaisut tehdään verenvuoto-oireiden eikä trombosyyttiarvojen perusteella. Diagnoosi ITP on autoimmuunisairaus, jossa vasta-aine kohdistuu johonkin trombosyyttien pintaantigeeneista ( Jantunen ja Nieminen 2007). Trombosyyttien elinaika lyhenee, kun retikuloendoteliaalinen solukko poistaa näin merkatut trombosyytit verenkierrosta. Luuydin tuottaa megakaryosyyttejä vähintään normaalisti, mutta poikkeuksiakin on. Osalla potilaista megakaryosyyttien apoptoosi on kiihtynyt. Luuydintutkimusta ei tyypillisessä tapauksessa silti tarvita (taulukko 1). ITP-diagnoosiin riittää, että potilaalla todetaan tautiin sopivat oireet ja kliiniset löydökset eikä hänellä ole muiden verisolulinjojen poikkeavuuksia. Diagnoosi varmistetaan vielä sulkemalla sekundaarisen trombosytopenian syyt pois (taulukko 2). 2081 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2011;127:2081 6
NÄIN HOIDAN % sairastuneista 100 80 60 40 20 Taulukko 1. Luuydintutkimuksen aiheita trombosytopenian yhteydessä. Verenvuoto-oireisiin nähden vaikea anemia Poikkeavuuksia myös valkosoluissa Epäselvää kuumeilua tai kivuliaisuutta Suurentunut maksa tai perna Tuumori Ei vastetta immunomodulatorisille hoidoille Yli vuoden kestävä trombosytopenia Tutkimus tulisi pyrkiä tekemään ennen mahdollista kortikosteroidihoidon aloitusta Taulukko 2. Sekundaarista trombosytopeniaa aiheut ta via tautitiloja. Luuytimen aplasiat ja dysplasiat Systeemiset sidekudostaudit Immuunipuutokset Infektiot Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä Evansin oireyhtymä Perinnölliset syyt Muut ITP:n luonnollinen kulku 0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Vuosia diagnoosista Kuva. Trombosytopeenisten lasten osuus sairastuneista 506 pohjoismaalaisista ITP-potilaista viiden vuoden seurannassa (Rosthöj ym., julkaisemattomia havaintoja) Lasten ITP paranee useimmiten itsestään (KUVA). Trombosytopenia on korjautunut puolella potilaista kolmen ja 75 %:lla kuuden kuukauden kuluessa diagnoosista. Senkin jälkeen 10 % yhä trombosytopeenisista potilaista paranee vuosittain. ITP:n on yleensä katsottu kroonistuneen, jos se on kestänyt yli kuusi kuukautta diagnoosista. Hiljattain Vicenzassa pidetyssä konsensuskokouksessa kroonisen taudin määritelmäksi ehdotettiin 12 kuukauden kestoa (taulukko 3). Hoidon tavoitteet Tärkeintä on estää ja hoitaa vakavat verenvuodot, jotka onneksi ovat kovin harvinaisia. Verenvuotojen vaara on olennaisesti pienempi, jos veren trombosyyttimäärä saadaan suurentumaan yli arvon 30 x 10 9 /l. Trombosytopenian pysyvä korjaaminen lienee mahdollista vain poistamalla perna. Taudin pitkittyessä nousevat elämänlaatukysymykset yhä tärkeämmälle sijalle. Verenvuotojen esto ja hoito Vuoto-oireinen lapsi kuuluu päivystyspotilaana lastensairaalan vuodeosastolle. Muutaman seurantapäivän aikana saadaan kuva paitsi verenvuodoista myös niiden uhasta. Niin ikään nähdään mahdollisen vuotoanemian kehittyminen. Asetyylisalisyylihappoa sisältävät lääkeaineet kielletään trombosytopenian ajaksi. Jos mitään yllättävää ei ilmaannu, potilas voidaan kotiuttaa ja sallia meno kouluun tai päiväkotiin. Siellä henkilökunnalle on asianmukaisesti kerrottava lapsen sairaudesta. Vammoja pyritään järkevissä rajoissa välttämään ja kontaktiurheilu kielletään. Verisoluarvoja ja yleistilaa seurataan viikon kuukauden välein. Mikäli potilaalla todetaan muita kuin ihoveren vuotoja tai hänen verenvuotovaaransa katsotaan poikkeuksellisen suureksi, aloitetaan lääkehoito (taulukko 4). Kortikosteroidihoito vähentää verenvuototaipumusta ja lisää trombosyyttimäärää. Hoitovaste on yleensä tilapäinen. Se ei myöskään vähennä kroonisen ITP:n mahdollisuutta (Provan ym. 2010). Tavallisesti käytetään prednisolonia 1 2 mg/kg/vrk kolmeen annoksen jaettuna. Hoitoa jatketaan kahden viikon ajan, jonka jälkeen se lopetetaan 1 2 viikon kuluessa. Haittavaikutukset ovat vähäi- J. Rajantie
Taulukko 3. ITP:n jaottelu trombosytopenian keston mukaan (Rodeghiero ym. 2009). ITP on hankinnainen autoimmuunitauti, jossa veren trombosyyttimäärä on alle 100 x 10 9 /l eikä potilaalla todeta trombosytopeniaa aiheuttavaa taustasairautta. Trombosytopenian kesto Vastatodettu (akuutti) alle 3 kuukautta Pitkittynyt 3 12 kuukautta Krooninen yli 12 kuukautta Taulukko 4. Lääkehoitojen aiheita trombosyto peniassa. Merkittävä verenvuoto (vuotoja muualta kuin iholta) tai sen uhka (trauma tai poikkeuksellinen trauma-alttius, saanut asetyylisalisyylihappoa) Wet purpura : poikkeuksellisen runsaasti mustelmia ja petekioita Hemoglobiinin pienentyminen enemmän kuin 10 g/l vuorokaudessa YDINASIAT 88Lapsen ITP paranee yleensä itsestään muutaman kuukauden kuluessa. 88Vakavia verenvuotoja on vain harvoin. 88Hoitopäätökset tehdään verenvuoto-oireiden tai niiden vaaran perusteella, ei trombosyyttimäärän perusteella. 88Lääkkeillä saadaan useimmiten vain tilapäinen apu. 88Pernan poisto lievittää trombosytopeniaa merkittävästi noin 70 %:lla potilaista, joiden sairaus on kroonistunut. siä, eikä hoidon jälkeen yleensä tarvita hydrokortisonikorvausta. Luuydintutkimus olisi suotavaa tehdä ennen kortikosteroidihoidon aloittamista. Nopeampi vaste trombosyyttimäärissä saadaan aikaan suoneen annettavilla immunoglobuliinivalmisteilla (IVIG) (Treutiger ym. 2006). Hoitoannos on 0,8 1,0 g/kg. Hoito uusitaan, jos ensimmäisen annoksen jälkeisenä aamuna trombosyyttimäärä ei ole suurempi kuin 30 x 10 9 /l. Infuusion aikana noin 10 % potilaista saa samanlaisia oireita kuin verensiirtojen yhteydessä. IVIG-hoito aiheuttaa joillekin potilaille kemiallisen meningiitin ja kovan päänsäryn. Hoito suurentaa trombosyyttimäärän hemostaattiselle tasolle vuoro kauden kuluessa noin 60 %:lla potilaista; kokonaan ilman vastetta jää vain pieni vähemmistö. Trombosyyttiarvot palautuvat yli kolmasosalla potilaista lähtötasolleen 2 4 viikkoa hoidon jälkeen. Hoito ei estä ITP:n kroonistumista. Hoidon voi toistaa, mikäli uusiutuneeseen trombosytopeniaan liittyy taas merkittäviä verenvuoto-oireita tai sellaisten vaara. Hoitovaste saattaa vaihdella hoitokerrasta toiseen, ja se voi olla hyvä myös potilaalla, jonka perna on poistettu. Kortikosteroidi- ja IVIG-hoidot vaikuttanevat synergistisesti. Vaikeissa hätätilanteissa, joissa verenvuoto on runsasta, kannattaa käyttää molempia ja sen jälkeen vielä siirtää trombosyyttejä (taulukko 5). Hätätilanteet ovatkin ainoa aihe ITP-potilaan trombosyyttisiirroille. Rh-positiivisten potilaiden ITP:tä on menestyksellisesti hoidettu ruiskuttamalla suoneen anti-d-vasta-ainetta. Suomessa käytössä olevan valmisteen vahvistettu käyttöaihe ITP ei ole. Fibrinolyysin estäjillä voidaan vähentää nenän tai suun limakalvojen tihkuvuotoa tai kuukautisvuotoja. Tavallinen hoitoannos traneksaamihappoa on 25 mg/kg kolmasti päivässä 5 7 päivän ajan. Hematuriassa lääkettä ei pidä käyttää virtsateitä tukkivan verihyytymän kehittymisvaaran takia. Pitkittyneen ja kroonisen ITP:n hoito Spontaanin paranemisen mahdollisuus ei näytä häviävän kymmenenkään vuoden seurannassa ja on noin 10 % vuodessa. Pernan poistolla voidaan trombosyyttimäärän korjautuminen saada aikaan noin 70 %.lla potilaista (Minkov 2006). Nykyään perna pyritään poistamaan la- 2083 Lasten idiopaattinen trombosytopenia
NÄIN HOIDAN Taulukko 5. Lapsen ITP:n hoito. Enemmistöllä lapsipotilaista 1. Seuranta, asetyylisalisyylihapon kielto (kipu- ja kuumelääkkeeksi parasetamoli), vammoilta varjelu Kun verenvuotoja on vain iholla 2. Traneksaamihappo 25 mg/kg 3 x päivässä viikon ajan Kun kuukautisvuoto lisääntynyt tai kun pitkittynyttä tihkuvuotoa suun ja nenän limakalvoilta (EI, jos hematuria, koska voi tuottaa ureterin tukkivan koagelin) eikä immunomodulatiivisia hoitoja (prednisoloni/ivig) vielä haluta aloittaa Lisäksi voi tarvita 1. Prednisoloni suun kautta 1 2 mg/kg kolmena annoksena vuorokaudessa kahden viikon ajan, lopetus kahdessa viikossa (ennen aloitusta olisi viisasta tutkia luuydin) Kun mikroskooppinen hematuria 2. Immunoglobuliinia (IVIG) suoneen 0,8 1,0 g/kg (uusitaan, jos verenvuoto jatkuu tai trombosyyttimäärä on seuraavana aamuna alle 30 x 10 9 /l) Kun makroskooppinen hematuria tai meleena tai pienentyvä hemoglobiinipitoisuus tai muita vakavan verenvuodon merkkejä tai leikki-ikäisellä lapsella ns. wet purpura (runsaasti petekioita ja mustelmia, vuotoja suun ja nenän limakalvoilta) Kun lapsi on (vahingossa) saanut asetyylisalisyylihappoa Trauman sattuessa Valmistauduttaessa verenvuotoa aiheuttavaan toimenpiteeseen 3. IVIG 0,8 g/kg kahtena perättäisenä päivänä tai 0,4 g/kg viitenä perättäisenä päivänä Kun trombosytopenia kestänyt yli kuusi kuukautta ja potilaalla on vuoto-oireita (trombosyyttimäärä yleensä alle 30 x 10 9 /l) 4. IVIG:n jälkeen suun kautta prednisolonikuuri (kuten kohta 1) Kun immunoglobuliinihoidosta saatu vain osittainen tai tilapäinen apu 5. Metyyliprednisoloni 30 mg/kg 30 min:n infuusiona suoneen (tai 10 mg/kg nopeana ruiskeena, jos todella kiire), jonka jälkeen immunoglobuliinia 1 g/kg suoneen ja trombosyyttisiirto (2 x tavanomainen määrä, vähintään kahdeksan luovuttajan) heti, kun niitä on saatu Kun henkeä uhkaava verenvuoto. Yliopistosairaalaan siirtoa harkittava heti kun metyyliprednisoloni annettu! Soitetaan yliopistosairaalaan ja ehdotetaan tilaamaan IVIG ja trombosyyttikonsentraatit. 6. Splenektomia Kun trombosytopenia kestänyt yli 12 kk, vuoto-oireita toistuvasti (trombosyyttimäärä yleensä alle 30 x 10 9 /l), lapsi yli kuusivuotias ja perinnölliset ja sekundaariset trombosytopeniat varmuudella suljettu pois 2084 paroskooppisesti. Monissa keskuksissa tehdään ennen pernan poistoa trombosyyttien isotooppikartoitus. Pernavoittoinen 111 indiumin kertymä näyttää ennustavan hyvää hoitovastetta. Splenektomiaa tulee harkita, jos potilas on vähintään neljävuotias, trombosytopenia on kestänyt yli vuoden ja siihen liittyy elämänlaatua heikentävä verenvuototaipumus. Tällaisia lapsipotilaita arvioidaan olevan vain 2 3 % kaikista sairastuneista (Minkov 2006). Hoitopäätös tulee tehdä yksilöllisesti ja perheen kanssa neuvotellen. Ennen pernan poistoa tulee vielä kerran varmistaa, ettei potilaalla ole trombosytopenian selittävää taustatautia. Esimerkiksi helikobakteerin häätö on eräillä potilailla korjannut trombosytopenian (Russo ym. 2011). Potilas tulee rokottaa tyypin b hemofilusta, pneumokokkia ja meningokokkia vastaan, mieluiten viimeistään kuukausi ennen leikkausta. Pernan poiston jälkeen suositellaan syksyisin influenssarokotusta ja pneumokokkirokotuksen uusimista viiden vuoden välein. Myös penisilliiniprofylaksi katsotaan hyödylliseksi ainakin vuoden ajaksi pernan poiston jälkeen. Muutaman viime vuoden aikana on lapsillakin saatu kokemusta eräiden ITP:n hoidos- J. Rajantie
sa uusien lääkeaineiden käytöstä (Provan ym. 2010). Rituksimabi on monoklonaalinen vastaaine B-lymfosyyttien pinnan CD20-antigeenia vastaan. Sen avulla voidaan kypsät lymfosyytit poistaa verenkierrosta ja lopettaa näin trombosyyttivasta-aineen tuotto. Kroonista ITP:tä sairastavista lapsipotilaista 30 60 %:lla on saatu suotuisa hoitovaste, joka osalla on jäänyt pitkäaikaiseksi. Valmiste aiheuttaa kuitenkin tilapäisen IgM-puutoksen ja mahdollisten latenttien virusten kuten hepatiitti B:n, CMV:n, herpes simplexin ja varicella-zosterin aktivoitumisen vaaran. Lymfoomien hoidossa mutta myös eräillä ITP-potilailla on todettu etenevää multifokaalista leuko enke falo patiaa. Tämän vuoksi rituksimabihoitoon on suhtauduttava erityisen harkiten. Sitä suositellaan ensisijaisesti tapauksissa, joissa oireinen trombosytopenia jatkuu tai uusiutuu pernan poiston jälkeen (Tamary ym. 2010). Trombosyytti kasvu tekijät voivat olla avuksi erityisesti sellaisilla potilailla, joiden luuytimen megakaryosytoosi on puutteellista. Trombopoietiinireseptoriagonisteja on markkinoilla kaksi, suun kautta annettava eltrombopagi ja ihon alle annettava romiplostiimi. Ne näyttävät ainakin aikuisilla ilman merkittäviä haittavaikutuksia korjaavan trombosyto peniaa, mutta useimmilla arvot valitettavasti palaavat lähtö tasolleen, kun lääkitys lopetetaan. Niissä harvinaisissa poikkeustapauksissa, joissa oireinen trombosytopenia jatkuu edellä kuvatuista hoidoista huolimatta, voidaan yrittää erilaisia sytoreduktiivisia hoitoja kuten vinkristiiniä, atsatiopriinia, syklofosfamidia ja 6-merkaptopuriinia tai siklosporiinia tai mykofenolaattia tai jopa plasmafereesia tai kantasolusiirtoa (Blanchette ja Bolton-Maggs 2008, Tamary ym. 2010). Lopuksi ITP on lapsilla harvinainen tauti ja vakavat vuodot poikkeuksia, joten näyttöön perustuvia tutkimuksia hoitovalintojen perustaksi ei ole ollut mahdollista tehdä. Kuluneen vuosikymmenen aikana on perustettu monikansallisia rekistereitä, jotka ovat tuottaneet arvokasta kokemusperäistä tietoa sairauden luonnollisesta kulusta ja sen hoitomahdollisuuksista. Hoitosuositukset eivät ole juurikaan muuttuneet parin viime vuosikymmenen aikana. Konsensuslausumissa splenektomiaan ehdotetaan suhtauduttavan aikaisempaa konservatiivisemmin. Tätä edistävät uudet lääkkeet rituksimabi ja trombosyyttikasvutekijät, joista alkaa kertyä hoitokokemuksia myös lapsilla. JUKKA RAJANTIE, dosentti, lastenhematologian erikoislääkäri HYKS, pediatrian klinikkaryhmä, Jorvin sairaala SIDONNAISUUDET Ei ilmoitettavia sidonnaisuuksia Summary Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in children Thrombocytopenia associated with ITP in children usually returns to normal within a couple of months. Drug therapies are required to treat hemorrhages in approximately one fifth of the patients. Intravenously infused immunoglobulin is effective more rapidly than corticosteroid therapy, but the treatment response is mostly temporary. Thrombocytopenia is alleviated by splenectomy in approx. 70% of chronic ITP patients. In the absence of primary disease causing thrombocytopenia, splenectomy has to be contemplated, if thrombocytopenia impairs the quality of life for more than one year. New drug therapies such as rituximab and growth factor products increasing thrombopoiesis may decrease the number of splenectomies. 2085 Lasten idiopaattinen trombosytopenia
NÄIN HOIDAN KIRJALLISUUTTA Blanchette V, Bolton-Maggs P. Childhood immune thrombocytopenic purpura: diagnosis and management. Pediatr Clin N Am 2008;55:393 420. Jantunen E, Nieminen U. Trombosytopeniat. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Lassila R, Porkka K, toim. Veritaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2007, s. 273 83. Minkov M. Critical issues concerning splenectomy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Pediatr Blood Cancer 2006;47:734 6. Provan D, Stasi R, Newland AC, ym. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168 86. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, ym. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386 93. Russo G, Miraglia V, Branciforte F, ym. Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study. Pediatr Blood Cancer 2011;56:273 8. Tamary H, Roganovich J, Chitlur M, Nugent DJ. Consensus paper ICIS expert meeting Basel 2009 treatment milestones in immune thrombocytopenia. Ann Hematol 2010;89 Suppl 1:S5 S10. Treutiger I, Rajantie J, Zeller B, Elinder G, Rosthöj S. Initial management of children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in the Nordic countries. Acta Paediatr 2006;95:726 31. 2086