Rituksimabi lasten hematologisissa autoimmuunisairauksissa

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Timo Makkonen, Liisa Kröger ja Pekka Riikonen Rituksimabi lasten hematologisissa autoimmuunisairauksissa Rituksimabi on monoklonaalinen anti-cd20-vasta-aine. Vasta-aine kohdistuu B-lymfosyyttien pinta-antigeenia vastaan. Rituksimabi kehitettiin alun perin lymfoomien hoitoon. Sitä on käytetty myös autoimmuunitautien hoidossa, mutta lapsipotilaiden osalta kokemukset ovat vielä varsin vähäisiä. Kävimme retrospektiivisesti läpi seitsemän rituksimabia saaneen lapsipotilaan sairauskertomukset. Potilaista neljä sairasti Evansin oireyhtymää, yksi kroonista idiopaattista trombosytopeenista purppuraa, yksi kroonista autoimmuunihemolyyttistä anemiaa ja yksi SLE:tä. Kahden potilaan verenkuva normaalistui täysin, kolmen tilanne rauhoittui, ja kahdelle ei ilmaantunut vastetta. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu yhdelläkään. Tämän selvityksen perusteella rituksimabi on harkinnan arvoinen lisä lasten autoimmuunitautien hoitovaihtoehtoihin. Duodecim 2007;123: S uomessa sairastuu vuosittain noin sata lasta idiopaattiseen trombosytopeeniseen purppuraan (ITP) (Rajantie ja Sinisalo 1992). Se on yleisin lasten autoimmuunipohjainen verenvuodolle altistava sairaus. Autoimmuunihemolyyttisen anemian (AIHA) esiintyvyyttä Suomessa ei tiedetä tarkasti, mutta Yhdysvalloissa ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1: (Schreiber ym. 1995). Sekä ITP että AIHA ilmenevät lapsilla yleensä äkillisinä muotoina. Ennuste on hyvä ja yleensä vaste hoitoihin on erinomainen. Noin 20 %:ssa tapauksista taudit kuitenkin kroonistuvat (Ware ja Rose 1998, Tamminga ja Bruin 2006). Evansin syndroomalla tarkoitetaan ITP:n ja AIHA:n esiintymistä samalla potilaalla samanaikaisesti tai peräkkäin ilman tunnettua etiologista syytä (Evans ym. 1951). Oireyhtymä on harvinainen ja sen ilmaantuvuutta ei tiedetä tarkkaan. Se on yleensä krooninen sairaus, jossa hemolyyttinen anemia ja trombosytopenia esiintyvät samanaikaisesti tai vaihdellen ja Coombsin kokeen tulos jää pysyvästi positiiviseksi. Ennen diagnoosia tulee muut mahdolliset taustalla olevat autoimmuunitaudit sulkea pois (Norton ja Roberts 2006). ITP:n, AIHA:n ja Evansin syndrooman hoitoon käytetään yleisesti kortikosteroideja. Krooniset tautimuodot ovat niille kuitenkin usein resistenttejä tai niitä tarvitaan toistuvasti suurina annoksina. Toinen yleisesti käytössä oleva lääke on suonensisäinen immunoglobuliini. Näiden lisäksi voidaan käyttää atsatiopriinia, syklosporiinia ja syklofosfamidia. Näitä lääkkeitä on käytetty sekä yksin että yhdistelmänä (Ware ym. 1998, Nieminen ym. 2000, Tarantino 2000). Taudin kroonistuessa (kesto yli 6 12 kuukautta) hoitovaihtoehdoksi jää usein vain pernan poisto, jolla ainakin alkuvaiheessa saadaan yleensä hyvä vaste (ITP 70 %, AIHA 60 %) (Ly ja Albrechtsen 1981, Kumar ym. 2002). Käytetyt lääkkeet immunoglobuliinia lukuun ottamatta heikentävät yleisesti potilaan vastustuskykyä, ja pernan poisto altistaa septisille bakteeri-infektioille (Tamminga ja Bruin 2006). Rituksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine. Kevyt- ja raskasketjuosat ovat ihmisperäistä immunoglobuliini G1:tä ja variaabelit 1859

2 Fab-osat hiiriperäistä immunoglobuliinia. Kohteena on antigeeni CD20, jota esiintyy ainoastaan pre-b-lymfosyyttien ja kypsien B-lymfosyyttien pinnalla mutta ei enää plasmasoluissa. Rituksimabi kehitettiin alun perin B-solulymfoomien hoitoon (Maloney ym. 1994). Sillä on huomattu olevan tehoa lukuisiin autoimmuunitauteihin niin aikuisilla kuin lapsilla. Tutkimusaineistot ovat olleet vielä suhteellisen pieniä, mutta näiden tutkimusten perusteella hieman yli puolet kroonista ITP:tä sairastavista lapsipotilaista näyttäisi hyötyvän rituksimabista (Wang ym. 2005). Samankaltaisia tuloksia on saatu AIHA:ssa ja Evansin syndroomassa (Zecca ym. 2003, Norton ja Roberts 2006). Rituksimabia on käytetty myös reumatautien (nivelreuma, vaskuliitit, SLE), myasthenia graviksen ja psoriaasin hoitoon (Binstadt ym. 2003, Wylam ym. 2003, Keystone 2005, Singh ja Weinberg 2005, Smith ym. 2006). Rituksimabin vaikutus perustuu B-lymfosyyttien määrän vähentämiseen. Lääkkeen annon jälkeen kiertävien B-solujen määrä vähenee nopeasti hyvin pieneksi noin 6 12 kuukauden ajaksi. Tarvittaessa lääkeaineen tehoa voidaan seurata mittaamalla potilaan CD20/CD19-positiivisten solujen pitoisuutta. Kolme tärkeintä vaikutusmekanismia ovat vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen solutuho, komplementista riippuvainen solutuho ja suora apoptoosi (Browning 2006) (kuva). Vaikka rituksimabi vähentää pitkäksi aikaa vasta-aineiden tuotantoa, niin vakavia infektioita on raportoitu vain muutamia (Panayi ym. 2005). Ne ovat yleensä olleet uudelleen aktivoituneita virusinfektioita vahvasti immuunisuppressoiduilla potilailla (Ravindranath 2005). Lääkeaineen antoon liittyy usein lieviä allergisia oireita, mutta vakavat reaktiot ovat harvinaisia (Parodi ym. 2006). Aineisto ja menetelmät Tutkimusaineisto koostuu KYS:n lasten veri- ja syöpätautien yksikössä vuosina hoidetuista seitsemästä potilaasta. Potilaista neljä sairasti Evansin oireyhtymää, yksi kroonista ITP:tä, yksi kroonista AIHA:ta ja yksi SLE:tä, johon liittyi trombosytopenia ja AIHA (taulukko). Vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen solutuho Makrofagi Luonnollinen tappajasolu Kupfferin solu FcR Anti-CD20 CD20 Kuollut B-solu Komplementista riippuvainen solutuho Membraaniaktiivinen kompleksi B-solu Kuva. Rituksimabin (anti- CD20-vasta-aine) kolme vaikutusmekanismia. Suora apoptoosi johtuu CD20:n translokaation aiheuttamasta kalsiumin liiallisesta sisäänvirtauksesta. FcR = immunoglobuliinin Fc-osan reseptori Komplementin sitoutuminen ja aktivaatio CD20:n translokaatio Suora apoptoosi Apoptoottinen B-solu 1860 T. Makkonen ym.

3 TAULUKKO. Tiivistelmä potilaiden ominaisuuksista ja hoidosta. ITP = idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, AIHA = autoimmuunihemolyyttinen anemia, Evans = ITP + AIHA, RIT = rituksimabihoitokertoja, IG = immunoglobuliinihoitokertoja. Potilas Ikä (v) ¹ Sukupuoli Taudit RIT IG Vaste rituksimabiin 1 11 P Evans, neutropenia 4 2 hyvä vaste yli 10 kk, Coombs neg P Evans, ihopsoriaasi 4 3 hyvä vaste yli 35 kk, Coombs neg., psoriaasi rauhoittui 3 15 P Evans, neutropenia 4 2 ei vastetta yli 19 kk 4 13 P krooninen ITP 4 3 ei vastetta yli 21 kk 5 14 T AIHA 4 3 ei vastetta 5,5 kk 4 2 hyvä vaste yli 24 kk 6 17 T SLE, trombosytopenia, AIHA 4 osittainen vaste 12 kk 7 18 T Evans, nanosomia NUD 4 2 hyvä vaste 10 kk ¹ Ensimmäisen rituksimabihoidon alussa. 4 hyvä vaste 8 kk, osittainen yli 10 kk, Coombs neg. Rituksimabihoito toteutettiin jokaisen potilaan tapauksessa antamalla neljä annosta (345 mg/m 2 ) viikon välein. Esilääkkeenä kaikki saivat prometasiinia ja parasetamolia suoneen. Tämän lisäksi kuusi potilasta sai hoitojakson jälkeen kuukauden välein immunoglobuliinia suonensisäisesti korvaamaan elimistön puuttuvaa vasta-ainetuotantoa. Kahdelle potilaalle rituksimabihoito uusittiin. Toiselle se tehtiin 5,5 kuukautta viimeisestä infuusiosta, ja hänelle annettiin myös uudestaan immunoglobuliinilisä. Toisen hoito uusittiin ilman immunoglobuliinilisää kymmenen kuukauden kuluttua viimeisestä rituksimabi-infuusiosta (taulukko). Omat potilaat P o t i l a s 1 on 11-vuotias poika. Hän sairasti Evansin oireyhtymää, johon liittyi neutropenia. Taudin kesto ennen rituksimabihoitoa oli 1,5 kuukautta. Potilas ei saanut muita hoitoja. Pienimmillään trombosyyttiarvo oli 13 x 10 9 /l ja neutrofiilit 0,32 x 10 9 /l. Hemoglobiinipitoisuus pysyi koko ajan viitealueella. Perna oli normaalikokoinen. Rituksimabihoidon jälkeen verenkuva normaalistui täysin ja Coombsin kokeen tulos muuttui negatiiviseksi. Kymmenen kuukauden seurannassa vaste on säilynyt. Hoidon jälkeen ALAT-arvo todettiin suurentuneeksi, mutta se normaalistui kymmenessä kuukaudessa. Kyseessä saattoi olla rituksimabihoidon haittavaikutus. P o t i l a s 2 on 16-vuotias Evansin oireyhtymää ja psoriaasia sairastava poika. Taudin kesto ennen rituksimabihoitoa oli kaksi ja puoli vuotta. Aiemmin hoitona oli kortikosteroidi suun kautta, ja lisäksi hän oli saanut kerran immunoglobuliinia. Trombosyyttiarvo oli pienimmillään 9 x 10 9 /l. Hemoglobiinipitoisuus pysyi koko ajan viitealueella. Perna oli suurentunut (13 x 12 x 5cm). Rituksimabihoidon jälkeen potilaan verenkuva normaalistui ja Coombsin kokeen tulos muuttui negatiiviseksi. Lisäksi potilaan ihopsoriaasi rauhoittui. Lähes kolmen vuoden seurannassa trombosyyttitaso on pysynyt suurempana kuin 90 x 10 9 /l eikä muuta lääkehoitoa ole tarvittu. Haittavaikutuksia ei todettu. P o t i l a s 3 on 15-vuotias poika. Hän sairasti Evansin oireyhtymää, johon liittyi neutropenia. Tauti oli kestänyt ennen rituksimabihoitoa kaksi vuotta. Potilas ei saanut muita hoitoja. Pienimmillään trombosyyttiarvo oli 62 x 10 9 /l ja neutrofiiliarvo 0,4 x 10 9 /l. Hemoglobiinipitoisuus pysyi koko ajan viitealueen alarajoilla. Perna todettiin koukkumaiseksi ja suurentuneeksi (13 x 11 x 5 cm). Rituksimabihoidolla ei ollut vaikutusta. Coombsin kokeen tulos säilyi positiivisena. Yhdeksäntoista kuukauden seurannassa trombosyyttiarvo on ollut pienimmillään 66 x 10 9 /l ja neutrofiiliarvo 0,7 x 10 9 /l. Potilaalla ei ole nykyään lääkitystä sairauteensa. Mahdollisena rituksimabihoidon haittavaikutuksena poika sai kuumeettoman nuhan. P o t i l a s 4 on 13-vuotias poika, jolla oli krooninen ITP. Taudin kesto ennen rituksimabihoitoa oli kolme ja puoli vuotta. Trombosyyttiarvo vaihteli välillä x 10 9 /l. Perna oli normaalikokoinen. Rituksimabihoitoon ei ilmaantunut vastetta. Kahdenkymmenen yhden kuukauden seurannassa trombosyyttiarvo vaihteli välillä x 10 9 /l. Haittavaikutuksia ei todettu. P o t i l a s 5 on 14-vuotias tyttö, jolla oli todettu krooninen AIHA. Tauti oli kestänyt ennen rituksimabihoitoa yhden vuoden. Aiempana hoitona oli käytetty kortikosteroideja. Perna oli normaalikokoinen. Potilas sai rituksimabihoidon kahdesti. Ensimmäisellä hoidolla ei ollut vaikutusta. Tästä 5,5 kuukauden kuluttua potilas sai toisen hoidon, jonka jälkeen anemia ja retikulosytoosi korjaantuivat. Coombsin kokeen tulos säilyi positiivisena. Kahden vuoden seurannassa vaste on säilynyt. Muuta lääkitystä ei ole käytössä. Mahdollisena haittavaikutuksena potilaalla esiintyi 38 ºC:n kuumepiikki ilman CRP-pitoisuuden suurenemista. Lisäksi Rituksimabi lasten hematologisissa autoimmuunisairauksissa 1861

4 infuusion yhteydessä potilas valitti silmän kuumoitusta ja päänsärkyä. P o t i l a s 6 on 17-vuotias tyttö, jolla diagnosoitiin keväällä 1999 toistuvien kuumeiluvaiheiden, niveloireiden ja ihottuman syyksi SLE. Potilaalla todettiin anemia, positiivinen tulos Coombsin kokeessa ja korkea lasko. Lisäksi C3- ja C4-arvot olivat pienet. RNP- ja DNA-natiivivasta-ainetestien tulokset olivat positiiviset. Munuaisbiopsiassa ei havaittu poikkeavaa. Alkuvaiheessa hoitona oli kortikosteroidi- ja hydroksiklorokiinilääkitys; myöhemmin käytettiin myös metotreksaattia. Tauti oli hyvässä hoitotasapainossa kevääseen 2003 saakka, jolloin potilaalle kehittyi vaikea trombosytopenia (2 x 10 9 /l) ja lisäksi hemolyyttinen anemia (hemoglobiinipitoisuus 97 g/l). Potilas sai suuriannoksista kortisonilääkitystä ja kaksi immunoglobuliinihoitoa. Tilanne korjaantui vähäksi aikaa, mutta veriarvot pienenivät edelleen. Trombosytopenia jatkui vaihdellen ( x 10 9 /l), ja hemoglobiinipitoisuus oli pienimmillään 110 g/l. Perna oli normaalikokoinen. Rituksimabihoidon potilas sai syyskuussa Trombosytopenia korjaantui vuodeksi siten, että trombosyyttimäärän keskiarvo oli 80 x 10 9 /l, ja hemoglobiinipitoisuus normaalistui. Tämän jälkeen seitsemän kuukauden seurannassa trombosyyttiarvo on vaihdellut välillä x 10 9 /l ja hemoglobiinipitoisuus välillä g/l. Lääkityksenä käytetään parhaillaan kortikosteroidia ja metotreksaattia. Coombsin kokeen tulos on koko sairauden ajan vaihdellut positiivisesta negatiiviseen. Tumavasta-aineet, DNA-vasta-aine-, ENA- ja fosfolipidivasta-ainetestien tulokset ovat säilyneet positiivisina. C3- ja C4-arvot ovat koko sairauden ajan olleet viitealueen alarajoilla. Mahdollisena haittavaikutuksena potilaalle kehittyi ensimmäisen rituksimabi-infuusion jälkeen päänsärkyä ja yskää, johon liittyi 38,5 ºC:n kuumepiikki ilman CRP-arvon kasvua. Lisäksi potilas kertoi tuntevansa omituista oloa useita päiviä aina infuusion jälkeen. P o t i l a s 7 on 18-vuotias Evansin oireyhtymää sairastava tyttö. Tauti oli kestänyt ennen rituksimabihoitoa kaksi vuotta. Potilaalle oli aiemmin kehittynyt trombosyyttien vähyyden vuoksi kaksi vakavaa hoitoresistenttiä suolistoverenvuotoa, ja trombosyyttimäärä korjaantui vasta solunsalpaajahoidon (vinkristiini) jälkeen. Potilaan perna poistettiin. Ennen rituksimabia potilas oli saanut kortikosteroideja, punasoluja, trombosyyttejä, jääplasmaa ja kuusi kertaa immunoglobuliinihoidon. Potilas sai kahdesti rituksimabihoidon. Ennen ensimmäistä hoitoa trombosyyttimäärä oli pienimmillään 18 x 10 9 /l ja hemoglobiinipitoisuus 114 g/l. Ensimmäisen hoitosarjan jälkeen trombosytopenia ja anemia korjaantuivat mutta Coombsin kokeen tulos säilyi positiivisena. Kymmenen kuukauden kuluttua trombosyyttimäärä oli pienentynyt arvoon 7 x 10 9 /l, ja potilas sai neljästi immunoglobuliinihoidon ja kolmesti metyyliprednisolonia suoneen. Vaste hoitoihin oli huono. (hemoglobiini 117 g/l, trombosyytit 3 x 10 9 /l). Potilaalle annettiin toinen rituksimabihoitosarja. Sen jälkeen Coombs-tulos muuttui negatiiviseksi, ja puolentoista vuoden seurannassa anemiajaksoja ei ole esiintynyt. Trombosytopenia korjaantui kahdeksaksi kuukaudeksi siten, että trombosyyttimäärän keskiarvo on ollut 488 x 10 9 /l, ja arvo on pysynyt suhteellisen hyvänä senkin jälkeen ( x 10 9 /l). Mahdollisena haittavaikutuksena potilaalla esiintyi toistuvia flunssajaksoja. Pohdinta Pisimmät kokemukset rituksimabin käytöstä on saatu aikuisten non-hodgkin-lymfoomassa. Arviolta yli potilasta on hoidettu, ja lähes kaikki haittavaikutukset ovat olleet lieviä tai keskivaikeita ja liittyneet infuusion antoon (Panayi ym. 2005). Rituksimabin käytöstä lasten kroonisen ITP:n hoitoon on julkaistu kolme tutkimusta (Taube ym. 2005, Wang ym. 2005, Bennett ym. 2006). Niissä hoidettiin yhteensä 82 lasta, joista 28 (34 %) hyötyi rituksimabista pitkän aikaa. Wangin ym. (2005) tutkimuksessa 24 potilasta sai rituksimabia neljästi viikon välein. Seitsemäntoista (71 %) hyötyi hoidosta, mutta relapsien vuoksi jatkuvaan vasteeseen pääsi vain yhdeksän (38 %). Tauben ym. (2005) tutkimuksessa, jossa 22 potilasta sai vain yhden annoksen rituksimabia, 13 (59 %) hyötyi hoidosta ja jatkuvan vasteen sai kahdeksan (36 %). Potilaan ikä ITP-diagnoosin aikaan todettiin hoidon tehoon vaikuttavaksi tekijäksi, mutta Bennettin ym. (2006) tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan mitään ennustavia tekijöitä. Infektioriskin kasvua ei ole havaittu hoidettaessa ITP:tä rituksimabilla (Wang ym. 2005, Bennett ym. 2006). Lieviä infuusion antoon liittyviä haittavaikutuksia on esiintynyt runsaasti. Viidellä (12 %) potilaalla esiintyi allerginen reaktio Wangin ym. (2005) ja Bennettin ym. (2006) aineistoissa. Meidän aineistossamme on yksi kroonista ITP:tä sairastava lapsi. Hän ei hyötynyt hoidosta, mutta haittavaikutuksiakaan ei esiintynyt. Tutkimuksia rituksimabin käytöstä lasten AIHA:n hoidossa on tehty neljä (Quartier ym. 2001, Motto ym. 2002, Zecca ym. 2003, van 1862 T. Makkonen ym.

5 Rituksimabi lasten hematologisissa autoimmuunisairauksissa Daalen ym. 2005). Niissä hoidettiin yhteensä 28 potilasta, joista tosin kuudella AIHA liittyi Evansin syndroomaan. Potilaista 25 (89 %) hyötyi hoidosta. Kolme (10 %) sai infektion (Pneumocystis carinii, vesirokko, vesirokkokeuhkokuume) hoidon jälkeen. Lieviä infuusion liittyviä haittavaikutuksia esiintyi runsaasti. Omassa aineistossamme on yksi AIHA:ta sairastava. Hän hyötyi toisesta rituksimabihoidosta. Lieviä haittavaikutuksia esiintyi. Evansin oireyhtymää pidetään hyvin harvinaisena (Norton ja Roberts 2006). Omassa aineistossamme viidestä kroonista ITP:tä sairastavasta potilaasta neljällä oli Evansin syndrooma. Tämä viittaa siihen, että oireyhtymä voi olla alidiagnosoitu ja korostaa Coombsin kokeen tärkeyttä kaikissa kroonisissa ITP-tapauksissa. Toisaalta vastikään tehdyssä tutkimuksessa 12:sta Evansin syndrooman diagnoosin saaneesta potilaasta kuusi täytti erittäin harvinaisen autoimmuunilymfoproliferatiivisen syndrooman (ALPS) kriteerit (Teachey ym. 2005). Kokemuksia rituksimabin käytöstä lasten Evansin syndroomassa on vähän (Quartier ym. 2001, Zecca ym. 2003, Urban ym. 2004, Jubinsky ja Rashid 2005). Raportoiduissa kahdeksassa tapauksessa seitsemän potilasta hyötyi rituksimabista. Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu. Omassa aineistossamme on neljä Evansin oireyhtymää sairastavaa lasta. Heistä kolme hyötyi hoidosta. Lieviä sivuvaikutuksia esiintyi kolmella. Lasten SLE:n hoidosta rituksimabilla on julkaistu kaksi raporttia (Marks ym. 2005, Willems ym. 2006). Yhteensä näissä tutkimuksissa oli 18 potilasta, joista 15 (83 %) hyötyi hoidosta. Haittavaikutusten määrä vaihteli: ensimmäisessä tutkimuksessa vakavia haittavaikutuksia esiintyi 45 %:llä ja jälkimmäisessä ei kenelläkään. Omassa aineistossamme on yksi SLE:tä sairastava. Hän hyötyi hoidosta selkeästi vuoden ajan. Yhdysvaltain lääketurvallisuudesta vastaavalle viranomaiselle FDA:lle on raportoitu kahdesta SLE:tä sairastavasta aikuispotilaasta, joille rituksimabihoidon harvinaisena komplikaationa kehittyi progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). SLE-potilaita hoitavien lääkäreiden on otettava huomioon PML:n mahdollisuus, kun rituksimabia käytettäessä ilmenee uusia neurologisia oireita. Mielipiteet siitä, pitääkö immunoglobuliinilisä antaa rutiinimaisesti aina rituksimabihoidon jälkeen, vaihtelevat. Eniten kokemusta on ITP:n hoidossa: yhteensä 82 lapsen aineistoissa ei infektioriskin kasvua havaittu (Taube ym. 2005, Wang ym. 2005, Bennett ym. 2006). Toisaalta 28:sta AIHA:ta sairastavasta lapsesta kolme (11 %) sairastui vakavaan infektioon (Quartier ym. 2001, Motto ym. Rituksimabi on hyvä vaihtoehto splenektomialle 2002, Zecca ym. 2003, van Daalen ym. 2005). Oman aineistomme potilaista kaksi ei saanut hoitojakson jälkeen immunoglobuliinia (taulukko). Heille kehittyi lievä infektio ilman CRP-arvon kasvua. On esitetty, että ITP:ssä ei immuglobuliinilisää tarvitse antaa muuten terveille lapsille (Tamminga ja Bruin 2006). Lasten hematologisissa autoimmuunitaudeissa pernan poistosta on enemmän kokemusta kuin rituksimabista. Koska kroonisessa ITP:ssä lapsilla on raportoitu olevan jopa 52 % mahdollisuus spontaanin paranemiseen ja näistä paranemisista tapahtuu kaksi kolmasosaa kolmen vuoden kuluessa diagnoosista, niin osa kliinikoista haluaa viivästyttää splenektomiaa mahdollisimman pitkään siihen liittyvien riskien vuoksi (Aronis ym. 2003, Ali ym. 2004). Anestesiaan ja toimenpiteeseen liittyvien riskien lisäksi suurimpana vaarana on sepsis. On raportoitu, että riski sairastua vakavaan pneumokokki-, hemofilus- tai meningokokki-infektioon pernan poiston jälkeen on kertainen muuhun väestöön verrattuna (Eskola ym. 1998). ITP-potilaista 3 %:lle kehittyy postoperatiivinen sepsis (Tamminga ja Bruin 2006). Evansin syndroomaa sairastavilla vaaran on oletettu olevan jopa suurempi (Norton ja Roberts 2005). Aineistomme potilaista yhdeltä oli poistettu perna. Seurannan aikana rituksimabihoidon jälkeen yhdellekään aineiston potilaista ei tehty splenektomiaa. Tämä tutkimus tukee aikaisempia löydöksiä siitä, että rituksimabi on hyvä vaihtoehto splenektomialle (van Daalen ym. 2005, Norton ja Roberts 2005, Tamminga ja 1863

6 Bruin 2006). Vaikka relapsit ovat suhteellisen yleisiä rituksimabilla hoidettaessa, kumulatiivisia haittavaikutuksia ei ole raportoitu esiintyneen lääkkeen toistuvassa käytössä (Panayi ym. 2005). Tiedossamme ei ole, kuinka paljon rituksimabia käytetään nykyään Suomessa lasten autoimmuunitautien hoitoon. Kiinnostus asiaa kohtaan on kuitenkin ollut suurta, ja tämän tapausselostuksen tarkoituksena onkin tuoda laajemmin julki kokemuksiamme. Hoito on vielä suhteellisen kallis (noin e), mutta kokemuksemme sen käytöstä ovat niin hyviä, että rituksimabia käytetään Kuopiossa vastakin artikkelissa esiteltyjen sairauksien hoitoon. Tämän selvityksen perusteella rituksimabi on harkinnan arvoinen lisä lasten autoimmuunitautien hoitovaihtoehtoihin. Kirjallisuutta Ali SK, Belletrui M, Barnard D, ym. A ten year survey of chronic immune thrombocytopenic purpura in Canadian children, : Report of the Canadian chronic ITP working group. Blood 2004; 104:3935. Aronis S, Platokouki H, Avgeri M, Pergantou H, Keramidas D. Chronic ITP in children, a usually benign disease which may remit over the years. Blood 2003;102:1061. Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamon DD, ym. Prospective phase I/II study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2006;107: Binstadt B, Caldas A, Turvey S, ym. Rituximab therapy for multisystem autoimmune diseases in pediatric patients. J Pediatr 2003;143: Browning JL. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nat Rev Drug Discov 2006;5: Eskola J, Huovinen P, Valtonen V, toim. Infektiosairaudet. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, Evans RS, Takahashi K, Duane RT. Primary thrombocytopenic purpura and acquired hemolytic anemia. Arch Intern Med 1951;87: Jubinsky PT, Rashid N. Successful treatment of a patient with mixed warm and cold antibody-mediater Evans syndrome and glucose intolerance. Pediatr Blood Canc 2005;44:1 4. Keystone E. B cells in rheumatoid arthritis: from hypothesis to the clinic. Rheumatology 2005;44 Suppl 2: ii8 12. Kumar S, Diehn FE, Gertz MA, Tefferi A. Splenectomy for immune thrombocytopenic purpura: long-term results and treatment of postsplenectomy relapses. Ann Hematol 2002;81: Ly B, Albrechtsen D. Splenectomy in hematologic disorders. Acta Med Scand 1981;209:21 8. Maloney DG, Liles TM, Czerwinski DK, ym. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood 1994;84: Marks SD, Patey S, Brogan PA, ym. B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005;52: Motto DG, Williams JA, Boxer LA. Rituximab for refractory childhood autoimmune hemolytic anemia. Isr Med Assoc J 2002;4: Nieminen U, Jantunen E. Trombosytopeniat. Kirjassa: Ruutu T, Rajamäki A, Krusius T, toim. Veritaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim. 2000: Norton A, Roberts I. Management of Evans syndrome. Br J Haematol 2006;132: Panayi GS, Hainsworth JD, Looney RJ, Keystone EC. Panel discussion on B cells and rituximab: mechanistic aspects, efficacy and safety in rheumatoid arthritis and non-hodgkin s lymphoma. Rheumatology 2005;44 Suppl 2: ii Parodi E, Nobili B, Perrotta S, ym. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) in children with chronic refractory symptomatic immune thrombocytopenic purpura: efficacy and safety of treatment. Int J Hematol 2006;84: Quartier P, Brethon B, Philippet P, Landman-Parker J, Le Deist F, Fischer A. Treatment of childhood autommune haemolytic anaemia with rituximab. Lancet 2001;358: Rajantie J, Sinisalo T. Lasten idiopaattinen trombosytopeeninen purppura. Suom Lääkäril 1992;47:375. Ravindranath Y. Treatment of refractory immune cytopenias in the 21st century how safe is rituximab? Am J Hematol 2005;80:92 3. Schreiber AD, Rosse WF, Frank MM. Autoimmune hemolytic anemia. Kirjassa: Frank MM, Austen KF, Claman HN, Unanue ER, toim. Samter s Immunologic Diseases. Boston: Little, Brown, and Company, 1995, s Singh F, Weinberg JM. Partial remission of psoriasis following rituximab therapy for non-hodgkin lymphoma. Cutis 2005;76: Smith KG, Jones RB, Burns SM, Jayne DR. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: remission, relapse, and re-treatment. Arthritis Rheum 2006;54: Tamminga RYJ, Bruin MCA. Rituximab treatment for symptomatic chronic ITP. Pediatr Blood Canc 2006;47: Tarantino MD. Treatment options for chronic immune (idiopathic) thrombosytopenic purpura in children. Semin Hematol 2000;37: Taube T, Schmid H, Reinhard H, ym. Effect of a single dose of rituximab in chronic immune thrombocytopenic purpura in childhood. Haematologica 2005;90: Teachey DT, Manno CS, Axsom KM, ym. Unmasking Evans syndrome: T-cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood 2005;105: Urban C, Benesch M, Sovinz P, Schwinger W, Lackner H. Fatal Evans syndrome after matched unrelated donor transplantation for hyper-igm syndrome. Eur J Haematol 2004;72: van Daalen ST, van Dijken PJ, Tamminga RY, Brons PP. Rituximab instead of splenectomy in 4 children with chronic or refractory autoimmune haemolytic anemia (abstrakti). Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Wang J, Wiley JM, Luddy R, Greenberg J, Feuerstein MA, Bussell JB. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: assessment of rituximab treatment. J Pediatr 2005;146: Ware RE, Rose WF. Autoimmune hemolytic anemia. Kirjassa: Nathan DG, Orkin SH, toim. Nathan and Oski s hematology of infancy and childhood. Philadelphia: Saunders, 1998, s Willems M, Haddad E, Niaudet P, ym. Rituximab therapy for childhoodonset systemic lupus erythematosus. J Pediatr 2006;148: Wylam M, Anderson P, Kuntz N, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr 2003;143: Zecca M, Nobili B, Ramenghi U ym. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood 2003;101: TIMO MAKKONEN, LK tmakkone@hytti.uku.fi Sompatie 7 C Kuopio LIISA KRÖGER, LT, erikoislääkäri PEKKA RIIKONEN, dosentti, apulaisylilääkäri KYS:n lastenklinikka PL 1777, Kuopio 1864