Tieteessä katsaus Timo Jahnukainen dosentti, lastentautien erikoislääkäri, lastennefrologi HYKS, Lastenklinikka Kai Rönnholm dosentti, lastentautien ja lastennefrologian erikoislääkäri HYKS, Lastenklinikka Veri- ja valkuaisvirtsaisuus lapsella Sekä veri- että valkuaisvirtsaisuus voivat olla vaarattomia, mutta myös merkki munuaissairaudesta. Oireettoman lapsen mikroskooppista verivirtsaisuutta tai lievää valkuaisvirtsaisuutta voidaan seurata perusterveydenhuollossa. Ensimmäisen kerran todettu ja varmennettu makroskooppinen verivirtsaisuus tai nefroottinen valkuaisvirtsaisuus edellyttävät päivystyslähetettä erikoissairaanhoitoon. Toistetusti osoitettu veri- tai valkuaisvirtsaisuus sekä mikroskooppinen tai makroskooppinen verivirtsaisuus yhdessä valkuaisainevirtsaisuuden kanssa edellyttävät aina syyn selvittämistä. Vertaisarvioitu Lapsen poikkeavat virtsalöydökset ovat melko yleinen ongelma (1,2,3). Poikkeava virtsalöydös voi olla vaaraton ongelma, joka johtuu esimerkiksi näytteenottotekniikasta.se voi kuitenkin olla myös merkki munuaissairaudesta, joten löydökseen on suhtauduttava vakavasti ja sen syy on selvitettävä. Selvittelyyn kuuluu aina huolellinen sukuanamneesi ja kliininen tutkimus (taulukko 1). Sekä veri- että valkuaisvirtsaisuuden jatkoselvittelyt on pyrittävä kohdentamaan todennäköisimpien syiden etsimiseen. Turhat tutkimukset rasittavat lasta ja aiheuttavat kustannuksia. Tutkimus- ja seurantatarvetta voidaan rajata jakamalla potilaat karkeasti neljään ryhmään: lapset, joilla on 1) makroskooppinen tai 2) mikroskooppinen verivirtsaisuus, 3) valkuaisvirtsaisuus ilman verivirtsaisuutta tai 4) verivirtsaisuus yhdessä valkuaisvirtsaisuuden kanssa Ohimenevää valkuaisvirtsaisuutta esiintyy 5 15 %:lla kouluikäisistä lapsista. (3,4). Suunnitelma jatkotutkimuksista ja päätös hoitopaikasta tehdään yksilöllisesti ottaen huomioon muut löydökset ja lapsen yleistila (taulukko 2). Tämän katsauksen tarkoituksena on kuvata yleisimpiä veri- ja valkuaisvirtsaisuuden syitä sekä esittää toimintamalli tarvittavista tutkimuksista avoterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa. Verivirtsaisuudella tarkoitetaan punasolujen lisääntynyttä määrää virtsassa (5). Makroskooppisessa verivirtsaisuudessa virtsa on silminnähden veristä. Mikroskooppisella verivirtsaisuudella tarkoitetaan tilannetta, jossa virtsa näyttää normaalilta, mutta siinä todetaan poikkeava määrä punasoluja. Pelkkä virtsan värin arviointi ei ole riittävä menetelmä verivirtsaisuuden toteamiseen, vaan diagnostiikkaan tarvitaan aina virtsan liuskatesti ja/tai partikkelilaskenta. Virtsassa voi esiintyä pieniä määriä punasoluja, kuitenkin alle 20 x 10 6 punasolua/l (vastaa noin 3 solua/näkökenttä). Laajan 12 000 lasta käsittäneen tutkimuksen mukaan virtsan punasolumäärä oli yli 5 punasolua/näkökenttä (= 29 x 10 6 punasolua/l) kaikilla lapsilla, joilla oli munuaissairaus tai virtsatiepoikkeavuus (1,2). Pitkittynyt mikroskooppinen verivirtsaisuus tarkoittaa poikkeavaa solulöydöstä vähintään kolmessa 2 3 viikon välein otetussa virtsanäytteessä (1,2,3). Makroskooppinen verivirtsaisuus on lapsilla harvinainen löydös. Retrospektiivisessa tutkimuksessa varmennettu makroskooppinen verivirtsaisuus todettiin 0,13 %:lla päivystyspotilaista (6,7). Mikroskooppista verivirtsaisuutta esiintyy jonkin verran enemmän (0,5 4 %) (1,2,8,9), ja sitä on raportoitu useammin vanhemmilla lapsilla kuin pikkulapsilla ja tytöillä enemmän kuin pojilla (1). Toisaalta Vehaskarin ym. mukaan ikäryhmien tai tyttöjen ja poikien välillä ei ole eroa (2). Vehaskarin tutkimuksessa mikroskooppisen verivirtsaisuuden esiintyvyys oli yksittäisnäytteen perusteella 4 % (2). Kun mikroskooppisen verivirtsaisuuden diagnoosiin vaadittiin poikkeava punasolumäärä kahdessa virtsanäytteessä, diagnostiset kriteerit täyttyivät 1 %:lla lapsista, ja kun poikkeavia näytteitä vaadittiin yhteen- 1149
Kirjallisuutta 1 Dodge WF, West EF, Smith EH ym. Proteinuria and hematuria in schoolchildren: epidemiology and natural history. J Pediatr1976;88:327 47. 2 Vehaskari VM, Rapola J, Koskimies O ym. Microscopic hematuria in schoolchildren: epidemiology and clinicopathologic evaluation. J Pediatr 1979;95:676 84. 3 Diven SC, Travis LB. A practical primary care approach to hematuria in children. Pediatr Nephrol 2000;14:65 72. 4 Patel HP, Bissler JJ. Hematuria in children. Pediatr Clin North Am 2001;6:1519 36. 5 Hicks J, Mierau G, Wartchow E, Eldin K. Renal diseases associated with hematuria in children and adolescents: a brief tutorial. Ultrastructural Pathology 2012;13:1 18. 6 Ingelfinger JR, Davis AE, Grupe WE. Frequency and etiology of gross hematuria in general pediatric setting. Pediatrics 1977;59:557 61. 7 Youn T, Trachtman H, Gauthier B. Clinical spectrum of gross hematuria in pediatric patients. Clin Pediatr 2006;45:135 41. 8 Hajar F, Taleb M, Aoun B, Shatila A. Dipstick urine analysis screening among asymptomatic school children. N Am J Med Sci 2011;3:179 184. 9 Dang le NN, Doan Tle B, Doan NH ym. Epidemiological urinalysis of children from kindergartens of Can Gio, Ho Chi Minh City Vietnam. BMC Pediatrics 2013;13:183. 10 Koskimies O. Äkillisesti sairastuneen lapsen hematuria. Suom Lääkäril 1994;30:3025 8. 11 Benbassat J, Gergawi M, Offringa M ym. Symptomless microhaematuria in schoolchildren: causes for variable management strategies. Q J Med 1996;89:845 54. 12 Bergstein J, Leiser J, Andreoli S. The clinical significance of asymptomatic gross and microscopic hematuria in children. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:353 5. 13 Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y ym. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Isralei adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729 36. 14 Lee HJ, Choi H-W, Lee YJ, Park YS. Causes and outcomes of asymptomatic gross haematuria in children. Nephrology 2014;19:101 6. 15 Zhai Y, Xu H, Shen Q ym. Renal histological features of school-age children with asymptomatic haematuria and/or proteinuria: A multicentre study. Nephrology 2014;426 31. 16 Nguyen MM, Das S. Pediatric renal trauma. Urology 2002;59:762 7. TAULUKKO 1. Tarvittavia esitietoja, kliinisiä tutkimuksia ja laboratoriotutkimuksia verivirtsaisuutta ja valkuaisvirtsaisuutta selvitettäessä. Anamneesi Sukuanamneesi Munuaissairaudet Autoimmuunisairaudet Kuuloviat, silmäsairaudet Infektiot Verenvuotoanamneesi Tapaturma-anamneesi KLIININEN TUTKIMUS Pediatrinen yleisstatus Verenpaine Turvotukset Ihoinfektiot Ihottumat/petekkiat Hengitystiet (keuhkokuume, sinuiitti) Vatsan palpaatio (palpoitavat massat) Genitaalialue (balaniitti, uretriitti, haavaumat) LABORATORIOTUTKIMUKSET YLEISLÄÄKÄRIN VASTAANOTOLLA U-kemiallinen seula, U-solut U-bakteeriviljely U-prot/U-Krea -suhde Vanhempien U-eryt Pieni verenkuva, CRP, lasko, kreatiniini, urea ja albumiini LABORATORIOTUTKIMUKSET ERIKOISSAIRAANHOIDOSSA ANA-, ANCA-, tyvikalvo- ja Puumala-virusvasta-aineet, C3 ja C4, antistreptolysiini (AST), streptokokki B:n DNA:ta hajottava entsyymi (S StrDNAb) U-Ca/U-Krea -suhde APTT, P-TT Munuaisten ja virtsateiden kaikututkimus Virtsarakon tähystys sä kolme, diagnostiset kriteerit täyttyivät vain alle 0,5 %:lla tutkituista. Jatkotutkimusten syy, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus, valkuaisvirtsaisuus Verivirtsaisuuden tutkimusmenetelmät Näytteenotto Luotettavin tapa on ottaa näyte puhtaasti lasketusta keskisuihkuvirtsasta. Virtsanäyte suositellaan otettavaksi päivän toisesta virtsasta, joka on ollut virtsarakossa noin neljä tuntia. Liian voimakas pesu voi aiheuttaa verikontaminaation, joten verivirtsaisuutta tutkittaessa suositellaan pesemättömän virtsanäytteen ottamista. Verikontaminaatio voi seurata myös virtsapussinäytteeseen liittyvästä ihoärsytyksestä, rakkopunktionäytteestä, virtsaelinten iho-/limakalvorikosta ja nuorisoikäisten tyttöjen kuukautisvuodosta. Virtsanäytettä ei ole suositeltavaa ottaa kotona näytteen säilymiseen liittyvien ongelmien vuoksi. Steriiliin muoviputkeen otettu näyte on tutkittava noin 30 minuutin kuluessa tai jäähdytettävä välittömästi. Jäähdytetty näyte on tutkittava neljän tunnin kuluessa. Liuskatesti Virtsan liuskatesti on hyvä seulontamenetelmä verivirtsaisuutta epäiltäessä. Liuskatestin herk- 1150
17 Nuutinen M, Hietajärvi T, Remes M, Huttunen K, Kastarinen H, Linnavuo M. Hemolyyttisureeminen oireyhtymä lapsilla. Duodecim 2004;59:2703 9. 18 Hulton S-A. Evaluation of urinary tract calculi in children. Arch Dis Child 2001;84:320 3. 19 Feld LG, Waz WR, Perez LM ym. Hematuria: An integrated medical and surgical approach. Clin North Am 1997;44:1191 210. 20 Kaplan BS, Pradhan M. Urinalysis interpretation for paediatricians. Pediatric Annals 2013;42:45 51. 21 The CARI Guideline. Evaluation of proteinuria in children. Nephrology 2004;9:S15 S19. 22 Hogg R. Screening for CKD in children: a global controversy. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:509 15. 23 Park Y-H, Choi J-Y, Chung H-S ym. Hematuria and proteinuria in a mass school urine screening test. Pediatr Nephrol 2005;20:1126 30. 24 Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O ym. Renal manifestations of Henoch-Schonlein purpura in a 6-month prospective study of 223 children. Arch Dis Child 2010;95:877 82. kyys on noin 2 5 punasolua/näkökenttä. Virtsaliuskan värjäytyminen perustuu hemoglobiinin katalysoimaan värireaktioon. Saman reaktion saa aikaan muun muassa myoglobiini. Liuskatestin positiivinen tulos pitää varmistaa virtsan virtaussytometrisella partikkelilaskennalla tai virtsan mikroskopoinnilla. Jos liuskatesti on negatiivinen, verivirtsaisuus on epätodennäköistä. Virtsan liuskatestin etuna on samalla saatava tieto mahdollisesta valkuaisvirtsaisuudesta tai muista poikkeavista virtsalöydöksistä. Solulaskenta Virtsan partikkelilaskenta suoritetaan yleensä virtaussytometrisena tutkimuksena. Partikkelilaskenta tunnistaa punasolut varsin hyvin, ja tutkimukseen sisältyy myös valkosolujen, epiteelisolujen, lieriöiden ja bakteerien laskenta. Partikkelilaskenta voidaan tehdä myös virtsan mikroskopoinnilla, jossa sentrifugoidusta virtsanäytteestä tunnistetaan visuaalisesti eri partikkelit, mukaan lukien punasolut. Mikroskopoinnin etuja ovat sen tarkkuus ja muun muassa punasolukasojen tunnistaminen. Tutkimus on kuitenkin melko työläs. Faasikontrastimikroskopointi Tasodiagnostiikkaa voidaan tehdä faasikontrastimikroskoopilla virtsan punasolumorfologian perusteella. Epämuotoiset punasolut (> 80 %) viittaavat glomerulaariseen alkuperään, ja vaurioitumattomat punasolut (epämuotoisia punasoluja < 20 %) viittaavat alemmissa virtsateissä olevaan verenvuotoon. Faasikontrastimikroskopointi on mahdollista vain harvoissa keskuksissa, ja sen merkitys käytännön diagnostiikassa on kyseenalainen (3). Virtsan värin tarkkailu ja esitiedot voivat auttaa vuodon alkuperän toteamisessa: ruskea virtsa viittaa glomerulaariseen vuotoon ja kirkas punainen väri rakko- tai virtsaputkiperäiseen vuotoon (10,11). Verivirtsaisuuden syyt Oireettoman verivirtsaisuuden syynä on vain melko harvoin vakava munuaissairaus (2,12,13). Toisaalta riskipotilaiden löytyminen mahdollisimman varhain on tärkeää kehittymässä olevan munuaisvajaatoiminnan hidastamiseksi (13). Laajojen seulontatutkimusten perusteella 80 % mikroskooppisen verivirtsaisuuden ja 25 50 % makroskooppisen verivirtsaisuuden aiheuttajista jää selvittämättä (12,14). Munuaissairaus todetaan noin 2 %:lta mikroskooppisen verivirtsaisuuden vuoksi tutkituista lapsista ja noin 30 %:lta makroskooppisen verivirtsaisuuden vuoksi tutkituista lapsista. Korealaistutkimuksen mukaan jopa 90 % verivirtsaisuuksista ilman muita oireita hävisi ilman erityistä hoitoa 11 17 kuukauden seurannan aikana (14). Virtsan punasolut voivat olla peräisin glomeruluksista, interstitiumista, kapillaarisuonista tai alemmista virtsateistä (virtsajohdin, -rakko ja -putki). Kyse voi olla myös kontaminoituneesta näytteestä. Glomerulaariset häiriöt voidaan karkeasti jakaa glomerulonefriitteihin ja tyvikalvon rakennepoikkeavuuksiin. Yleensä glomerulonefriittien yhteydessä todetaan verivirtsaisuuden lisäksi valkuaisvirtsaisuus. Poikkeuksena on kuitenkin IgA-nefropatia, joka voi ilmetä erillisenä, yleensä toistuvana verivirtsaisuutena (12,15). IgA-nefropatia on lasten yleisin glomerulonefriitti. Sen aiheuttaja on tuntematon, ja siihen voi liittyä kuumeisen tulehdustaudin yhteydessä todettava ohimenevä makroskooppinen verivirtsaisuus. IgA-nefropatian diagnoosi edellyttää munuaiskoepalan tutkimista. Glomeruluksen tyvikalvopoikkeavuuksiin kuuluvat tavallisesti x-kromosomaalisesti, vallitsevasti periytyvä Alportin oireyhtymä ja autosomaalisesti, vallitsevasti periytyvä ohuttyvikalvonefropatia. Kummallekin sairaudelle on tyypillistä jatkuva mikroskooppinen verivirtsaisuus ilman valkuaisainevirtsaisuutta. Alportin oireyhtymän aiheuttaa kollageenipoikkeavuus, josta seuraa glomerulusvaurio ja sensorinen kuulovika, joka voi ilmaantua myöhemmin. Alportin oireyhtymä on etenevä sairaus, ja glomerulusvaurion edetessä potilaille kehittyy munuaisten vajaatoiminta ja valkuaisvirtsaisuus. Hyvänlaatuiseen ohuttyvikalvonefropatiaan kuuluu glomerulustyvikalvon ohentuminen. Diagnoosia tukee jommallakummalla vanhemmalla tai sisaruksella todettu mikroskooppinen verivirtsaisuus. Siksi perheenjäsenten virtsan liuskatesti kannattaa tutkia osana oireettoman mikroskooppisen verivirtsaisuuden selvittelyjä. Lopullinen diagnoosi edellyttää munuaiskoepalan tutkimista. Interstitiumin sairaudet voivat olla tulehduksellisia (pyelonefriitti, virusinfektiot), metabolisia (nefrokalsinoosi, hyperoksaluria), anatomi- 1151
Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Timo Jahnukainen, Kai Rönnholm: ei sidonnaisuuksia sia (kystiset munuaissairaudet, hydronefroosi), toksisia (tubulointerstitiaalinen nefriitti) ja neoplastistisia (Wilmsin tuumori). Lapsilla niistä on yleisin pyelonefriitti, ja virtsan bakteeriviljely onkin osa verivirtsaisuuden perusselvittelyä. Verivirtsaisuuden häviäminen on varmistettava tulehduksen hoidon jälkeen. Virtsarakon tai -putken bakteeritulehduksen lisäksi kyse voi olla adenoviruksen aiheuttamasta hemorragisesta kystiitistä. Myös balaniitin tai vulviitin mahdollisuus on suljettava pois. Lisääntyneeseen vuototaipumukseen voi liittyä mustelmien ja ienvuotojen lisäksi veri virtsaisuus. Hyytymishäiriöiden osuus verivirtsaisuuden aiheuttajana on vain noin 0 1,8 % (6,11). Toimintamalli Makroskooppinen verivirtsaisuus Lapselta ensimmäisen kerran todettu, varmennettu makroskooppinen verivirtsaisuus edellyttää päivystyslähetettä lastentautien poliklinikalle. Poikkeuksena on selvä virtsatieinfektio tai verenvuoto virtsateiden ulkopuolelta. Munuaistai virtsatievammaa epäiltäessä lähete voidaan osoittaa lastenkirurgille (4,16). Kun virtsatieinfektio ja vamman mahdollisuus on suljettu pois, edetään jatkotutkimusten suunnittelussa muiden oireiden ja löydösten perusteella. Perustutkimuksia ovat verenkuva, CRP, lasko, plasman kreatiniini, urea ja albumiini. Virtsan kemiallinen seula on tärkeää tutkia valkuaisvirtsaisuuden ja tubulusvaurion poissulkemiseksi. Makroskooppisen verivirtsaisuuden yhteydessä veri saattaa virheellisesti värjätä proteiiniliuskan, mutta värin voimakkuus on harvoin 2 3+ (7). Nefriittitutkimukset (tuma- ja ANCA-vastaaineet, C3 ja C4, AST, anti-dnaasi, Puumalavirusvasta-aineet) ovat tarpeen, jos lapsella todetaan nefriittisen oireyhtymän oireita, eli kohonnut verenpaine, turvotuksia, vähävirtsaisuus ja/tai munuaisten vajaatoiminta. Nämä tutkimukset on syytä suunnitella yhdessä lastenlääkärin tai lastennefrologin kanssa. Jos lapsella todetaan anemia, trombosytopenia ja/ tai esitiedoista ilmenee oireistoa edeltänyt ripulitauti, on hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) mahdollinen vaihtoehto (17). HUS-potilaan kreatiniini- ja urea-arvot ovat suurentuneet, ja potilaat ovat tyypillisesti vähävirtsaisia tai eivät virtsaa lainkaan. Oireyhtymää epäiltäessä on syytä nefriittitutkimusten lisäksi selvittää plasman laktaattidehydrogenaasipitoisuus, tehdä ulosteen EHEC-viljely sekä EHEC:lle ominaisten toksiinien ja nukleiinihapon osoitus. Munuaisten ja virtsateiden kaikututkimus tehdään obstruktiivisten rakennevikojen, kystisten munuaissairauksien, tuumorien, nefrokalsinoosin sekä mahdollisten verenkiertohäiriöiden poissulkemiseksi. Jos oireet ja esitiedot viittaavat virtsakiven mahdollisuuteen, kannattaa määrittää virtsan kalsium-kreatiniinisuhde (viitearvo < 0,7 mmol/mmol) (18). Lisääntyneen vuototaipumuksen tutkimiseksi riittää yleensä verenkuva ja trombosyyttiluku, plasman tromboplastiiniaika (P-TT) sekä aktivoitu partiaalinen trombolastiiniaika (APTT). Munuaiskoepalaa ja virtsarakon tähystystä tarvitaan melko harvoin, ja niistä päättäminen on syytä jättää lastennefrologin ja -urologin harkittaviksi (19). Hengitystietulehduksen aikana havaittu makroskooppinen verivirtsaisuus ilman valkuaisvirtsaisuutta ja nefriittisen oireyhtymän oireita ei edellytä jatkotutkimuksia, jos potilaalla tiedetään olevan IgA-nefropatia, ohuttyvikalvonefropatia tai Henoch-Schönleinin nefriitti (ks. verivirtsaisuus yhdessä valkuaisvirtsaisuuden kanssa). Näissäkin tilanteissa makroskooppisen verivirtsaisuuden häviäminen on kuitenkin syytä varmistaa. Mikroskooppinen verivirtsaisuus Oireettoman mikroskooppisen hematurian seuranta ilman laajoja jatkotutkimuksia on varsin turvallista (3,4,20). Jos virtsatieinfektiosta ei todeta viitteitä, virtsa-analyysi kannattaa uusia kolmasti noin viikon välein (3,15). Kuukausia jatkuvan mikroskooppisen verivirtsaisuuden yhteydessä suositellaan erikoislääkärin konsultaatiota ja vanhempien virtsanäytteen tutkimista (ohuttyvikalvonefropatia), virtsan kalsiumkreatiniinisuhteen määrittämistä sekä plasman kreatiniinipitoisuuden tutkimista (4). Kuulotutkimus Alportin oireyhtymän toteamiseksi kuuluu joihinkin suosituksiin. Jos lapselta on todettu oireeton mikroskooppinen verivirtsaisuus, virtsanäyte on syytä tutkia vuosittain mahdollisen proteinurian ilmaantumisen toteamiseksi. Myös verenpaineen mittaus vuosittain on suositeltavaa (13). Seuranta voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa. Terveiden lasten virtsanäytteiden rutiiniseulonta on nykykäsityksen mukaan tarpeetonta, 1152
TAULUKKO 2. Toimintamalli poikkeavan virtsalöydöksen yhteydessä. Virtsalöydös Mikroskooppinen verivirtsaisuus Ensimmäisen kerran todettu, ei valkuaisvirtsaisuutta Makroskooppinen verivirtsaisuus Ensimmäisen kerran todettu, ei viitettä virtsatietulehduksesta Toimintamalli Seurantanäyte (U-Solut ja U-Prot/U-Krea -suhde) x 3 viikon välein Pysyvä löydös: kiireetön lähete lastenlääkärille Päivystyslähete lastenlääkärille, traumapotilaat lastenkirurgille Valkuaisvirtsaisuus Liuskatesti 2 + Liuskatesti 3 + Veri- ja valkuaisvirtsaisuus Mikroskooppinen verivirtsaisuus ja ei-nefroottinen valkuaisvirtsaisuus (< 200 mg/mmol) Nefriittisen oireyhtymän oireistoa (hypertensio, vähävirtsaisuus, turvotukset, munuaisten vajaatoiminta) Seurantanäyte (U-Prot/U-Krea -suhde ja U-Solut) 2 3 vrk:n kuluessa Aamuvirtsan U-Prot/U-Krea -suhde poikkeava (> 20 mg/ mmol; yli 2-vuotiaat ja > 50 mg/mmol alle 2-vuotiaat): lastenlääkärin tai -nefrologin konsultaatio Päivystyslähete lastenlääkärille Seurantanäyte (U-Solut ja U-Prot/U-Krea -suhde) viikon kuluessa Pysyvä löydös yli kuukauden ajan: lähete lastenlääkärille/-nefrologille Päivystyslähete lastenlääkärille eikä se ole huonon kustannus-hyötysuhteensa vuoksi perusteltavissa (2,3,4,11). Valkuaisvirtsaisuus Valkuaisvirtsaisuudella tarkoitetaan valkuaisaineiden lisääntynyttä eritystä virtsaan. Normaalisti glomerulusten kapillaariseinämä ei läpäise albumiinia eikä sitä suurempia valkuaisaineita ja valtaosa glomerulussuodokseen erittyvistä pienimolekyylipainoisista valkuaisaineista imeytyy takaisin verenkiertoon munuaistubulussolussa. Virtsaan erittyykin valkuaista alle 100 mg/m 2 /vrk. Virtsan valkuaisvuoto voi olla glomerulaarista, jolloin virtsaan erittyy pääasiassa albumiinia ja sitä suurempia molekyylejä, tai tubulaarista, jolloin virtsaan erittyy pääasiassa albumiinia pienempiä proteiineja. Kertanäytteestä määritettynä virtsan proteiini-kreatiniinisuhde on normaalisti alle 20 mg/mmol yli 2-vuotiailla lapsilla ja alle 50 mg/mmol alle 2-vuotiailla (21). Nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus tarkoittaa yli 1 500 mg:n vuorokausieritystä, mikä on proteiini-kreatiniinisuhteena yli 200 mg/mmol. Ohimenevää valkuaisvirtsaisuutta esiintyy 5 15 %:lla kouluikäisistä lapsista (22,23). Pitkittynyttä valkuaisvirtsaisuutta tavataan huomattavasti harvemmin eli 0,4 1 %:lla lapsista (8,9,22). Valkuaisvirtsaisuuden tutkimusmenetelmät Virtsan liuskatesti Valkuaisvirtsaisuuden perustutkimus on virtsan liuskatesti, joka on varsin herkkä ja luotettava tutkimus. Liuskatestin 1+ vastaa proteiinipitoisuutta 0,2 1 g/l, 2+ pitoisuutta noin 1 3 g/l ja 3+ pitoisuutta yli 3 g/l. Seulontatesteiksi tarkoitettujen virtsaliuskojen värireaktio perustuu pääasiassa virtsan albumiiniin, ja liuskatesti soveltuukin glomerulaarisen valkuaisvirtsaisuuden toteamiseen. Tubulaarisen valkuaisvuodon mittaamiseen tarvitaan pienimolekyylipainoisten proteiinien (alfa-1- tai beeta-2-mikroglobuliini) kvantitatiivista määritystä. 1153
Samanaikainen veri- ja valkuaisvirtsaisuus viittaa vahvasti glomerulonefriittiin. Virtsan valkuaisen kvantitatiivinen määritys Virtsan liuskatestillä todettu positiivinen löydös on varmistettava kvantitatiivisella mittauksella. Lapsilta on hankala kerätä virtsaa koko vuorokauden ajalta, ja vuorokausivirtsa voidaan korvata määrittämällä kertavirtsanäytteen proteiinikreatiniinisuhde. Valkuaisvirtsaisuuden syytä selvitettäessä voidaan tarvittaessa määrittää erikseen virtsan albumiinipitoisuus ja alfa-1- tai beeta-2-mikroglobuliinin pitoisuudet. Aiemmin käytettyä virtsan proteiinifraktioiden tutkimusta käytetään nykyään lähinnä myelooman diagnostiikassa ja seurannassa eikä sitä tarvita lasten valkuaisvirtsaisuutta selvitettäessä. Valkuaisvirtsaisuuden syyt Kun oireettomalta lapselta diagnosoidaan valkuaisvirtsaisuus ilman muita oireita, kyseessä on jopa 80 90 %:ssa tapauksista ohimenevä tila (23). Virtsan valkuaiseritys voi väliaikaisesti lisääntyä esimerkiksi fyysisen rasituksen jälkeen tai kuumeen yhteydessä. Nämä tilanteet ovat vaarattomia, mutta virtsanäyte on kuitenkin aina syytä tutkia munuaissairauden poissulkemiseksi. Hyvänlaatuisen valkuaisvirtsaisuuden syynä voi myös olla lapsilla ja nuorilla esiintyvä asentoriippuvainen eli ortostaattinen valkuaisvirtsaisuus. Ortostaattinen valkuaisvirtsaisuus diagnosoidaan mittaamalla aamulla ennen liikkeellelähtöä otetun virtsanäytteen valkuaispitoisuus ja vertaamalla sitä päivällä otetun näytteen valkuaispitoisuuteen (normaali löydös aamunäytteessä ja poikkeava löydös päivänäytteessä). Hyvänlaatuiseen valkuaisvirtsaisuuteen ei liity verivirtsaisuutta. Glomerulaarisista sairauksista yleisin on idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä. Siihen kuuluu huomattavasti suurentunut virtsan valkuaispitoisuus, pienentynyt veren valkuaispitoisuus ja tämän seurauksena kehittyvä kudosturvotus. Nefroottisen oireyhtymän etiologiaa ei tunneta. Se on yleisin 2 10-vuotiailla lapsilla. Laukaiseva tekijä voi olla hengitystietulehdus tai muu infektio. Nefroottisen oireyhtymän ajatellaan olevan glomerulusten välihilan (slit diaphragma) ohimenevä toimintahäiriö. Koska kyseessä ei ole glomerulonefriitti, potilailta ei tyypillisesti todeta verivirtsaisuutta tai munuaisten vajaatoimintaa. Tubulaarinen valkuaisvirtsaisuus on hyvin harvinaista. Se on yleensä synnynnäistä tai liittyy esimerkiksi lääkeaineiden aiheuttamiin toksisiin reaktioihin. Nämä potilaat kuuluvat erikoissairaanhoidon tutkimuksiin ja seurantaan. Toimintamalli Valkuaisvirtsaisuus ilman muita oireita Nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus viittaa glomerulusten toimintahäiriöön, ja nämä lapset kuuluvat erikoislääkärin hoitoon. Lasta tutkittaessa kannattaa kiinnittää huomiota turvotuksiin (silmäluomet, alaselkä, kivespussit ja alaraajat) ja selvittää vanhemmilta lapsen painossa tapahtuneet muutokset. Positiivinen virtsaliuskatulos on syytä varmistaa virtsan proteiinipitoisuuden kvantitatiivisella mittauksella ja tutkia plasman albumiinipitoisuus. Ensimmäisen nefroosi episodin yhteydessä on suositeltavaa tutkia verenkuva, elektrolyytit ja plasman kreatiniini sekä tehdä nefriittitutkimukset ja virtsan partikkelilaskenta. Kun lapsen valkuaisvirtsaisuus ei ole nefroottistasoista eikä virtsanäytteessä todeta punasoluja, virtsanäyte kannattaa uusia 1 2 vuorokauden kuluessa. Kuumeiselta lapselta virtsanäyte otetaan infektion parannuttua. Jos virtsan proteiini-kreatiniinisuhde on toistuvasti poikkeava ja asentoriippuvainen valkuaisvirtsaisuus on poissuljettu, jatkotutkimusten tarpeesta on syytä konsultoida lastenlääkäriä tai lastennefrologia. yhdessä valkuaisvirtsaisuuden kanssa Syyt Samanaikainen veri- ja valkuaisvirtsaisuus viittaa vahvasti glomerulonefriittiin. Yli tuhat lasta käsittäneen tutkimuksen mukaan noin 80 % lapsista, joilta oli otettu biopsia samanaikaisen verija valkuaisvirtsaisuuden vuoksi, sairasti jotain glomerulonefriittiä. Samassa tutkimuksessa todettiin glomerulonefriitti noin joka kolmannelta lapselta, jolta oli otettu biopsia muuten oireettoman veri- tai valkuaisvirtsaisuuden vuoksi (23). Lasten yleisin glomerulonefriitti on IgA-nefropatia (11). Sen erotusdiagnostisia vaihtoehtoja ovat Henoch-Schönleinin nefriitti, akuutti tartunnanjälkeinen glomerulonefriitti (streptokokkinefriitti) sekä erityisesti nuorisoikäisillä 1154
ANCA-vaskuliitit, lupusnefriitti ja tyvikalvovasta-ainepositiivinen glomerulonefriitti. Henoch-Schönleinin nefriitti tunnistetaan parhaiten alaraajapainotteisen purppuraihottuman sekä vatsa- ja nivelkipujen perusteella. Henoch-Schönleinin nefriitti muistuttaa IgAnefropatiaa ja siihen kuuluu verivirtsaisuus ilman muita oireita tai vielä yleisemmin veri- ja valkuaisvirtsaisuus yhdessä. Nefriittioireisto voi ilmaantua useita viikkoja iho-oireiden jälkeen, joten virtsan liuskatestejä suositellaan tehtäväksi noin 2 viikon välein 2 3 kuukauden ajan (24). Henoch-Schönleinin nefriitti voi parantua ilman hoitoa. Munuaiskoepalan oton tarpeellisuudesta on kuitenkin suositeltavaa konsultoida lastenlääkäriä tai lastennefrologia. Postinfektioosi nefriitti on nykyisin melko harvinainen. Se esiintyy tyypillisimmillään kouluikäisillä lapsilla 1 2 viikkoa esimerkiksi tonsilliitin, sinuiitin tai ihoinfektion jälkeen. Toisin kuin IgA-nefropatiassa postinfektioosiin glomerulonefriittiin liittyvät usein nefriittiseen oireyhtymään kuuluvat oireet: turvotukset, vähävirtsaisuus ja hypertensio. Postinfektioosi glomerulonefriitti paranee yleensä ilman immunosuppressiivista lääkitystä. ANCA-vaskuliiti (Wegenerin granulomatoosi ja mikroskooppinen polyangiitti), lupusnefriitti ja tyvikalvovasta-ainepositiivinen glomerulonefriitti (Goodpasturen oireyhtymä) ovat lapsilla harvinaisia, mutta mahdollisia veri- ja valkuaisvirtsaisuuden aiheuttajia. Kuume, laskon ja CRP:n suurentuminen sekä nefriittisen oireyhtymän oireet ovat aihe autovasta-aineiden tutkimiseen (tuma-, ANCA- ja tyvikalvovastaaineet). Interstitiumin sairauksista tubulointerstitiaaliseen nefriittiin saattaa liittyä tubulaarisen valkuaisvirtsaisuuden lisäksi mikroskooppinen verivirtsaisuus ja glukosuria. Potilailla voi esiintyä myös pitkittynyttä kuumeilua, poikkeavaa väsymystä ja ruokahaluttomuutta. Tubulointerstitiaalisen nefriitin laukaisevana tekijänä voivat olla virukset tai lääkeaine, kuten anti-inflammatoriset lääkkeet, sulfonamidit ja penisilliinijohdannaiset. Toimintamalli Veri- ja valkuaisvirtsaisuus yhdessä Jos lapsella todetaan muita nefriittisen oireyhtymän oireita, on syytä tehdä päivystyslähete sairaalahoitoon. Jos lapsi on oireeton, virtsaanalyysi voidaan uusia viikon kuluessa ja tehdä virtsan partikkelilaskenta sekä kvantitatiivinen proteiinimääritys. Jos valkuaisvirtsaisuus on merkittävä tai/ja jos veri- ja valkuaisvirtsaisuus jatkuu noin kuukauden ajan, lapsi kuuluu erikoislääkärin hoitoon. Tutkimusohjelmaan kuuluvat aiemmin kuvatut nefriittitutkimukset, ja munuaiskoepalan ottamista harkitaan varhaisessa vaiheessa merkittävän glomerulonefriittiriskin vuoksi. Yhteenveto Lasten veri- tai valkuaisvirtsaisuus on melko yleinen ja useissa tapauksissa vaaraton löydös. Makroskooppisen verivirtsaisuuden ja nefroottisen oireyhtymän tutkimukset ja hoito kannattaa aloittaa päivystysluonteisesti. Myös potilaat, joilta todetaan viitteitä munuaisten vajaatoiminnasta, kuuluvat ilman viivettä erikoislääkärin hoitoon. Oireettomien lasten virtsalöydökset voi varmistaa seurantanäyttein ja konsultoida tarvittaessa erikoislääkäriä. Hyvänlaatuinen valkuaisvirtsaisuus ei edellytä seurantaa. Sen sijaan lasten, joilta on todettu jatkuva mikroskooppinen verivirtsaisuus, on syytä käydä seurantakäynnillä esimerkiksi terveyskeskuksessa tai kouluterveydenhuollossa vuosittain. English summary www.laakarilehti.fi in english Haematuria and proteinuria in children 1155
English summary Timo Jahnukainen Docent, Specialist in Paediatrics and Paediatric Nephrology Helsinki University Central Hospital, Children s Hospital timo.jahnukainen@hus.fi Kai Rönnholm Haematuria and proteinuria in children Microscopic haematuria and transient proteinuria are relatively common findings in children and adolescents. They are usually benign conditions with no need for further examination or follow-up. However, macroscopic haematuria and simultaneous haematuria and proteinuria are considered signs of glomerulonephritis and in this case the children should be referred to a specialist. The investigations should include a detailed patient history and physical examination. Laboratory tests and imaging studies should be tailored individually based on this information. 1155a