Akuutti tulehdus Yleispatologia Tulehdus Jarkko Hietanen professori, LKT, HLL, M.Sc Hammaslääketieteen laitos Hammaslääketieteellinen patologia Vaurion aiheuttama alkuvaiheen kudosreaktio. Vaskulaarinen faasi, johon liittyy verisuonten laajeneminen (dilataatio) ja lisääntynyt suonten permeabiliteetti. Eksudatiivinen faasi, jossa nestettä ja soluja vuotaa permeabeleiden venuleiden välistä. Neutrofiilinen leukosyytti on tyypillinen solutyyppi. Lopputulos on joko resoluutio tai abskessi tai organisaatio tai eteneminen krooniseksi tulehdukseksi. 29.8.2011 1 Akuutin tulehduksen syyt Akuutin tulehduksen tärkeimmät makroskooppiset muutokset Mikrobi-infektiot, bakteerit ja virukset Hypersensitiviteettireaktiot, parasiitit, tuberkuloosibasilli Fysikaaliset tekijät, trauma, ionisoiva säteily, kylmä ja kuuma Kemialliset aineet, korrodoivat aineet, hapot, alkaalit, pelkistävät aineet ja bakteeritoksiinit Kudosnekroosi, esim. sydäninfarktiin liittyen Rubor (punoitus) Kalor (kuumotus) Tumor (turvotus) Dolor (kipu) Functio laesa (rajoittunut toiminta) Akuutin tulehduksen alkuvaiheen muutokset Lisääntyneen verisuonten permeabiliteetin syitä Suonen läpimitassa tapahtuvat muutokset. Lisääntynyt verisuonten permeabiliteetti ja neste-eksudaatin muodostuminen. Sellulaarisen eksudaatin muodostuminen, joka lähinnä liittyy neutrofiilisten leukosyyttien siirtymiseen ekstravaskulaariseen tilaan. Välitön, ohimenevä kemialliset mediaattorit, histamiini. Välitön, pitkittynyt suora verisuonivaurio, esim. trauman pohjalta. Pitkittynyt endoteelisoluvaurio, esim. bakteeritoksiinien tai säteilyn aiheuttama. 1
Solueksudaatti muodostuu: Endoteelisolujen adheesioekspressiota lisäävät Neutrofiilien marginaatio Neutrofiilien adheesio suonen seinämään leukosyyttien adheesiomolekyylien ekspressiota lisäävät komplementin osa C5a, leukotrieeni B4, tuumorinekroosio faktori (TNF) 1. Interleukeeni 2. Endotoksiinit 3. TNF Neutrofiilien siirtyminen ekstrasellulaaritilaan Soluista vapautuvia kemiallisia tulehduksen mediaattoreita Diapedesis tarkoittaa punasolujen siirtymistä ekstrasellulaaritilaan hydrostaattisen paineen vaikutuksesta. Histamiini sitä vapautuu syöttösoluista, basofiilisista ja eosinofiilisista leukosyyteistä ja verihiutaleista Lysosomaaliset aineet niitä vapautuu neutrofiileistä, ne sisältävät mm. kationisia proteiineja ja neutraaleja proteaaseja Prostaglandiinit muodostuvat arakidonihaposta ja niitä syntetisoivat monet solutyypit. Prostaglandiinien synteesissä tarvittavien entsyymien inhibition saa aikaan mm. aspiriini ja monet nonsteroidaaliset antiinflammatoriset lääkeaineet Leukotrieenit syntetisoidaan arakidonihaposta. Slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) on leukotrieenien sekoitus 5-hydroksitryptamiini (serotoniini) potentti verisuonten supistaja, sitä esiintyy suurina konsentraationa syöttösoluissa ja verihiutaleissa Sytokiinit lymfosyyteistä vapautuva kemiallisten välittäjäaineiden laaja perhe 2
Plasmasta vapautuvat tekijät Komplementtisysteemi Kiniinisysteemi Koagualaatiojärjestelmä Fibrinolyyttinen järjestelmä Komplementtisysteemi aktivoituu Kudosnekroosissa, jossa kuolevista soluista vapautuvat entsyymit aktivoivat komplementin. Infektiossa, jossa antigeeni vasta-ainekompleksi aktivoi klassisen tien ja Gram-negatiivisten bakteerien endotoksiinit aktivoivat vaihtoehtoisen tien. Edellä mainitut järjestelmät kytkeytyvät toisiinsa. Kiniinisysteemi Koagulaatiosysteemi Tunnetuin permeabiliteettia lisäävä tekijä on bradykiniini. Kiniinisysteemi aktivoituu F XII (Hageman tekijästä). Bradykiniini on myös vastuussa akuuttiin tulehdukseen liittyvästä kivusta. Muuttaa liukoisen fibrinogeenin fibriiniksi. F XII ja bakteerialkuperää olevat useat protelyyttiset entsyymit voivat aktivoida koagulaatio-, kiniini- ja fibrinolyyttisen systeemin. Fibrinolyyttinen systeemi F XII keskeinen osuus tulehduksessa Plasmiini aiheuttaa fibriinin hajoamisen tuotteiksi, joilla puolestaan on paikallisia vaikutuksia verisuonten läpäisyvyyteen. Kiniini systeemi Kiniinit Komplementti systeemit Aktivoitu komplementti Koagulaatio tekijä XII (Hageman tekijä) aktivoi Fibrinolyyttinen systeemi Plasmiini Koagulaatio systeemi Fibriini 3
Verisuonten dilataatio Lisääntynyt verisuonten permeabiliteetti Histamiini Prostaglandiini Komplementin tuotteet C3A ja C5A Ohimenevä faasi histamiini Pitkittynyt vaihe kiniinit, joiden vaikutusta prostaglandiinit potensoivat Leukosyyttien siirtyminen tulehdusalueelle C5a Leukotrieenit Neutrofiilien kationiset proteiinit Akuutin tulehduksen hyödylliset vaikutukset Toksiinien laimeneminen Vasta-aineiden pääsy tulehdusalueelle Lääkkeiden kuten esim. antibioottien pääsy tulehdusalueelle Fibriinin muodostuminen Ravinteiden ja hapen pääsy tulehdusalueelle Immuunivasteen stimulaatio Akuutin tulehduksen haittavaikutukset Normaalien kudosrakenteiden hajoaminen. Turpoaminen, esim. lapsilla esiintyvä Haemophfilus influenzae infektio aiheuttaa epiglottiittia ja sen myötä voi tukkia ilmatiet aiheuttaen potilaan äkkikuoleman. Lisääntynyt intrakraniaalinen paine akuutin menigniitin yhteydessä on vaarallinen. Akuutin inflammation seuraukset 1. Resoluutio 2. Suppuraatio 3. Organisaatio 4. Eteneminen krooniseksi tulehdukseksi Sopimaton inflammatorinen vaste, esim. 1-tyypin hypersensitiviteettireaktiossa. 4
Akuutin ja kroonisen tulehduksen systemiset vaikutukset 1. Kuume 2. Pahoinvointi, ruokahaluttomuus ja oksentelu 3. Laihtuminen 4. Retikuloendoteliaalisen systeemin reaktiivinen hyperplasia 5. Hematologiset muutokset kohonnut La leukosytoosi anemia amyloidosis Kroonisen tulehduksen syyt Primaarinen krooninen tulehdus esim. tuberkuloosi lepra bruselloosi virusinfektiot vierasesinereaktio jotkut autoimmuunisairaudet esim. reuma tuntemattoman etiologian omaavat taudit, kuten esim. colitis ulcerosa primaariset granulomatoottiset taudit, kuten Crohnin tauti, sarkoidoosi ja reaktio berylliumille Akuutti tulehdus muuttuu krooniseksi Kroonisen tulehduksen mikroskooppiset piirteet Makrofaagi Solujen infiltraatti käsittää lymfosyyttejä, plasmasoluja ja makrofaageja, satunnaisia eosinofiilisia leukosyyttejä, mutta ei juuri lainkaan neutrofiilisia leukosyyttejä. Lisäksi soluinfiltraatissa voi olla monitumaisia jättisoluja. Eksudaattia eli tulehdusnestettä on niukalti. Isokokoinen solu noin 30 m halkaisijaltaan. Makrofaagi voi fagosytoida laajemman kirjon erilaisia materiaaleja kuin neutrofiili leukosyytti, eräät bakteerit mm. tuberkuloosi voivat elää makrofaagin sisällä, koska makrofaagin lysosomaaliset entsyymit eivät pysty kyseistä bakteeria tappamaan. 5
Erilaiset kasvutekijät tulehduksessa ja paranemisessa Samoin Histoplasma capsulatum niminen mikroorganismi voi elää makrofaagin sisällä. Makrofaagin kantasolu on hematopoeettinen kantasolu, joka veressä kulkee nimellä monosyytti. EGF - epiteelisolujen regeneraatio TGF - epiteelisolujen regeneraatio TGF - stimuloi fibroblastien proliferaatiota ja kollageenisynteesiä, kontrolloi epiteelin regeneraatiota PDGF - mitogeeninen ja kemotaktinen fibroblasteille ja sileälihassoluille Granulomatoottinen tulehdus FGF - stimuloi fibroblastien proliferaatiota, angiogeneesia ja epiteelisolujen regeneraatiota IGF-1 - synergisiä vaikutuksia muiden kasvutekijöiden kanssa TNF - stimuloi angiogeneesia Sisältää granuloomia, joissa puolestaan on epitelioidi histiosyyttejä eli epitelioidisoluja ja jättisoluja. Jättisolut voivat olla monitumaisia jättisoluja tai Langhansin jättisoluja tai Toutonin jättisoluja. Yksittäiset jättisolut ilman epitelioidisoluja eivät histologisesti vielä muodosta granuloomaa. Ganulomatoottinen tulehdus tuberkuloosissa Marsu on koe-eläinmalli, josta on saatu paljon todennäköisesti ihmiseen soveltuvaa tietoa tuberkuloosista. Kun marsuun infektoidaan mycobacterium tuberculoksiksella ensimmäisenä vuorokautena nähdään varsin vaatimaton reaktio. Paikallisesti todetaan neutrofiilisia leukosyyttejä, jotka pian katoavat alueelta. Seuraavina päivinä makrofaagit vaeltavat paikalle, kykenemättä kuitenkaan tuhoamaan bakteereita. Noin 10 päivän kuluttua paikalle rientävät lymfosyytit, makrofaagien määrä lisääntyy alueella. Ne ovat peräisin veren monosyyteistä. Syntyy makrofaagi-granulooma. Makrofaagit muuttavat muotoaan, suurenevat ja tulevat epiteelisolun kaltaisiksi, epitelioidisoluiksi. 6
Epitelioidisolut muistuttavat siis epiteelisoluja. Ne eivät ole epiteliaalista alkuperää. Niissä on vesikulaarinen tuma ja runsas eosinofiilinen sytoplasma. Ne erittävät angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä, hapanta fosfataasia ja mukopolysakkaridia. Granuloomissa todetaan myös jättisoluja, jotka syntyvät todennäköisesti makrofaagien fuusion yhteydessä. Granuloomissa tavataan myös laitaosilla lymfosyyttejä, jotka ovat pääosin CD4-positiivisia T-auttajasoluja, vähemmistönä tavataan CD8 sytotoksisia T-soluja. Periaatteessa granulooma on IV-tyypin hypersensitiviteettireaktio. AIDS-potilailla on CD4 positiivisten T-solujen (helper T-solujen) määrä vähentynyt, tämä johtaa näillä potilailla heikentyneeseen granulomatoottiseen tulehdusvasteeseen esim. mykobakteeri-infektioissa. Sen takia tuberkuloosi on varsin tavallinen AIDSpotilailla. Granulomatoottisen tulehduksen syyt Spesifiset infektiot mykobakteerit, esim. tuberkuloosi, lepra, atyyppiset mykobakteerit monet eri sienet parasiitit, mm. eräät madot Syfilis (kuppa) Vierasesineet Endogeeniset (elimistön omat vierasesineet ); keratiini, nekroottinen luu, kolesterolikiteet, natriumuraatti eksogeeniset; talkki, pii, ommelmateriaali, erilaiset leikkuuöljyt, silikoni Spesifit kemikaalit beryllium Kaavakuva tuberkuloosin granuloomasta Lääkkeet maksaperäiset granuloomat, jotka aiheutuvat allopurinolista, fenylobutatsonista ja sulfonamideista Taudit, joissa on tuntematon etiologia Crohnin tauti sarcoidosis Wegenerin granulomatosis 7