Klamydiat ovat ihmiskunnan vanha vitsaus.

Matti Äyräpään luento Klamydiat tartuntatautien tuhkimotarina Pekka Saikku Klamydiat ovat ihmiskunnan vanha vitsaus. Jo kolmetuhatta vuotta sitten kuvattiin Ebersin papyruksessa trakooma, jonka myös Hippokrates tunsi. Napoleonin sotilaat lienevät tuoneet Egyptistä Eurooppaan vihaisia trakoomakantoja, mutta savupirttien Suomessa esiintyi kyllä vanhastaankin»silmäpaskoa» (Grönholm ja Hjelmman 1926). Trakooman yleisyys olikin yksi Suomen häpeätahroista (kuva 1). Tautia esiintyi myös vilkkaasti kaupungistuvan maan teollisuustyöväestön täyteen ahdetuissa slummeissa, ja tämä joudutti osaltaan silmäklinikan perustamista (Vannas 1961). Koska trakooman aiheuttaja ei kasva normaaleissa bakteeriviljelyissä, erilaisia viljelyissä kasvaneita bakteereita arveltiin taudin aiheuttajaksi. Jo vuonna 1906 Halberstædter ja Prowazek (1907) löysivät trakomaattisten silmien solunsisäisistä rakkuloista omituisia jyväsiä, joita he epäilivät eläviksi loiseliöiksi (Chlamydozooön). He siirrostivat niitä orangutangin silmään ja saivat aikaan sidekalvotulehduksen, jossa näkyi samanlaisia muodostelmia epiteelin soluissa. Havainto ei vakuuttanut kaikkia, ja vielä kolmekymmentäluvulla Suomessakin pohdittiin, mikä on trakooman aiheuttaja (Teräskeli 1932). Kun yleinen elintaso nousi ja hygienia parantui ja koska trakooman estämiseksi riittävät kasvojen pesu puhtaalla vedellä ja oma pyyhe, tauti katosi teollistuneista maista. Vasta kun trakoomainkluusiot katosivat silmistä tautinsa mukana mutta muut aiheuttajiksi väitetyt mikrobit esiintyivät entiseen tapaan, inkluusioissa pesivät klamydiat hyväksyttiin lopullisesti trakooman aiheuttajiksi. Klamydiainkluusioita etsittiin muistakin silmätaudeista, ja niitä löydettiin vastasyntyneitten lasten silmätulehduksista. Varsinkin wieniläinen Lindner huomasi niitten esiintyvän tippurin tapaan ja kuvasi niiden yhteyden kohdunkaulan ja virtsaputken tulehdukseen ja jopa sisäsynnytinten tulehduksiin (Lindner 1908). Kuva 1. Trakooman esiintyvyys 1 000 asukasta kohden Suomen suuriruhtinaskunnassa vuonna 1908 Grönholmin ja Hjelmmannin mukaan (1926). Vrt. nykyiseen sepelvaltimotaudin levinneisyyteen. Duodecim 2000; 116: 241 9 241

»Olisitteko uskoneet trakooman Yhdysvaltain yleisimmäksi tartuntataudiksi?» Lindnerin havainnot jäivät kuitenkin unohduksiin ja klamydiatutkijoiden kentäksi jäi lähinnä veden puutteesta kärsivissä kehitysmaissa esiintyvä sokeuttava trakooma, joka yleisyydestään huolimatta (yleisin estettävissä oleva sokeuden syy) menetti kiinnostavuutensa teollistuneissa maissa (kuva 2) (Muñoz ym. 1997). Pientä edistystä kuitenkin tapahtui lähinnä eläinlääketieteen alalla. Pelätyn papukaijataudin samoin kuin maassamme ennen sulfalääkkeitten tuloa yleisen neekerisankkerin eli lymphogranuloma venereumin (Sonck 1948) aiheuttajat osoittautuivat klamydioiksi. Vihdoin 1960- luvun puolivälissä kaikki aiheuttajat yhdistettiin Chlamydia-sukuun, ryhmään omalaatuisen lisääntymiskierron omaavia pieniä bakteereja, joilla on yhteinen ryhmäantigeeni. Tärkeä edistysaskel otettiin 1959 Kiinassa, jossa T ang ym. (1958) onnistuivat viljelemään trakooman aiheuttajan. Kananmunaviljely oli sukupuolitaudeissa kuitenkin varsin epävarma menetelmä (näytteiden bakteerikontaminaatio!), ja myöhemmin kehitetty kudosviljelymenetelmä toimi sittemmin pitkään klamydiatutkimuksen»kultaisena standardina». Penisilliinin laaja käyttö tippurin hoidossa valikoi sukupuolitaudeissa väistämättä penisilliinille resistentit mikrobit, ja nongonokokkaalinen uretriitti (NGU) yleistyi huimaa vauhtia. 1970-luvun puolivälissä New York Times julisti:»olisitteko uskoneet trakooman Yhdysvaltain yleisimmäksi tartuntataudiksi?» C. trachomatis oli osoittautunut yleisimmän bakteeriperäisen sukupuolitaudin NGU:n aiheuttajaksi (Holmes ym. 1975). Tästä johtuukin vanhan trakoomatutkijan Schachterin sille antama nimitys Cinderella disease, tuhkimotauti. Klamydioitten merkitys vain lisääntyi, kun Pohjoismaissa osoitettiin nimenomaan klamydian aiheuttamien tulehdusten liittyvän sisäsynnytintulehduksiin, kohdunulkoisiin raskauksiin ja hedelmättömyyteen (Paavonen ja Lehtinen 1996). Näitten yhteyksien tiedostamisessa esimerkiksi Yhdysvalloissa oltiin kymmenen vuotta jäljessä. Kuva 2. Trakooman katoaminen Suomesta. Trakoomapotilaiden osuus Helsingin silmäklinikan potilaista (Vannas 1961). Suomalaisten panos mm. edesmenneen Pertti Terhon, Jorma Paavosen, Merja Kousan ja tämän kirjoittajan oli näissä alkuvaiheen klamydiatutkimuksissa erittäin merkittävä (Kousa 1978, Paavonen 1979, Terho 1979). Kliinisen kuvan selvittämisen lisäksi kehitettiin diagnostiikkaa ja havaittiin, että klamydioitten ryhmäantigeeni on lipopolysakkaridi (Nurminen ym. 1983). Suomessa osoitettiin myös antibioottihoidon tehoavan ainoastaan klamydian laukaisemaan reaktiiviseen artriittiin, mikä on jäänyt liian vähäiselle huomiolle (Lauhio ym. 1994). Uusimpana havaintona on herättänyt huomiota klamydiainfektioiden yhteys kohdunkaulan syöpään, josta tässä aikakauskirjassa oli äskettäin katsaus (Paavonen ja Saikku 1999). Vuonna 1960 Suomessa ilmestyi Elli Janssonin väitöskirja papukaijataudin pikkuserkusta ornitoosista, jota esiintyi runsaasti 1950-luvun lopulla. Erkki Klemola totesi myöhemmin, että ennen ei ole nähty yleisen tärkeän taudin nopeaa katoamista heti sitä käsittelevän väitöskirjan ilmestymisen jälkeen. Jansson kiinnittikin kirjassaan huomiota siihen, että tässä»ornitoosiepidemiassa» lintukontaktit puuttuivat mutta muut perheenjäsenet yskivät, ja hän puolsi muissa Pohjoismaissa esiintyneitä käsityksiä ihmisestä ihmiseen tarttuvasta»paraornitoosista». Vuosikymmenien kuluttua epidemian arvoi- 242 P. Saikku

tus ratkesi Marjatta Karvosen (1994) osoitettua väitöskirjatyössään kolmannen klamydialajin keuhkoklamydian olleen yleinen Suomessa 1950-luvun lopussa. Keuhkoklamydian, ihmisen yleisimmän klamydian, historia alkaa Kaukoidästä, Taiwanista (Grayston ja Wang 1999). Trakoomatutkimusten sivutuotteena löytyi taiwanilaislapsen silmästä vuonna 1965 klamydiakanta TW 183, joka ei sopinut klamydioiden yleiskuvaan. Se ei aiheuttanut apinoissa sidekalvon tulehdusta. Vasta-aineita löytyi alkuasukkaista, paikallisista prostituoiduista ja heidän asiakkaistaan sekä tutkimusten jatkuessa Washingtonin yliopistossa Seattlessa myös seattlelaisesta normaaliväestöstä. Historia toistui Iranissa vuonna 1967. Lapsen silmästä eristettiin klamydiakanta IOL- 207, joka osoittautui yleiseksi myös Lontoon verenluovuttajilla. 1970-luvun vaihteessa kannat todettiin sukulaisiksi, mutta glykogeeni puuttui kyseisten kantojen inkluusioista. Tällöin ne luettiin C. psittaci -lajiin kuuluviksi. Tämä vähensi huomattavasti seattlelaisten tutkijoitten intoa, sillä C. psittaci -kannat ovat kuuluisia laboratoriokontaminaatioiden ja -infektioiden aiheuttajia. TW 183 -kanta kätkettiin pakastimeen. Sitä paitsi C. trachomatis -tutkimusten tulva oli juuri alkanut. Lontoon oftalmologian instituutti piti yllä kituvaa IOL-207 -tutkimusta, mutta IOL-207:n mahdollinen yhteys tauteihin jäi avoimeksi kysymykseksi (Forsey ym. 1986). Seitsemänkymmenluvun lopulla löytyi Suomesta arvoituksen ratkaisun avain. Tuberkuloosilääkärit Eeva Rusanen ja Eljas Brander saivat eteensä viimeisestä Pohjois-Suomen kouluissa ja ammattikouluissa järjestetystä pienoisröntgenkuvauksesta peräisin olevia omituisia rullia: peräti 7 %:lla kuvatuista oppilaista näkyi keuhkokuumeeksi sopivia varjostumia. Verinäytteiden otto organisoitiin nopeasti, ja Marjaana Kleemola osoitti valtaosalla keuhkokuumepotilaista komplementin sitoutumiskokeessa vasta-aineita klamydioitten ryhmäantigeenille. Kyseessä oli siis ilmeisesti ornitoosiepidemia. Minut tunnettiin lintutieteellisistä harrastuksistani, ja olin jopa aloittanut mikrobiologisen urani psittakoosin tutkijana, ja niinpä minuun otettiin yhteyttä. Kajaanista yritettiin löytää linnuista peräisin olevaa tartunnan lähdettä, mutta turhaan. Linnuista tehtiin viljelyitäkin, mutta ammattikoululaisten eväitä nokkineet talitiaiset ja löydetyt vähälukuiset undulaatit olivat puhtaita. Taudinaiheuttaja jäi arvoitukseksi. Jatkokoulutuspaikkaani Yhdysvalloissa liittyy tiettyä kohtalonomaisuutta. Tutkimusaiheenani oli Reiterin tauti, jonka yleisimmäksi aiheuttajaksi olimme Merja Kousan kanssa osoittaneet C. trachomatiksen (Kousa 1978). Ainoa klamydia Reiter-tutkimuksen sopiva paikka Yhdysvalloissa oli University of California, jossa Yhdysvaltain klamydiologian»paaviksi» nouseva professori Schachter toimi. NIHstipendiaatille houkutteleva paikka! Valitsin kuitenkin Seattlen, josta oli tullut edellisten vuosien aikana enemmän julkaisuja ja jossa tietämättäni keuhkoklamydia odotti pakastimessa. Seattlen lentoasemalla»post-docia» oli vastaanottamassa nimikylttiä pidellen San-Pin Wang, ja matkatavaroihini kuului Reiter-tapauksista viljeltyjen klamydiakantojen ja seeruminäytteiden lisäksi Erkki Klemola totesi myöhemmin, että ennen ei ole nähty yleisen tärkeän taudin nopeaa katoamista heti sitä käsittelevän väitöskirjan ilmestymisen jälkeen. myös Kajaanin ja Suomussalmen epidemiasta kerättyjä toipilas- ja verrokkiseerumeita. Ensiksi tarkistimme, oliko mahdollisesti jokin C. trachomatis -kanta pystynyt aiheuttamaan laajan keuhkokuume-epidemian. Tulos oli negatiivinen, mutta seerumit olivat selvästikin peräisin jonkin klamydian aiheuttamasta epidemiasta, vaikka laji jäikin mysteeriksi. Aiheuttaja jäi kuitenkin vaivaamaan mieltäni, ja toisen stipendivuoden aikana pyysin lupaa käsitellä»kiellettyjä» psittakoosikantoja löytääkseni mahdollisesti Pohjois-Suomen epidemian aiheuttajan. Lupa myönnettiinkin, mutta sitä antaessaan Wang huomautti, että hänellä oli tallessa papukaija- ym. kantojen lisäksi omalaatuinen kanta Taiwanista miksi et tutkisi sitäkin? Kaksi ensimmäistä»c. psittaci» -kantaa, jotka kaivoin pakastimesta tarkoin eristettyihin tutki- Klamydiat tartuntatautien tuhkimotarina 243

Kuva 3. Washingtonin yliopiston patobiologian laitoksen seminaari No. 580: keuhkoklamydian ensiesiintyminen. muksiini, olivat vanha papukaijakanta 6BC ja hyvin vaikeasti kasvatettava TW-183. Antigeenien valmistuttua seurasi ensimmäinen titraus yksiselitteisin tuloksin. 6BC oli täysin negatiivinen, mutta Pohjois-Suomen nuorilla keuhkokuumepotilailla oli havaittavissa suuria IgMvasta-ainetiittereitä TW-183-antigeenia kohtaan. Taiwanista vuonna 1965 löydetty klamydiakanta tai sen lähisukulainen oli aiheuttanut laajan keuhkokuume-epidemian vuonna 1978 Pohjois- Suomessa (kuva 3). Havaintoon suhtauduttiin varauksin mm. Lontoon oftalmologisessa instituutissa, ja jopa J. Thomas Grayston Seattlessa oli alkuun hyvin epäilevä. Hän kuitenkin osallistui kirjoittajana löydöstä kertovaan artikkeliin, joka reputettiin heti»lancetista». Kun kyseisessä lehdessä sitten muutamaa kuukautta myöhemmin ilmestyi pääkirjoitus, jossa arvailtiin ihmisestä ihmiseen hengitysteitse tarttuvien klamydioitten mahdollisuutta, oli seattlelaisten mitta täynnä. He aloittivat perusteelliset tutkimukset osoittaakseen TW-183:n ihmisen hengitystieinfektioiden aiheuttajaksi. Suomalaisen esimerkin mukaisesti he aloittivat nuorista opiskelijoista.»onneksi» Washingtonin yliopistossa oli menossa keuhkoklamydiaepidemia, ja useita kantoja saatiin eristetyksi. Ensimmäinen hengitystieinfektiosta eristetty kanta löytyi 36. näytteestä (AR-36), ja lyhenne TWAR oli syntynyt. Pohjois-Suomen epidemia saatiin vihdoin kuvatuksi vuonna 1985 (Saikku ym. 1985). Vuotta myöhemmin seattlelaiset julkaisivat omat tuloksensa (Grayston ym. 1986), joista yhdysvaltalaiset sitten vuosikausien ajan laskivat keuhkoklamydian historian vasta alkaneen. Keuhkoklamydiatutkimus alkoi takellellen myös siksi, että seattlelaiset olivat saaneet»uudelle» patogeenille kattavan patentin, jota vartioivat lakimiehet säikyttivät vaatimuksillaan muut tutkijat. Seattlelaiset nimesivät vuonna 1989 patogeenin omaksi uudeksi lajikseen, C. pneumoniaeksi, keuhkoklamydiaksi (Grayston ym. 1989). Ensimmäisten tutkimuksien perusteella näytti siltä, että taas on löytynyt uusi hengitystiepatogeeni, joka aiheuttaa enimmäkseen lieviä, ja huonosti tarttuvia mutta kiusallisen pitkällisiä tauteja. Infektio kylläkin johtaa usein keuhkokuumeeseen, ja jatkotutkimusten mukaan yleismaailmallisesti joka kymmenes keuhkokuume on sen aiheuttama. Siten se on kolmantena aiheuttajien luettelossa pneumokokin ja mykoplasman jälkeen (Kauppinen ja Saikku 1996). Myöhemmin todetut vanhainkotiepidemiat ovat 244 P. Saikku

muuttaneet käsitystämme keuhkoklamydian aiheuttaman keuhkokuumeen lievästä luonteesta (Troy ym. 1997). Klamydiainfektiot ovat luonteeltaan hitaita, hiipiviä ja pitkällisiä. Tässä pitkällisessä taudinkulussa syntyy vähitellen vaurioita, suureksi osaksi epätoivoisesti taistelevan immuunipuolustuksen aiheuttamana. Keuhkoklamydia pystyy tunkeutumaan hengitysteiden limakalvoilta keuhkoihin ja säilymään siellä hengissä. Niinpä keuhkoklamydian liittyminen keuhkoahtaumatautiin olikin itse asiassa odotettua (von Hertzen 1998). Sen yhteys aikuisten ja lasten astmaan on ollut yllättävämpää (Hahn 1999), vaikka C. trachomatis -keuhkokuumeen sairastaneiden vastasyntyneiden on todettu usein sairastuvan myöhemmin astmaan. Keuhkoklamydiankin tarina muuttui lopullisesti»tuhkimotarinaksi» vuonna 1988. Silloin Maija Leinosen laboratorioon Kansanterveyslaitokseen tuli tutkittavaksi pariseerumeita sydäninfarktipotilailta, kroonista sepelvaltimotautia sairastavilta ja terveiltä verrokeilta. Seerumiaineiston oli kerännyt Kimmo Mattila, joka silloin teki väitöskirjaansa Ville Valtosen johdolla. Kysymyksenasetteluna oli akuuttien infektioiden mahdollinen sydäninfarkteja laukaiseva vaikutus. Kerätyt pariseerumit oli jo testattu useassa mikrobiologisessa laboratoriossa. Kansanterveyslaitos oli kuitenkin maailmassa ainoa paikka, jossa käytettiin herkkänä klamydiainfektion mittarina klamydia-lps-vasta-aineiden mittaamista ristiin reagoivaa (Nurminen ym. 1983) enterobakteerien Re-mutantin LPS:ää vastaan. Yllätys oli suuri, kun 68 %:lla sydäninfarktipotilaista näiden LPS-vasta-aineiden pitoisuudet kasvoivat ja tätä ei näkynyt kroonisessa sepelvaltimotaudissa eikä verrokeilla. Olin sattumalta vierailulla»kilpailijamme» tutkimuslaboratoriossa Seattlessa kuullessani tämän tyrmistyttävän tuloksen. Ensimmäinen ajatukseni oli, että eihän sydäninfarktin esiintyvyys Suomessa noudata ollenkaan keuhkoklamydian aiheuttamien hengitystie-epidemioiden esiintyvyyttä. Kyseessä saattoi siis olla jokin lipidiristireaktio, olihan kardiolipiinivasta-aineidenkin todettu lisääntyvän; tosin muutokset olivat varsin vaatimattomia havaittuun LPS-reaktioon verrattuna. Seerumeista mitattiin seuraavaksi keuhkoklamydiavasta-aineet (silloin vielä TWARvasta-aineet). Helsingin yliopiston virusopin laitos oli kolmas laboratorio maailmassa, joka pystyi tähän. Sekä kroonista sepelvaltimotautia sairastavilla että sydäninfarktipotilailla todettiin suuret vakaat vasta-ainepitoisuudet keuhkoklamydiaa kohtaan mutta verrokeilla ei. Kyseessä oli siis ilmeisesti tyypillinen krooninen klamydiainfektioprosessi, jossa infarktitapauksessa tapahtui ehkä äkillinen, tulehduksen leimahduksesta johtuva, vain LPS-vasta-aineissa näkyvä muutos (Saikku ym. 1988). Tulos keuhkoklamydiainfektion ja sepelvaltimotaudin mahdollisesta yhteydestä yllätti meidät mikrobiologit täysin. Tupakkaan, sukupuoleen ja ikään liittyvät riskit kyllä ymmärsimme, koska molemmat olivat osoittautuneet myös keuhkoklamydiainfektion vaaratekijöiksi (Karvonen 1994), mutta arterioskleroosinhan piti olla lipidiaineenvaihdunnasta johtuva tauti. Alkuun vaivasivat epäilykset: minkä virheen olimme tutkimuksissamme tehneet? Vähitellen kaikki selkeytyi, koska arterioskleroosia oltiin juuri selittämässä tulehdussairaudeksi (Ross 1999). Tässähän oli havaitun tulehduksen aiheuttajaksi itse asiassa tarjoutumassa yleismaailmallisesti esiintyvä patogeeni, joka saattaa aiheuttaa vuosikymmenien aikana vaivihkaa muutoksia, pystyy lisääntymään immuunipuolustuksen soluissa ja voi levittäytyä keuhkoista suoraan verenkiertoon. Vuotta myöhemmin saimme toisen Mattilan ja Valtosen keräämän potilasaineiston tutkittavaksi ja jouduimme heti vaikeuksiin. Seeruminäytteet oli kerätty vuosien 1985 88 suuren keuhkoklamydiaepidemian aikana, jolloin myös verrokit olivat saaneet tehosteannoksen keuhkoklamydiaa. Tämän vuoksi tilastollisesti merkitseviä eroja ei ollut osoitettavissa edes IgAvasta-aineissa. Tällöin mieleemme tulivat kroonisissa infektioissa esiintyvät immunokomplek- Infektio kylläkin johtaa usein keuhkokuumeeseen, ja jatkotutkimusten mukaan yleismaailmallisesti joka kymmenes keuhkokuume on sen aiheuttama. Klamydiat tartuntatautien tuhkimotarina 245

sit. Osoitimme ensimmäisessä tutkimuksessa löytämämme infarktipotilaiden LPS-vasta-ainevasteen ilmeisesti johtuvan klamydian lipopolysakkaridin (LPS) ja sen vasta-aineiden muodostamien immunokompleksien epätasapainosta, joka johtunee infarktin alkuvaiheessa vapautuvasta LPS:stä (Leinonen ym. 1990). Myöhemmin osoitimme Helsinki Heart Studyn potilasaineistossa IgA-vasta-aineiden ja LPS-immunokompleksien olevan tulevan sydänkohtauksen riippumaton riskitekijä (Saikku ym. 1992). Jatkotutkimuksissamme osoitimme immunokomplekseista LPS:n lisäksi myös klamydian proteiineja (Linnanmäki ym. 1993). Muualla vain Grayston jotka sisältävät kiertäviä keuhkoklamydian osasia (Linnanmäki ym. 1993). Proteiini-immunonikompleksien esiintyminen seerumissa viittasi selvästi siihen, että patogeeni on läheisessä yhteydessä verenkiertoon, ja yritimmekin löytää keuhkoklamydioita sydäninfarktipotilaiden näytteistä. Immunohistokemiallinen tutkimus käynnistyi nihkeästi, ja vasta kolmas rekrytoitu patologi, Torsten Wahlström, innostui asiasta. Käytimme klamydian LPS-vasta-aineita ja törmäsimme pulmaan: näytteissä näytti olevan niin runsaasti LPS-antigeenia, että pelkäsimme jotain epäspesifistä reaktiota. Meillä ei ollut toista metodia, jolla varmentaa tulos. Niinpä kunnia näistä tutkimuksista menikin nyt Seattleen. Johannesburgilainen sepelvaltimotautia tutkiva elektronimikroskopisti Allan Shor kuuli keuhkoklamydiasta ja etsi sitä kuvaavan elektronimikroskooppisen artikkelin. Hän oivalsi näkevänsä toistuvasti keuhkoklamydiapartikkeleita arterioskleroosivaurioissa. Näitä»rakkuloita» oli aikaisemmin vain pidetty solun hajoamisen jätteinä tai vaahtosolujen muodostelmina. Shor otti yhteyttä Seattleen, jossa keuhkoklamydian esiintyminen arterioskleroosiplakeissa varmistettiin immunohistokemiallisesti ja nukleiinihapon monistusmenetelmällä (Shor ym. 1992). Tähän mennessä 18 laboratoriota on osoittanut keuhkoklamydian osasia arterioskleroosivaurioista ja vain harvoin terveiltä alueilta (Taylor-Robinson 1998), ja on nistuneita viljelyitäkin on raportoitu (Ramirez ym. 1996, Maass ym. 1998). Harvat negatiiviset raportit osoittavat lähinnä, että laboratorio ei ole pystynyt välttämään kudoksissa piileviä nukleiinihapon monistusta estäviä inhibiittoreita. Tällöin voi esimerkiksi yksinkertainen polymeraasientsyymin vaihtaminen muuttaa tulokset positiivisiksi. Keuhkoklamydiainfektion liittyminen valtimokovettumatautiin on osoitettu seroepidemiologisesti ja löytämällä itse patogeeni vauriokohdista. Jäljellä on kysymys, liittyykö tämä patogeeni itse tautiprosessiin vaan onko se vain monosyyteissä paikalle kulkeutunut»viaton sivustakatsoja». Sen osallistuminen itse prosessiin alkaa vaikuttaa yhä vakuuttavammalta. Keuhkoklamydia sopii sekä aloittamaan että pahen- Keuhkoklamydiankin tarina muuttui lopullisesti»tuhkimotarinaksi» vuonna 1988. Seattlessa suhtautui havaintoihimme vakavasti: hän antoi eräälle oppilaistaan tehtäväksi osoittaa meidän olleen väärässä. Yllätyksekseen he löysivät samanlaisen yhteyden keuhkoklamydian vastaaineille ja sepelvaltimotaudille (Thom ym. 1991). Ensimmäiset julkaisut tulivat sitten vuorotellen Helsingistä ja Seattlesta. Muut kutsuivat havaittua yhteyttä lähinnä»suomalaisseattlelaiseksi artefaktiksi», mutta vähitellen seroepidemiologinen yhteys varmistettiin muuallakin (Danesh ym. 1997). Lisääntyneiden keuhkoklamydiavasta-aineiden ennustama sydäntapahtuman riski on lähes kolmessakymmenessä tutkimuksessa ollut tavallisesti 2 4-kertainen. Tulos on riippuvainen aineiston ikä- ja sukupuolijakaumasta, epidemiologisesta tilanteesta ja ennen kaikkea tutkivan laboratorion kyvystä mitata keuhkoklamydiavasta-aineita. Tupakointi liittyy kroonisiin keuhkoklamydiainfektioihin (Karvonen 1994, von Hertzen 1998), ja täten syntyy helposti»muna vai kana» -asetelma. Vasta-ainetutkimusten heikkoutena lienee kuitenkin vasta-aineiden liittyminen itse arterioskleroosiin eikä vain sydäntapahtumiin, jotka ovat arterioskleroosin suhteellisen harvinaisia komplikaatioita. Niinpä iäkkäillä henkilöillä suuret vastaainearvot ovat pikemminkin sääntö kuin poikkeus ja kolmanneksella keski-ikäisistä»terveistä» miehistä on veressä immunokomplekseja, 246 P. Saikku

Kuva 4. Keuhkoklamydiatartunnan mahdollinen kehittyminen sydäninfarktiksi. IL = interleukiini, TNF = tuumorinekroositekijä, Hsp = heat shock protein. tamaan valtimonkovettumataudissa tavattavaa tulehdusta. Keuhkoklamydian nukleiinihappoa on löydetty veren kiertävistä valkosoluista (Boman ym. 1998), ja infektoituneiden monosyyttien on osoitettu pystyvän siirtämään tartuntaa. Sen on osoitettu lisääntyvän in vitro syöjäsoluissa, endoteelisoluissa ja sileissä lihassoluissa. Lisääntymiseen liittyy adhesiinien, sytokiinien ja proteaasien tuotanto (Kaukoranta-Tolvanen 1996). Keuhkoklamydian LPS ja kroonisille klamydiatulehdukselle tyypillinen, myös plakeista löytyvä Hsp60 (heat shock protein) aiheuttavat vaahtosolujen muodostumista, LDL:n hapettumista ja metalloproteinaasien aktivoitumista (Kalayouglu ja Byrne 1998, Kol ym. 1998). Hengitysteihin viedyn keuhkoklamydian on todettu aiheuttavan tai pahentavan normaalidieettisten tai kolesterolia syöneiden kaniinien, minisikojen ja poistogeenisten hiirien kokeellista arterioskleroosia (Laitinen ym. 1997, Saikku ym. 1998). Antibiooteilla on myös voitu ehkäistä näitä muutoksia (Muhlestein ym. 1998, Fong ym. 1999). Aterogeenisen lipidiprofiilin (suurentuneet kolesteroli- ja triglyseridiarvot sekä vä- Klamydiat tartuntatautien tuhkimotarina 247

Taulukko 1. Keuhkoklamydiaan liitettyjä tautitiloja tai tauteja, joissa keuhkoklamydiainfektio esiintyy riskitekijänä. Ylähengitystieinfektiot Keuhkoputkitulehdus Keuhkokuume Pitkittynyt nielutulehdus Pitkittynyt keuhkoputkitulehdus Keuhkoahtaumatauti Astma Kyhmyruusu Sarkoidoosi Aivotulehdus Valtimotulehdus Arterioskleroosi Vatsa-aortan aneurysma Aorttaläpän ahtauma Keuhkosyöpä Non-Hodgkin-lymfooma hentynyt HDL) on todettu liittyvän krooniseen keuhkoklamydiainfektioon (Laurila ym. 1997). Keuhkoklamydiainfektio myös pahentaa ratkaisevasti metabolista syndroomaa potevien sydäkohtausriskiä (Leinonen ym., käsikirjoitus valmisteilla). Useat riskitekijät voidaankin jakaa kahteen ryhmään: 1) krooniseen keuhkoklamydiainfektioon vaikuttavat tekijät ja 2) tekijät, joihin krooninen keuhkoklamydiainfektio vaikuttaa (kuva 4). Alustavat suppeat hoitokokeilut ovat antaneet myönteisiä tuloksia kahdessa tapauksessa kolmesta, ja eri maissa on käynnistetty kaksoissokkokokeita, joihin osallistuu yli 16 000 sepelvaltimotautipotilasta. Köyhien kehitysmaiden kiusasta ja lievien hengitystieinfektioiden aiheuttajasta on kehkeytynyt teollistuneiden maiden tartuntatautien tuhkimotarina. Toinen on tunnustettu ja tunnettu teollistuneiden maitten sukupuolitautien aiheuttaja, jota esiintyy maassamme yli 12 000 tapauksessa vuosittain ja jonka aiheuttaman tartunnan komplikaatioina esiintyy hedelmättömyyttä ja kohdunulkoisia raskauksia. Se voidaan nykyään kuitenkin tehokkaasti osoittaa nukleiinihappomonistuksilla mm. virtsanäytteistä, ja sitä vastaan on käytössä tehokas yhden annoksen hoito. On jopa tehty laskelmia laajan seulonnan aloittamisesta taudin hävittämiseksi (Paavonen 1997). Ruotsissa kehityssuunta on jo ollut rohkaiseva. Toinen»tuhkimo», keuhkoklamydia, on tässä suhteessa paljon pulmallisempi. Se on yhdistetty hyvin monenlaisiin taudinkuviin (taulukko 1). Ei tiedetä, kuinka moni näistä tautiyhteyksistä liittyy vain keuhkoklamydian kylväytymiseen keuhkoista verenkiertoon ja kuinka monessa taudissa keuhkoklamydia itse osallistuu taudin kulkuun. Jo akuutin keuhkoklamydiainfektion diagnostiikka on pulmallista, ja kroonisen infektion diagnosointimenetelmät ovat vasta kehitteillä (Saikku 1994). Hoito näyttää olevan myös paljon hankalampaa kuin epiteeliin rajoittuvissa klamydiainfektioissa (Grayston 1998). Tänä vuonna aletaan saada tuloksia ensimmäisistä laajoista interventiokokeista, mutta nekään eivät ehkä anna lopullista vastausta. Käytetyt yksilääkehoidot eivät mahdollisesti ole riittäviä, ja sekundaaripreventioissa voidaan olla liikkeellä liian myöhään. Jos taas antibioottihoito pienentää merkitsevästi riskiä, käytettävissä on heti uusia lääkkeitä sepelvaltimotaudin hoitoon. Jatkotutkimuksissa voidaan sitten selvittää, onko vaikutus kohdistunut nimenomaan keuhkoklamydiaan ja miten löydetään mahdollisesti antiklamydiahoidosta hyötyvät potilaat. Koko klamydiatutkimus on nyt jännittävässä vaiheessa, koska klamydioiden genomit on selvitetty ja julkaistu (Kalman ym. 1999). Patogeneettisten mekanismien, diagnostiikan ja hoidon tutkimukselle se on suuriarvoinen apu. Keuhkoklamydiarokotteiden kehittäminen on myös alkanut (Mäkelä 1999), mutta rokotteen tehon arviointi mahdollisessa arterioskleroosin primaaripreventiossa tulee olemaan vuosikymmenien projekti. 248 P. Saikku

Kirjallisuutta Boman J, Söderberg S, Forsberg J, ym. High prevalence of Chlamydia pneumoniae DNA in peripheral blood mononuclear cells in patients with cardiovascular disease and in middle-aged blood donors. J Infect Dis 1998;178:274 7. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997;350:430 6. Fong IW, Chiu B, Viira E, Jang D, Mahony JB. De novo induction of atherosclerosis by Chlamydia pneumoniae in a rabbit model. Infect Immun 1999;67:6048 55. Forsey T, Darougar S, Treharne JD. Prevalence in human beings of antibodies to Chlamydia IOL-207, an atypical strain of chlamydia. J Infect 1986;12:145 52. Grayston JT. Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae for secondary prevention of cardiovascular events. Circulation 1998; 97:1669 70. Grayston JT, Wang SP. History of Chlamydia pneumoniae (TWAR). Kirjassa: Allegra L, Blasi F, toim. Chlamydia pneumoniae. The lung and the heart. s. 1 8. Milano: Springer 1999. Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, Altman J. A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections. N Engl J Med 1986;315:161 8. Grayston JT, Kuo CC, Campbell LA, Wang SP. Chlamydia pneumoniae sp. nov. for Chlamydia sp. strain TWAR. Int J Syst Bacteriol 1989;39:88 90. Grönholm V, Hjelmman G. Trakomendemien i Finland för och nu. FLH 1926;68:397 412. Hahn DL. Chlamydia pneumoniae, asthma, and COPD: what is the evidence? Ann Allergy, Asthma Immunol 1999;83:271 6. Halberstaedter L, Prowazek S von. Über Zellinsclüsse parasitärer Natur beim Trachoma. Arb Kais Gesundheitsamt 1907;26:44 7. von Hertzen L. Chlamydia pneumoniae and its role in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med 1998;30:27 37. Holmes KK, Hansfiel HH, Wang SP, ym. Etiology of nongonococcal urethritis. N Engl J Med 1975;292:1199. Jansson E. Ornithosis in Helsinki and some other localities in Finland. A serological and clinical study. Ann Med Exp Biol Fenn 1960;38 Suppl 4:1 110. Kalayoglu MV, Byrne GI. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1998;177:725 9. Kalman S, Mitchell W, Marathe R, ym. Comparative genomes of Chlamydia pneumoniae and C. trachomatis. Nature Genetics 1999; 21:385 9. Karvonen M. Chlamydia pneumoniae antibody prevalence in Finland. Regional differences in the IgG antibody prevalence and the association of C. pneumoniae seropositivity with the mortality from coronary heart disease (CHD). Publ Natl Pub Health Inst NPHI 1994;A8:1 110. Kaukoranta-Tolvanen SSE. Pathogenesis of Chlamydia pneumoniae infection. Publ Natl Pub Health Inst KTL 1996;A10:1 77. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneumoniae: Prevalence, clinical features, diagnosis and treatment.. Clin Infect Dis 1995;21Suppl 3:S244 52. Kol A, Sukhova GK, Lichtman AH, Libby P. Chlamydial heat shock protein 60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-a and matrix metalloproteinase expression. Circulation 1998;98:300 7. Kousa M. Reiter s disease, a clinical, microbiological and HLA study (väitöskirja). Helsingin Yliopisto, 1978. Laitinen K, Laurila A, Pyhälä L, Leinonen M, Saikku P. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aorta of rabbits. Infect Immun 1997;65:4832 5. Lauhio A, Leirisalo-Repo M, Lähdevirta J, Saikku P, Repo H. Doubleblind, placebo-controlled study of three-month lymecycline course in reactive arthritis with special reference to Chlamydia arthritis. Arthritis Rheum 1991;34:6 14. Laurila A, Bloigu A, Näyhä S, Hassi J, Leinonen M, Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipid profile known to be a risk factor for atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2910 3. Leinonen M, Linnanmäki E, Mattila K, ym. Circulating immune complexes containing chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction. Microb Pathog 1990;9:67 73. Lindner K. Zur Aetiologie der gonokokkenfrei Urethritis. Wiener Klin Wochenschr 1908;8:283 4. Linnanmäki E, Leinonen M, Ekman MR, ym. Characterization of Chlamydia pneumoniae specific immune complexes in chronic coronary heart disease. Circulation 1993;87:1130 4. Maass M, Bartels C, Engel PM, Mamat U, Sievers HH. Endovascular presence of viable Chlamydia pneumoniae is a common phenomenon in coronary artery disease. J Amer Coll Cardiol 1998; 31:827 32. Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, ym. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998;97:633 6. Muñoz B, West S. Trachoma: the forgotten cause of blindness. Epidemiol Rev 1997;19:205 17. Mäkelä PH. Is cardiovascular disease preventable by vaccination? Ann Med 1999;31:61 5. Nurminen M, Leinonen M, Saikku P, Mäkelä PH. The genus-specific antigen of Chlamydia: resemblance to the lipopolysaccharide of enteric bacteria. Science 1983;220:1279 81. Paavonen J. Chlamydia trachomatis infections in the female genital tract (väitöskirja). Helsingin Yliopisto, 1979. Paavonen J. Is screening for Chlamydia trachomatis infection cost effective? Genitour Med 1997;73:103 4. Paavonen J, Lehtinen M. Chlamydial pelvic inflammatory disease. Human Reprod Update 1996;2:512 29. Paavonen J, Saikku P. Klamydiat ja syöpä. Duodecim 1999;115:265 9. Ramirez JA, Chlamydia pneumoniae/atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1996;125: 979 82. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115 26. Saikku P, Wang SP, Kleemola M, Brander E, Rusanen E, Grayston JT. An epidemic of mild pneumonia due to an unusual strain of Chlamydia psittaci. J Infect Dis 1985;151:832 9. Saikku P, Leinonen M, Mattila K, ym. Serologic evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983 6. Saikku P, Leinonen M, Tenkanen L, ym. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116:273 8. Saikku P. Diagnosis of acute and chronic Chlamydia pneumoniae infections. Kirjassa: Ortila J, ym. Chlamydial Infections. s. 163 72. Societá Editrice. Bologna: Esculapio, 1994. Saikku P, Laitinen K, Leinonen M. Animal models for Chlamydia pneumoniae infection. Atherosclerosis 1998;140 Suppl 1:S17 S19. Shor A, Kuo CC, Patton DL. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques. South Afr Med J 1992;82:158 60. Sonck CE. On venereal lymphogranuloma in Finland. Some epidemiological and statistical observations from the 20-year period, 1925-1944, with demonstration of illustrations. Acta Derm Venereol 1948;23:47 52. T ang FF, Hsiao-Lou C, Yuan-T ung H, K o-ch ien W. Studies on the etiology of trachoma with special reference to isolation of the virus in chick embryo. Chinese Med J 1957;75:429 46. Taylor-Robinson D. Chlamydia pneumoniae in vascular tissue. Atherosclerosis 1998;140Suppl 1:S21 S24. Terho P. Chlamydia trachomatis in male urethritis. A clinical, microbiological and serological study (väitöskirja). Turun yliopisto, 1979. Teräskeli H. Onko Hideyo Noguchin keksimä bacterium granulosis trakooman aiheuttaja? Duodecim 1932;48:154 61. Thom DH, Wang SP, Grayston JT, ym. Chlamydia pneumoniae strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arteriosclerosis Thromb 1991;11:547 51. Troy CJ, Peeling RW, Ellis AG, ym. Chlamydia pneumoniae as a new source of infectious outbreaks in nursing homes. JAMA 1997;277:1214 8. Vannas M. Disappearance of trachoma in Finland. Acta Opth 1961; 39:327. PEKKA SAIKKU, professori Oulun yliopiston mikrobiologian laitos ja Kansanterveyslaitos PL 310 90101 Oulu Klamydiat tartuntatautien tuhkimotarina 249