MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA? Mikael Knip Lastenklinikka, Helsingin yliopisto ja HYKS
KUKA SAIRASTUU DIABETEKSEEN, KUKA EI? GENEETTINEN OHJELMOINTI VAIKO SATTUMA? Ei diabetesta Diabetes
LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS 14 EUROOPAN MAASSA 1989-1998 KAIKKI POHJOISMAAT MUKAANLUKIEN SUOMI Sardinia RUOTSI NORJA Isobritannia TANSKA ISLANTI Viro Ranska Kreikka Italia Litettua Latvia Romania 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Ilmaantuvuus 100,000 <15-vuotiasta lasta EURODIAB ACE
VALTAKUNNALLISEEN REKISTERIIN ILMOITETUT VASTA SAIRASTUNEET LAPSIDIABEETIKOT SUOMESSA 2002-2010 N 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 4640 (99.1%) 29 (0.6%) 15 (0.3%) T1D T2D Muu diabetes Valtakunnallinen diabetesrekisteri ja biopankki
TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS ALLE 15- VUOTIAITTEN LASTEN JOUKOSSA SUOMESSA 1953-2008 Ilmaantuvuus/100,000 70 60 50 40 34 37 38 41 46 49 54 62 63 62 62 30 27 20 10 0 12 1953 1970-76 1980-1987-89 1990 1994 1996-2001 2003 2005 2006 2007 2008 84 94 95 2000
Frekvenssi, % IKÄJAKAUMA 2116 VASTA TODETUN SUOMALAISEN LAPSIDIABEETIKON JOUKOSSA 2002-6 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 < 6 kk 6-12 kk 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ikä Salonen ym., julkaisematon tieto
TYÖHYPOTEESI TYYPIN 1 DIABETEKSESTA tyypin 1 diabetes on oman puolustusjärjestelmän epätarkoituksenmukaisen toiminnan seurausta, joka johtaa haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien solujen lähes täydelliseen tuhoon ja pysyvään insuliinipuutokseen jolle altistavat sekä ns. kudosantigeeneja koodavat HLAgeenit että joukko HLA-alueen ulkopuolisia geenejä jonka laukaisijana toimi yksi tai useampi ulkoinen tekijä jota vie eteenpäin yksi tai useampi ulkoinen tekijä jonka tautiprosessin etenemiseen vaikuttaa joukko muita ympäristötekijöitä jossa tautialttiuteen vaikuttavat geenit ja ulkoiset tekijät ovat jatkuvassa vuorovaikutuksessa tautiprosessin eri vaiheissa
TYYPIN 1 DIABETEKSEN KEHITTYMINEN Insuliininerityskyky, % 100 IAA II. Laukaisija ICA GADA ZnT8A IA-2A Modifioivat tekijät FPIR Kliininen diabetes 10-15 0 IV. III. I. 2 kk - >20 vuotta Ikä Eteenpäin vievä antigeeni Betasoluautoimmuniteetti Perinnöllinen alttius IGT Knip ym. Diabetes 2005;54, Suppl 2:S125-S135
JOHTUUKO TYYPIN 1 DIABETEKSEN YLEISYYS SUOMESSA GEENEISTÄ?
HLA-GENOTYYPPEIHIN LIITTYVÄT SUHTEELLISET (OR) JA ABSO- LUUTTISET DIABETESRISKIT (AR) SUOMALAISESSA VÄESTÖSSÄ HLA GENOTYYPPI T1D Verrokit N % N % OR AR, % DR3/DR4 591 22.2 655 1.9 15.1 10.8 DR3/DR3 78 2.9 320 0.9 3.3 2.9 DR4/DR4 209 7.9 368 1.0 8.1 6.8 DR4/N 688 25.8 1668 4.7 7.0 4.9 DR3/DR9 55 2.1 312 0.9 2.4 2.1 Ilonen ym., julkaisematon tieto
NELJÄKYMMENTÄKAKSI RISKIGEENIÄ TYYPIN 1 DIABETEKSESSA Pociot ym. Pociot Diabetes al. 2010;59:1561-71 Diabetes 2010;59:1561-71
ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA 1990-199I I 50 P < 0.001 40 30 20 10 0 Venäjän Karjala Suomi Kondrashova ym. Ann Med 2005; 27: 67-72
ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAAN- TUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA 1990-199I I 50 40 30 20 10 0 Finns/Carelians Russians Others Finland Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72
ALTISTAVIEN JA SUOJAAVIEN HLA-GENOTYYPPIEN FREKVENSSIT TAUSTAVÄESTÖSSÄ VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA Yleisyys, % 100 Karjalaiset Venäläiset Suomalaiset 10 1 Korkea riski Kohtalainen riski Matala riski Suojaava Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72
MAHDOLLISET ULKOISET TEKIJÄT TYYPIN 1 DIABETEKSESSA INFEKTIOT - enterovirusinfektiot - muut infektiot RAVINTOTEKIJÄT - lehmänmaitoproteiinit, esim. naudan insuliini - D-vitamiini? BEETASOLUSTRESSIÄ AIHEUTTAVAT ELINTAVAT - runsas energian saanti suhteessa kulutukseen? - nopeutunut pituuskasvu ja painonnousu?
JOHTUUKO TYYPIN 1 DIABETEKSEN YLEISYYS SUOMESSA ULKOISISTA TEKIJÖISTÄ?
Proportion of EV+ samples (%) ENTEROVIRUS RNA SEERUMISSA SUHTEESSA LAPSEN SERO- KONVERSIOHETKEEN AUTOVASTA-AINEPOSITIIVISEKSI 20 18 16 14 A Time of seroconversion Cases Controls 12 10 8 6 4 2 0-24 -18-12 -6 0 6 12 18 24 30 Months DIPP 2012 Hyöty ym., julkaisematon tieto
IHMISEN JA NAUDAN INSULIININ RAKENNE 1 A-chain B-chain 2 3 4 1 2 5 6 7 3 4 5 6 S S 8 9 10 11 S 7 S 8 9 10 11 HI:Thr BI: Ala HI: Ile BI:Val 12 12 14 13 15 13 14 15 16 17 18 16 17 19 20 20 21 18 19 S S 21 22 23 26 24 25 HI: Thr BI: Ala 30 29 28 27
IgG-antibodies to BI (OD) IgG luokan vasta-aineet naudan insuliinille vauvoille, joille on ruvettu antamaan äidinmaidonkorviketta ennen 3 kuukauden ikää ja yksinomaan rintamaitoa saaneilla vauvoilla 2.0 p<0.0001 1.5 1.0 0.5 0.0 Group I ÄMV annettu ennen 3 kuukauden ikää Group II Yksinomainen imetys 3 kk Vaarala ym. Diabetes 1999; 48: 1389-1394
IgG-vasta-aineet naudan insuliinille (OD) IgG-luokan vasta-aineet naudan insuliinille 3, 12, ja 18 kuukauden iässä kolmessa ruokintaryhmässä 1.0 Lapset, joille kehittyy varhain diabetekseen liittyviä autovastaaineita 0.8 0.6 Varhain korviketta saaneet 0.4 0.2 0.0 Rintaruokinta ainakin 3 kuukauden ikään asti 0 3 6 9 12 15 18 Ikä (kuukausia) Vaarala ym. Diabetes 1999; 48:1389-1394
MIKSI ON TYYPIN 1 DIABETES NIIN YLEINEN SUOMESSA? VAIHTOEHTOISET SELITYKSET Imeväisikäisten lasten invasiivisten enterovirusinfektioiden yleistyminen äitien puuttuvan tai heikon vasta-ainesuojan seurauksena Naudan insuliinin lapsen puolustusjärjestelmää ärsyttävien muotojen yleistyminen maitotuotteiden teollisen prosessoinnin seurauksena?? Lasten nopea kasvu ja lisääntynyt painoindeksi Suhteellinen D-vitamiinin puute? Yleisen hygieniatason parantuminen ja siitä seuraava oman puolustusjärjestelmän uudelleen ohjelmoituminen
ENTEROVIRUSVASTA-AINENEGATIIVISTEN SYNNYTTÄJIEN YLEISYYS SUOMESSA1983-1995 Osuus,% 50 40 30 20 CBV4 EV peptide 10 0 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 Year Viskari et al., Diabetes Care 2000; 23:414-417
TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA 15-VUOTIAITTEN SUOMALAISTEN LASTEN PAINOINDEKSIN VÄLINEN RIIPPUVUUS 1980-1992 Ilmaantuvuus/100,000 38,0 36,0 34,0 y = 4.82x - 65.21 r = 0.87; r 2 = 0.76 p = 0.028 1986 1989 1992 32,0 1983 30,0 1980 28,0 19,8 20,0 20,2 20,4 20,6 20,8 21,0 21,2 21,4 Painioindeksi (kg/m2 2 ) Knip ym. Pediatric Diabetes 2008; 9: 46-49
D-VITAMIINI JA TYYPIN 1 DIABETEKSEN RISKI 3,5 9.0 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Säännöllinen anto vs. Epäsäännöllinen anto Riisitaudin epäily ei vs. ei 2 vuoden iässä Hyppönen ym. Lancet 2001; 358: 1500-1503
HYGIENIAHYPOTEESI Toisen maailmansodan jälkeen tapahtuneet elinympäristön muutokset kehittyneissä maissa ovat johtaneet siihen että imeväisikäiset ja pikkulapset kohtaavat aikaisempaa vähemmän infektioita ja mikrobeja mikä vaikuttaa omaan puolustusjärjestelmään niin että allergiset sairaudet (ja autoimmuunisairaudet) lisääntyvät Strachan, Br Med J 1989; 299: 1259-1260
VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN VÄLINEN VERTAILU Venäjän Karjalan koululaisilla on vähemmän autoimmuunisairauksia ja allergisoitumista kuin suomalaisilla koululaisilla: - kuusi kertaa vähemmän tyypin 1 diabetesta - viisi kertaa vähemmän keliakiaa - kuusi kertaa harvemmin kilpirauhasvasta-aineita - 2-6 kertaa vähemmän allergeenispesifisiä IgE-vasteita
VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN VÄLINEN VERTAILU II Venäjän Karjalan koululaiset ovat sairastuneet infektioita moninkertaisesti verrattuna suomalaisiin koululaisiin. Heillä on - 15 kertaa useammin vasta-aineita Helicobacter pylori -bakteerille - viisi kertaa useammin vasta-aineita Toxoplasma gondiille - 12 kertaa useammin vasta-aineita hepatiitti A virukselle - 20% useammin vasta-aineita Coxsackie B4 virukselle
Ilmaantuvuus /100.000 < 15-vuotiasta lasta TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA BRUTTO- KANSANTUOTTEEN VÄLINEN RIIPPUVUUS SUOMESSA 1953-1999 60 50 Ilmaantuvuus = 0.033 BKT + 5.56 r = 0.94 R 2 = 0.89 40 30 20 10 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Bruttokansantuote
TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS < 15 VUOTIAILLA LAPSILLA SUOMESSA 1953-2011 Ilmaantuvuus/100,000 70 60 50 40 30 54 49 46 41 37 38 34 27 65 63,5 62 58 59 61 20 10 0 12 1953 1970 1980-1987- 1990-1994- 1996-2001 2003 2006 2007 2008 2009 2010 2011 84 89 94 95 2000 Harjutsalo ym., lähetetty julkaistavaksi
YHTEENVETO Tyypin 1 diabetes on Suomessa yleisempi kuin missään muualla maailmassa Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on lisääntynyt maassamme yli viisinkertaisesti noin 50 vuodessa Tyypin 1 diabetes on tyypillinen monitekijäinen sairaus, jonka syntyyn vaikuttavat perinnölliset ja ulkoiset te- kijät sekä niiden vuorovaikutus Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus ei ole noussut Suo- messa viimeisten 5 vuoden aikana
YHTEENVETO II Suomalainen elinympäristö ja elintavat ovat tyypin 1 diabetesta suosivia - korkea hygienian taso - enterovirusten kierto väestössä on vähentynyt, ja sen seurauksena synnyttäjät välittävät vauvoille entistä heikomman suojan varhaisille enterovirusinfektioille - lapsen kasvu ja painonnousu on kiihtynyt - muita tekijöitä?
LAPSUUSIÄN DIABETEKSEN SUOMEN TUTKIMUSVERKOSTO AUTOIMMUNITEETTI GENETIIKKA - Olli Simell - Jorma Ilonen - Outi Vaarala - Robert Hermann - Hans K. Åkerblom - Riitta Veijola - Taina Härkönen - Samppa Ryhänen - Heli Siljander - Anne Hekkala - Anna Mäkinen - Kirsi Salonen - Susanna Aspholm ULKOISET TEKIJÄT EPIDEMIOLOGIA - Antti Reunanen - Anita Kondrashova METABOLOMIIKKA, TRANSKRIPTOMIIKKA - Matej Oresic - Riitta Lahesmaa TUTKIMUSRYHMÄT - Heikki Hyöty - DiMe - Maria Lönnrot - TRIGR (MIP) - Karita Sadeharju - DIPP/TEDDY - Hanna Viskari - Kansallinen pediatrinen - Suvi Virtanen diabetesrekisteri ja biopankki - Maijaliisa Erkkola - DIABIMMUNE
TUKIJAT - National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) and National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), NIH - Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) - EU Biomed 2 (BMH4-CT98-3314) - EU 7th Framework (DIABIMMUNE 202063) - Suomen Akatemia - Yliopistotasoisen tutkimuksen rahoitus (EVO), HYKS, TAYS, TYKS ja OYS - Novo Nordisk Foundation - Sigrid Jusélius Foundation - Finska Läkaresällskapet