Katsaus Markus Juonala, Jorma S.A. Viikari ja Olli T. Raitakari Miksi sepelvaltimotauti on edelleen enemmän itä- kuin länsisuomalaisten vaiva? Sepelvaltimotaudin esiintyvyydessä ja tautiin liittyvässä kuolleisuudessa on maassamme ollut jo pitkään havaittavissa selkeä maantieteellinen jakauma. Tauti on ollut erityisen yleistä Itä- ja Koillis-Suomessa. Tämän ilmiön syyt ovat kuitenkin olleet epäselviä. Eroja ei ole voitu kunnolla selittää sepelvaltimotaudin tunnetuilla riskitekijöillä. Sen sijaan onkin ajateltu, että lisääntyneen sairastuvuuden syynä olisivat perinnölliset tekijät tai sellaiset vielä tuntemattomat ympäristötekijät, jotka jo lapsuudessa aiheuttavat korjautumattomia muutoksia sepelvaltimoihin. Viimeaikaiset tutkimukset tukevat näitä oletuksia, sillä sepelvaltimotaudin varhaismuutosten esiintyvyydessä nuorilla aikuisilla on todettu olevan maantieteellisiä eroja. Nämä erot eivät ole selitettävissä ajankohtaisilla tai lapsuuden riskitekijöillä, ja ne suurenevat, kun huomioidaan tutkittavien maantieteellinen alkuperä. Sepelvaltimotauti on työikäisen väestömme vakavin kuolleisuutta ja työkyvyttömyyttä aiheuttava sairaus. Itä-Suomessa kuolleisuus sepelvaltimotautiin oli etenkin 1960- ja vielä 1970-luvulla maailmanlaajuisesti erittäin runsasta (Keys ym. 1966). Muun muassa Pohjois-Karjala-projektin (Puska ym. 1995) tuloksien innoittamana kuolleisuus on 1970-luvun alkuun verrattuna saatu vähenemään neljäsosaan riskitekijöiden vähentämiseen painottuneiden tehostettujen ehkäisytoimien avulla. Myös uusien hoitomuotojen kuten sydäninfarktin liuotushoidon ja sepelvaltimoiden pallolaajennuksen kehitys on vaikuttanut asiaan (Pyörälä ym. 1985, Salomaa ym. 2003). Suomen sisällä on kuitenkin edelleen todettavissa selkeä ja jyrkkä idän ja lännen tai oikeammin lounaan ja koillisen välinen maantieteellinen jakautuma sepelvaltimotaudin aiheuttamassa kuolleisuudessa (kuva 1) (Kaipio ym. 2004). Pajusen ym. (2004) tuoreen tutkimuksen mukaan sepelvaltimotautikuoleman riski on itäsuomalaisilla noin 30 % suurempi kuin länsisuomalaisilla. Tämän katsauksen tarkoituksena on pohtia aiheesta tehtyjen tutkimusten perusteella (taulukko Internet-oheisaineistona, www.duodecim.fi/aikakauskirja) mahdollisia syitä, jotka voisivat selittää tätä maantieteellistä eroa sepelvaltimotaudin esiintymisessä. Ajankohtaiset riskitekijätasot On ajateltu, että sydän- ja verisuonitautien riskitekijöissä todetut erot selittäisivät maantieteellisiä eroja sepelvaltimotaudin esiintyvyydessä ja tautiin liittyvässä kuolleisuudessa. Seitsemän maan tutkimuksessa 1960-luvulla todettiin, että 40 59-vuotiailla miehillä kokonaiskolesterolipitoisuudet olivat Itä-Suomen tutkimusalueilla selvästi suuremmat kuin Länsi-Suomessa (Keys Duodecim 2006;122:55 61 55
112 116 120 121 81 118 125 138 88 102 118 125 116 116 53 80 90 97 106 70 83 101 93 107 Kuva 1. Sepelvaltimotautiin liittyvät ikävakioidut kuolleisuusluvut eri maakunnissa 35 64-vuotiailla miehillä vuosina 1969 1972 (vasemmalla) ja 1999 2003 (oikealla). Luvut ovat suhdelukuja verrattuna koko maan keskiarvoon (100). (Lähde: www.tilastokeskus.fi). ym. 1966). Sen jälkeen FINRISKI-tutkimuksessa (Vartiainen ym. 2003) on havaittu, että vuonna 1982 niin kokonaiskolesterolipitoisuudet kuin verenpainearvotkin olivat Itä-Suomen tutkimusalueilla suuremmat kuin Länsi-Suomessa. Sen sijaan etenkin naisilla tupakointi oli yleisempää Länsi-Suomessa. Viimeisimmässä seurannassa vuonna 2002 ei miesten osalta ollut todettavissa merkitsevää eroa kokonaiskolesterolipitoisuuksissa Itä- ja Länsi-Suomen alueiden välillä mutta naisilla ero oli vielä säilynyt, tosin jonkin verran pienentynyt. Verenpainearvoissa maantieteelliset erot olivat edelleen todettavissa, mutta ne olivat pienentyneet. Miehillä ei tupakoinnissa ollut vuonna 2002 maantieteellisiä eroja, mutta naisilla tupakointi oli Länsi-Suomessa yleisempää kuin Oulun seudulla tai Pohjois-Savossa. Näistä muutoksista huolimatta itä länsiero sepelvaltimotaudin aiheuttamassa kuolleisuudessa on edelleen huomattava, vaikka miehillä on todettu lievää kaventumista. Pajusen ym. (2004) tutkimuksessa todettiin, että vuodesta 1973 vuoteen 2002 idän ja lännen välinen kuolleisuuden riskisuhde oli miehillä pienentynyt 1,36:sta 1,26:een, mutta naisilla ei merkitsevää muutosta tullut esiin (riskisuhde tutkimuksen alussa 1,27 ja lopussa 1,24). Tätä tulosta tulkittaessa on huomioitava muuttoliikkeen vaikutukset. Tutkimus tehtiin kuolemansyyrekisterin tietojen perusteella maakuntakohtaisesti kuolinajan mukaisen asuinpaikan mukaan. Viime vuosikymmenten aikana maassamme on tapahtunut suuri muuttoliike idästä länteen, mikä on saattanut tasoittaa maantieteellisiä kuolleisuuseroja. Toisaalta etenkin ennen viimeisintä lamaa on todettu, että muuttoliikkeessä esiintyy selkeää valikoitumista: terveet muuttavat ja sairaat jäävät jäljelle (Näyhä 1989). 56 M. Juonala ym.
Jousilahti ym. (1998) selvittivät riskitekijöiden selitysosuutta sepelvaltimotaudin maantieteellisten erojen taustalla FINRISKI-aineistossa. Heidän tutkimuksensa perusteella sepelvaltimotaudin tunnetut riskitekijät tupakointi, kohonnut verenpaine, suuri kokonaiskolesterolipitoisuus, pieni HDL-kolesterolipitoisuus, diabetes, lyhyt pituus, lihavuus, sukurasitus ja sosioekonominen tilanne selittäisivät itäsuomalaisten ylimääräisestä sepelvaltimotautiriskistä enintään 40 %. Vastaavasti Seitsemän maan tutkimukseen osana kuuluneen Itä länsi-tutkimuksen 25- vuotisseurannassa todettiin, että riskitekijöiden keskiarvoissa, hajonnoissa ja niiden iänmukaisissa muutoksissa todettavat alue-erot selittivät 29 % sydän- ja verisuonikuolleisuudessa todetusta itä länsierosta (Pekkanen ym. 1992). Tässä tutkimuksessa riskitekijöinä olivat analyyseissä mukana pulssipaine, diastolinen verenpaine, painoindeksi, kokonaiskolesteroli, vitaalikapasiteetti-indeksi, tupakointi ja sydämen syketaajuus. Edellä mainittujen tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että maantieteellisiä eroja sepelvaltimotaudin esiintyvyydessä ei voida täysin selittää ainakaan sydän- ja verisuonitautien tavanomaisissa riskitekijöissä (kolesterolipitoisuudet, verenpaine, tupakointi, diabetes, sukurasitus ja lihavuus) havaituilla eroilla. Sepelvaltimotauti on kuitenkin syntytavaltaan erittäin monitekijäinen tauti. Hopkins ja Williams (1981) luetteloivat katsauksessaan 246 erilaista riskitekijää, joiden on osoitettu olevan yhteydessä sepelvaltimotaudin kehittymiseen, ja nykyään tunnetaan noin 300 riskitekijää (Poulter 1999). Tämän vuoksi onkin pyritty selvittämään, voisivatko muissa kuin sepelvaltimotaudin tavanomaisissa riskitekijöissä esiintyvät erot selittää itäsuomalaisten suurentunutta tautiriskiä. On todettu, että juomaveden fluoridipitoisuuden jakauma Suomessa on yhteneväinen sepelvaltimotaudin maantieteellinen jakauman kanssa. Niinpä on esitetty, että fluoridin hammasinfektioita vähentävä vaikutus voisi mahdollisesti olla yhteydessä sepelvaltimotaudin esiintyvyyden (Kaipio ym. 2004). On myös havaittu, että alueiden väliset lämpötilaerot, etenkin kylmyys, ovat yhteydessä sepelvaltimotaudin esiintymisen alueellisin eroihin Pohjois-Euroopassa (Wilmshurst 1994). Maantieteelliseen jakautumaan voivat vaikuttaa edellä käsiteltyjen lähinnä aterogeenisten mekanismien lisäksi erilaiset hemostaattiset ja trombogeeniset tekijät. FINRISKIn osatutkimuksessa onkin havaittu, että Pohjois-Karjalan tutkimusalueen väestöllä tekijä VII:n aktiivisuus on suurempi kuin muilla alueilla. Tupakoimattomien ryhmissä todettiin maantieteellinen ero myös fibrinogeenipitoisuuksissa (Salomaa ym. 1994). Barkerin hypoteesi Monien aikuisiällä ilmenevien tautien esiintyvyyden on todettu olevan yhteydessä raskausajan ja varhaislapsuuden ympäristötekijöihin. Tämän ns. Barkerin hypoteesin mukaan pieni syntymäpaino sekä raskauden ja varhaislapsuuden aikaiset elin- ja kasvuolosuhteet vaikuttavat myöhempään tautiriskiin myös sydän- ja verisuonitautien osalta (Barker 1999). Forsen ym. (2000) ovat tutkineet pituuserojen vaikutusta sepelvaltimotaudin vaaraan. Heidän 1 441 miehen tutkimusaineistossaan itäsuomalaiset miehet olivat länsisuomalaisia lyhyempiä. Lisäksi aikuispituus oli käänteisessä yhteydessä sepelvaltimotautiriskiin ja pituuserot selittivät osittain itä länsieroa sepelvaltimotautiin sairastumisessa. Koko 1900-luvun ajan Itä-Suomi oli köyhempää aluetta kuin Länsi-Suomi, mikä etenkin vuosisadan alussa on voinut aiheuttaa edellä mainittuja varhaislapsuuden kasvuongelmia. Koskinen (1994, 1995) on tutkinut laajassa väestöaineistossaan sepelvaltimotaudin maantieteellistä jakautumista maassamme. Hän on todennut tulostensa perusteella, että yksi mahdollinen selitys maansisäisille eroille olisi juuri jokin ympäristöön tai käyttäytymiseen liittyvä piirre, joka jo lapsuudessa vaikuttaa korjautumattomalla tavalla aikuisiän kuolemanvaaraan. Perinnöllisistä syistä johtuvat erot Sepelvaltimotaudin syntyyn ja etenemiseen vaikuttavat ulkoisten riski- ja ympäristötekijöiden ohella vahvasti myös geneettiset tekijät. Tämän vuoksi myös niillä voi olla osuutta maantieteelli- Miksi sepelvaltimotauti on edelleen enemmän itä- kuin länsisuomalaisten vaiva? 57
Kuva 2. Idän ja lännen välinen raja antropologisten seikkojen perusteella (punainen viiva) ja murteissa (sininen katkoviiva) sekä Pähkinäsaaren rauhan raja (musta katkoviiva). Mukailtu Norion (2003) artikkelista. siin eroihin taudin esiintymisessä. Onkin esitetty, että itä- ja länsisuomalaiset eroaisivat toisistaan geneettiseltä taustaltaan. Erään teorian mukaan itäsuomalaisten kantaisät ovat tulleet Suomeen Laatokan kautta idästä, kun taas Länsi-Suomi olisi asutettu Länsi-Euroopasta Suomenlahden kautta. Tällaista suomalaisten dualistista taustaa tukevat sepelvaltimotaudin aiheuttamassa kuolleisuudessa todettujen erojen lisäksi maantieteelliset erot veriryhmien esiintyvyydessä, kielessä, antropologisissa ominaisuuksissa ja kansanperinteessä sekä myös valtakunnan rajat (esim. Pähkinäsaaren rauhan raja vuodelta 1323) (Norio 2003) (kuva 2). Viime aikojen geenitutkimukset ovat tukeneet teoriaa suomalaisten kahdesta erilaisesta geneettisestä alkuperästä. Itä- ja länsisuomalaisten välillä on havaittu eroa Y-kromosomien haplotyypeissä ja nukleotidien jakautumisessa, Y-kromosomin alleelin DYS389 esiintyvyydessä sekä myös tuman geeneissä (Guglielmino ym. 1990, Kittles ym. 1998, Carracedo ym. 2001, Raitio ym. 2001, Huoponen ym. tässä numerossa). Sydän- ja verisuonitauteihin keskittyneet tutkimukset ovat myös tukeneet perinnöllisten tekijöiden vaikutusta itä länsieroon niin riskitekijöissä kuin valtimomuutoksissa. Vuonna 1975 Pesonen ym. tutkivat alle yksivuotiaana kuolleiden lasten sepelvaltimoita. Heidän aineistossaan 32 lasta oli lännestä ja 41 idästä, kun jako tehtiin isovanhempien syntymäpaikan mukaan. Tässä tutkimusaineistossa Itä-Suomesta peräisin olevilla todettiin merkitsevästi paksumpi vasemman sepelvaltimon sisäkerros kuin länsisuomalaisilla. Lasten sepelvaltimotaudin riskitekijät -tutkimuksen (LASERI) vuonna 1980 suoritetussa poikkileikkaustutkimuksessa todettiin 3 554:llä aineistoon kuuluvalla 3 18-vuotiaalla itä länsiero kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridiarvoissa. Ero lisääntyi selkeästi, kun tutkittavia verrattiin sen mukaan, mistä heidän isovanhempansa olivat kotoisin (Pesonen ym. 1986). LASERIn tutkimusväestössä on todettu itä länsiero myös apolipoproteiini A-I/C-III-geenikompleksin S2-alleelin ilmentymisessä. Kyseinen alleelin kantajilla LDL-kolesterolipitoisuudet ovat 6 15 % suuremmat kuin muilla, ja alleeli olikin yleisempi itäsuomalaisilla (Aalto-Setälä ym. 1991). Sen sijaan apolipoproteiini B:n X2- alleelissa ja apolipoproteiini E:n fenotyypeissä ei ollut todettavissa itä länsieroa (Lehtimäki ym. 1990, Aalto-Setälä ym. 1991). Valkosen (1987) ja Koskisen (1994, 1995) kuolinsyytodistusten perusteella tekemien väestötutkimusten mukaan sekä Itä-Suomessa syntyminen että siellä asuminen lisäävät sepelvaltimotaudin riskiä. Itä-Suomessa syntyminen on kuitenkin huomattavasti vahvempi riskitekijä sepelvaltimotautikuolemaan kuin pelkkä asuminen idässä. Koskinen (1995) onkin tutkimuksessaan päätynyt siihen, että synnyinalueiden maantieteellinen ero sepelvaltimotaudin suhteen voisi ensisijaisesti johtua perinnöllisistä tekijöistä tai edellä mainituista lapsuusajan ympäristötekijöistä. Perinnöllisten tekijöiden merkitystä tukevat 58 M. Juonala ym.
niin kuolleisuuserojen pysyvyys läpi vuosikymmenten kuin maantieteellisten erojen samankaltaisuus väestön eri osaryhmissä. Eroille on ollut ominaista myös etenkin pienalueittaisissa tutkimuksissa esille tullut koillisen ja lounaan välisen rajan jyrkkyys (Näyhä 1989). Viimeaikaiset tutkimuslöydökset antavat lisätukea sille oletukselle, että perinnölliset tekijät ovat tärkeitä selittäjiä sepelvaltimotaudin epätasaiselle maantieteelliselle jakautumiselle maassamme. Jartti ym. (2002) totesivat kaksosaineistoon pohjautuvassa tutkimuksessaan kaulavaltimon sisä- ja keskikerroksen paksummaksi Itä-Suomesta kotoisin olevilla kuin länsisuomalaisilla. Tätä muutosta on pidetty sepelvaltimotaudin esiasteena. Sen sijaan laajoissa riskitekijäselvityksissä ei itä länsieroa ollut todettavissa Lisäksi tässä aineistossa eräiden sepelvaltimotaudin riskitekijöiden kuten iän, tupakoinnin, suorituskyvyn ja Framinghamin riskiarvion vaikutukset seinämäpaksuuteen olivat voimakkaammat idästä kotoisin olevilla. LASERI-tutkimuksen 21-vuotisseurannassa vuonna 2001 tutkittiin 2 283 alkuperäisen tutkimusaineiston henkilöä (63,5 % alkuperäisestä tutkimusväestöstä), jotka olivat seurantatutkimuksen aikana 24 39-vuotiaita. Verrattaessa tutkittavia heidän lapsuusaikansa (vuonna 1980) asuinpaikan mukaan itäsuomalaisilla todettiin suuremmat kokonaiskolesterolipitoisuudet sekä suurempi systolinen ja diastolinen verenpaine kuin länsisuomalaisilla (Juonala ym. 2004). Sen sijaan kokonaiskolesteroliarvoissa ei todettu eroa tutkimusajankohdan asuinpaikan mukaan. Verrattaessa idässä pysyneitä niihin, jotka olivat vuoden 1980 jälkeen muuttaneet idästä länteen, ei tullut esiin eroja kokonaiskolesteroliarvoissa tutkimuksen alussa eikä myöskään 21-vuotisseurannassa. Sen sijaan verenpainearvot olivat itään jääneillä suurempia etenkin jälkimmäisenä ajankohtana, ja tämä ero oli merkitsevästi suurempi kuin tutkimuksen alussa (Juonala ym. 2004). Vaikuttaakin siltä, että perinnöllisillä tekijöillä on vaikutusta etenkin kolesterolipitoisuuksien alueellisiin eroihin. LASERIn viimeisimmässä kenttätutkimuksessa aineiston henkilöille suoritettiin riskitekijäselvitysten lisäksi myös kaula- ja olkavaltimon kaikututkimukset. Näiden avulla voidaan selvittää noninvasiivisesti valtimokovettumistaudin rakenteellisten ja toiminnallisten esiasteiden ilmenemistä oireettomilla aikuisilla. LASERI-kohortissa oli havaittavissa selkeät itä länsierot varhaisten valtimomuutosten ilmenemisessä (Juonala ym. 2005). Itä-Suomesta kotoisin olevilla kaulavaltimon seinämäpaksuus oli suurempi ja olkavaltimon sisäkalvon toimintaa mittaava virtausvälitteinen laajeneminen vähäisempää kuin Länsi-Suomesta kotoisin olevilla. Nämä erot vähenivät, kun tutkittavia verrattiin heidän silloisen asuinpaikkansa suhteen, ja ne kasvoivat, kun tutkittavien isovanhempien syntymäpaikka huomioitiin. Perinnöllisten tekijöiden vaikutusta todettuihin eroihin vahvisti lisäksi se, että kaikututkimuksen muuttujissa todetut erot eivät juuri muuttuneet, kun tulokset vakioitiin lapsuus- ja aikuisiän rasva-arvojen, verenpaineen, painoindeksin, syntymäpainon, pituuden, sosioekonomisen tilanteen sekä ruoka-, liikunta- ja alkoholin käyttötottumusten suhteen. Huomioitavaa on myös se, että kaikututkimuksen muuttujissa oli nähtävissä selkeä annos-vastesuhde sen mukaan, kuinka monta isovanhempaa on syntynyt Itä-Suomessa (kuva 3). y d i n a s i a t Sepelvaltimotaudin esiintyvyys noudattaa Suomessa edelleen selkeää maantieteellistä jakaumaa. Ero on todettavissa myös nuorten aikuisten varhaisissa valtimomuutoksissa. Erot eivät selity pelkästään totunnaisilla sepelvaltimotaudin riskitekijöillä. Maantieteelliseen jakautumaan vaikuttavat lisäksi perinnölliset tekijät sekä Barkerin hypoteesin mukaisesti ehkä myös sikiöajan ja lapsuuden ympäristötekijät. Miksi sepelvaltimotauti on edelleen enemmän itä- kuin länsisuomalaisten vaiva? 59
Kaulavaltimon sisä- ja keskikerroksen paksuus (mm) 0,62 0,60 0,58 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 Isovanhempia Itä-Suomessa 0 1 2 3 4 0,56 0,54 0,52 0,0 Vakioimaton Vakioitu riskitekijöillä 2001 Vakioitu riskitekijöillä 1980 Kuva 3. Kaulavaltimon sisä- ja keskikerroksen paksuus 1 720 iältään 24 39-vuotiaalla sen mukaan, kuinka moni tutkittavien isovanhemmista oli syntynyt Itä-Suomessa (Juonala ym. 2005). Luvut ovat vakioimattomia (vasemmalla) taikka vakioituja vuonna 2001 mitatuilla aikuisiän riskitekijöillä (keskellä) tai 3 18 vuoden iässä v. 1980 mitatuilla riskitekijöillä (oikealla). Riskitekijöihin kuuluivat ikä, sukupuoli, LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin, triglyseridien pitoisuus, systolinen verenpaine, painoindeksi ja tupakointi (vain aikuisena). Lopuksi Suomessa todettu sepelvaltimotaudin jyrkkä ja pysyvä maantieteellinen jakauma ja sen syyt ovat askarruttaneet tutkijoita jo pitkään. Viimeaikaiset tutkimustulokset antavat tukea sille, että perinnölliset tekijät vaikuttavat vahvasti alueellisiin eroihin riskitekijöissä, taudin etenemisessä ja valtimomuutoksissa. Toisaalta on mahdollista, että riskitekijöiden erot vaikuttavat vielä kahden sukupolven yli (Barker 2004). Näin ollen niissä todettu tasoittuminen ei ole vielä välttämättä ehtinyt vaikuttaa päätetapahtumien esiintymiseen. Lisävalaistusta asiaan tuovat tulevaisuudessa geneettiset tutkimukset ja meneillään olevien laajojen epidemiologisten seurantatutkimusten jatkotulokset. Kirjallisuutta Aalto-Setälä K, Viikari J, Åkerblom HK, ym. Dna polymorphisms of the apolipoprotein-b and apolipoprotein-a-i/c-iii genes are associated with variations of serum low-density-lipoprotein cholesterol level in childhood. J Lipid Res 1991;32:1477 87. Barker DJP. Fetal origins of cardiovascular disease. Ann Med 1999;31:3 6. Barker DJ. The developmental origins of chronic adult disease. Acta Paediatr 2004; Suppl 446:26 33. Carracedo A, Beckmann A, Bengs A, ym. Results of a collaborative study of the EDNAP group regarding the reproducibility and robustness of the Y-chromosome STRs DYS19, DYS389 I and II, DYS390 and DYS393 in a PCR pentaplex format. Forensic Sci Int 2001;119:28 41. Forsen T, Eriksson J, Qiao Q, ym. Short stature and coronary heart disease: a 35-year follow-up of the Finnish cohorts of The Seven Countries Study. J Intern Med 2000;248:326 32. Guglielmino CR, Piazza A, Menozzi P, ym. Uralic genes in Europe. Am J Phys Anthropol 1990;83:57 68. Hopkins PN, Williams RR. A survey of 246 suggested coronary risk factors. Atherosclerosis 1981;40:1 52. Jartti L, Raitakari OT, Kaprio J, ym. Increased carotid intima-media thickness in men born in east Finland: a twin study of the effects of birthplace and migration to Sweden on subclinical atherosclerosis. Ann Med 2002;34:162 70. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, ym. Role of known risk factors in explaining the difference in the risk of coronary heart disease between eastern and southwestern Finland. Ann Med 1998;30:481 7. Juonala M, Viikari JSA, Hutri-Kähönen N, ym. The 21-year follow-up of the Cardiovascular Risk in Young Finns Study: risk factor levels, secular trends and east-west difference. J Intern Med 2004;255:457 68. Juonala M, Viikari JSA, Kähönen M, ym. Geographic origin as a determinant of carotid artery intima-media thickness and brachial artery flow-mediated dilation. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:392 8. Kaipio J, Näyhä S, Valtonen V. Fluoride in drinking water and the geographical variation of coronary heart disease in Finland. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:56 62. Karvonen JS, Rimpelä AH. Diminishing regional contrasts? The east-westdivide in health behaviour among Finnish adolescents. Health Place 1998;4:161 70. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, ym. Epidemiological studies related to coronary heart disease: characteristics of men aged 40 59 in seven countries. Acta Med Scand 1966;Suppl 460:1 392. Kittles RA, Perola M, Peltonen L, ym. Dual origins of Finns revealed by Y chromosome haplotype variation. Am J Hum Genet 1998;62:1171 9. 60 M. Juonala ym.
Koskinen S. Origins of regional differences in mortality from ischaemic heart disease in Finland. NAWH National Research and Development Center for Wellfare and Health. Research reports 41. Jyväskylä 1994. Koskinen S. Miksi kuolleisuus sepelvaltimotautiin on suurempi Itä-Suomessa kuin Länsi-Suomessa? Suom Lääkäril 1995;50:3419 28. Lehtimäki T, Moilanen T, Viikari J, ym. Apolipoprotein-E phenotypes in Finnish youths a cross-sectional and 6-year follow-up-study. J Lipid Res 1990;31:487 95. Norio R. Finnish disease heritage II: population prehistory and genetic roots of Finns. Hum Genet 2003;112:457 69. Näyhä S. Geographical variations in cardiovascular mortality in Finland, 1961 1985. Scand J Soc Med 1989;Suppl 40:1 48. Pajunen P, Torppa J, Huohvanainen M, ym. Sepelvaltimotautikuolleisuuden itä-länsiero kaventunut miehillä 30 vuoden seuranta-aikana. Suom Lääkäril 2004;59:5013 6. Pekkanen J, Manton KG, Stallard E, ym. Risk factor dynamics, mortality and life expectancy differences between eastern and western Finland: the Finnish Cohorts of the Seven Countries Study. Int J Epidemiol 1992;21:406 19. Pesonen E, Norio R, Sarna S. Thickenings in the coronary arteries in infancy as an indication of genetic factors in coronary heart disease. Circulation 1975;51:218 25. Pesonen E, Viikari J, Åkerblom HK, ym. Geographic origin of the family as a determinant of serum levels of lipids in Finnish children. Circulation 1986;73:1119 26. Poulter N. Coronary heart disease is a multifactorial disease. Am J Hypertens 1999;22:92S 95S. Puska P, Tuomilehto J, Nissinen A, ym. (toim.) The North Karelia Project. 20 year results and experiences. Helsinki: Helsinki University Printing House, 1995. Pyörälä K, Salonen JT, Valkonen T. Trends in coronary heart disease mortality and morbidity and related factors in Finland. Cardiology 1985;72:35 51. Raitio M, Lindroos K, Laukkanen M, ym. Y-chromosomal SNPs in Finno- Ugric-speaking populations analyzed by minisequencing on microarrays. Genome Res 2001;11:471 81. Rissanen V. Coronary atherosclerosis in middle-aged and elderly Finnish men. Pathological study of coronary arteries in violent and sudden coronary deaths. Acta Pathol Microbiol Scand 1980;88:167 73. Salomaa VV, Rasi VP, Vahtera EM, ym. Haemostatic factors and lipoprotein (a) in three geographical areas in Finland: the Finrisk Haemostasis Study. J Cardiovasc Risk 1994;1:241 8. Salomaa V, Ketonen M, Koukkunen H, ym. Decline in out-of-hospital coronary heart disease deaths has contributed the main part to the overall decline in coronary heart disease mortality rates among persons 35 to 64 years of age in Finland: the FINAMI study. Circulation 2003;108:691 6. Valkonen T. Male mortality from ischemic heart disease in Finland: relation to region of birth and region of residence. Eur J Popul 1987;3:61 83. Vartiainen E, Laatikainen T, Tapanainen H, ym. Suomalaisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijät FINRISKI-tutkimuksessa 1982 2002. Suom Lääkäril 2003;58:4099 106. Wilmshurst P. Temperature and cardiovascular mortality. BMJ 1994;309 1029 30. Ylä-Herttuala S, Sumuvuori H, Karkola K, ym. Atherosclerosis and biochemical composition of coronary arteries in Finnish men. Comparison of two populations with different incidences of coronary heart disease. Atherosclerosis 1987;65:109 15. Markus Juonala, LT, erikoistuva lääkäri, tutkija mataju@utu.fi Loimaan aluesairaala 32200 Loimaa ja Turun yliopiston sydäntutkimuskeskus Kiinamyllynkatu 10 20520 Turku Jorma S. A. Viikari, professori Turun yliopiston kliininen laitos, sisätautioppi ja TYKS:n sisätautiklinikka 20520 Turku Olli T. Raitakari, dosentti, osastonylilääkäri TYKS, kliininen fysiologia 20520 Turku