Jaana Suvisaari KATSAUS Uutta skitsofrenian riskitekijöistä Skitsofrenian taustalla on perimästä ja ympäristötekijöistä johtuva aivojen kehityksen häiriintyminen, joka alkaa sikiöaikana ja jota erilaiset lapsuus- ja nuoruusiässä vaikuttavat ympäristötekijät voivat edelleen pahentaa. Viime vuosina eniten uutta tietoa monitekijäisten sairauksien geneettisestä taustasta on saatu perimänlaajuisista assosiaatiotutkimuksista. Skitsofrenian osalta näissä tutkimuksissa on löydetty harvinaisia kopiolukuvaihteluita, joihin liittyy huomattavasti suurentunut riski sairastua skitsofre niaan, sekä yhteys skitsofrenian ja HLA-geenialueen välillä. Ympäristöön liittyvien riskitekijöiden tutkimuksessa on saatu lisää tietoa erityisesti erilaisista raskauteen ja lapsuudenaikaiseen kasvuympäristöön liittyvistä tekijöistä. Perimän ja ympäristötekijöiden välisten yhdysvaikutusten tutkiminen on entistä keskeisemmässä asemassa. Perinnöllinen alttius skitsofrenialle saattaa tehdä lapsesta herkemmän epävakaan kasvuympäristön ja muiden ympäristöriskitekijöiden vaikutukselle. Psykoosilla tarkoitetaan todellisuudentajun vakavaa häiriintymistä, joka voi ilmetä harhaluuloina, aistiharhoina, puheen huomattavana hajanaisuutena tai eriskummallisena käytöksenä. Skitsofrenia on yleisin ja oirekuvaltaan vaikein psykoosisairaus. Sen elämänaikainen esiintyvyys Suomessa on 1 % (Perälä ym. 2007). Taudinkuvalle ovat tyypillisiä toistuvat sairausjaksot, joiden välillä toimintakyky kohenee useimmilla ainakin osittain. Pysyvä paraneminen on harvinaista, ja valtaosa skitsofreniaa sairastavista on Suomessa työkyvyttömyyseläkkeellä (Perälä ym. 2008). Skitsofreniaan sairastuminen on yleensä hidas prosessi, johon liittyy esioireita jopa 2 5 vuoden ajan ennen varsinaisten psykoosioireiden puhkeamista. Ensimmäiset oireet ovat epäspesifisiä. Esimerkiksi skitsofrenian ja depression ensioireet eivät käytännössä eroa toisistaan: kummassakin häiriössä yleisimpiä ensioireita ovat huolestuneisuus, ahdistuneisuus, mielialan lasku, keskittymisvaikeudet ja vähäenergisyys (Häfner ym. 2008). Psykoottisen kaltaisia esioireita, kuten aistihairahduksia ja epäluuloisuutta, alkaa ilmetä lähempänä psykoosiin sairastumista (Häfner ym. 2008). Psykoosioireiden alkamisen ja hoitoon pääsemisen välillä on usein kuukausien tai jopa vuosien viive. Hoitamattoman psykoosin pitkä kesto heikentää sairauden ennustetta, ja tämän vuoksi monissa maissa on toteutettu väestöön ja perusterveydenhuoltoon kohdistettuja ohjelmia, joissa on annettu tietoa psykoosin varhaisesta tunnistamisesta ja hoitoon ohjaamisesta ja joihin on liitetty nopeasti ja joustavasti apua tarjoavia hoitomuotoja. Tällaisilla ohjelmilla on mahdollista lyhentää merkittävästi hoitamattoman psykoosin kestoa ja parantaa sairauden ennustetta (Melle ym. 2008). Skitsofrenian etiologia Nykykäsityksen mukaan skitsofrenian taustalla on perimästä ja ympäristötekijöistä johtuva aivojen kehityksen häiriintyminen, joka alkaa sikiöaikana ja jota erilaiset lapsuus- ja nuoruusiässä vaikuttavat ympäristötekijät voivat edelleen pahentaa (Rapoport ym. 2005). Skitsofrenian periytyvyys on 65 80 % (Lichtenstein ym. 2009, van Os ja Kapur 2009). Periytyvyys kertoo, kuinka suuren osan additiiviset 869 Duodecim 2010;126:869 76
KATSAUS 870 geneettiset tekijät selittävät ilmiasun vaihtelusta väestössä. On kuitenkin korostettava, että periytyvyysluku sisältää myös geenien ja ympäristön yhdysvaikutuksia (van Os ja Kapur 2009). Geenin ja ympäristön yhdysvaikutuksella tarkoitetaan, että tietty geenivariaatio lisää sairastumisalttiutta vain silloin, jos henkilö altistuu tietylle ympäristöön liittyvälle riskitekijälle. Geenien ja ympäristön välisillä yhdysvaikutuksilla on todennäköisesti keskeinen merkitys skitsofrenian etiologiassa (van Os ja Kapur 2009), ja siten ympäristötekijöillä voi olla suurempi painoarvo skitsofrenian etiologiassa kuin periytyvyyslaskelmien perusteella vaikuttaisi. Tässä artikkelissa keskitytään viimeisten viiden vuoden aikana julkaistuihin tutkimuksiin skitsofrenian riskitekijöistä ja erityisesti siihen, miten painotukset skitsofrenian etiologian tutkimuksessa ovat syventyneet tai muuttuneet. Skitsofrenian alttiusgeenit Diagnostiikkaan on pyritty kehittämään kriteereitä, joiden avulla eri lääkärit päätyisivät kunkin potilaan tapauksessa samaan diagnoosiin. Ne ohjaisivat hoidon valintaa, ja niiden perusteella olisi mahdollista tehdä päätelmiä ennusteesta. Psykiatristen sairauksien riskitekijät eivät kuitenkaan ole spesifisiä yksittäisille sairauksille. Esimerkiksi skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön välinen geneettisten riskitekijöiden korrelaatio on 0,6 ja ympäristöriskitekijöiden 0,3 (Lichtenstein ym. 2009), ja skitsofreniaan kytkeytyvät geenit ovat lähes poikkeuksetta yhteydessä myös muihin mielenterveyshäiriöihin. Tähän mennessä tunnistetut skitsofre niaan sairastumisen riskiä lisäävät geenit selittävät vain pienen osan sairastumisalttiuden perinnöllisestä vaihtelusta. 2000-luvun alussa löydettyjä, skitsofrenia-alttiuteen yhteydessä olevia geenejä ovat DISC1 (disrupted in schizophrenia gene 1), neureguliini 1 ja DTNBP1 (dystrobrevin binding protein 1) (Gill ym. 2009). Nämä geenit altistavat sekä skitsofrenialle että kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle (Mei ja Xiong 2008, Guo ym. 2009, Hennah ym. 2009, Gill ym. 2009). Kaikilla on elimistössä monia keskeisiä tehtäviä, jotka liittyvät aivojen kehitykseen, synapsien muodostumiseen ja niiden toiminnan säätelyyn (Mei ja Xiong 2008, Guo ym. 2009, Hennah ym. 2009). Tarkkaa käsitystä ei kuitenkaan ole siitä, mitkä niiden vaikutuksista ovat keskeisimpiä psykiatrisen sairastuvuuden kannalta. DISC1 kytkeytyy laaja-alaisemmin psykoosialttiuden piirteisiin (Tomppo ym. 2009), kun taas DTNBP1:llä on yhteys huonompaan ennusteeseen ja skitsofreniapotilaiden kognitiivisten toimintojen vaikeampaan heikentymiseen (Gill ym. 2009). Viime vuosina eniten uutta tietoa monitekijäisten sairauksien geneettisestä taustasta on saatu perimänlaajuisista assosiaatiotutkimuksista (genome-wide association studies, GWAS). Niissä tutkitaan tiheästi sijoittuneita, koko perimän tasaisesti kattavia geenimerkkejä (yhden emäksen polymorfismi, SNP), joissa tiedetään esiintyvän yksilöiden välillä vaihtelua. Tutkittavien geenimerkkien määrä GWA-tutkimuksissa on vaihdellut kolmensadantuhannen ja miljoonan välillä. Ensimmäinen havainto GWA-tutkimuksista oli, että tiettyihin geenien kopiolukuvaihteluihin liittyy suurentunut skitsofreniaan sairastumisen riski (Gill ym. 2009). Kopiolukuvaihtelulla tarkoitetaan henkilön tietyn geenin tai kromosomialueen kopioiden määrän vaihtelua. Kyseessä voi olla geenin duplikaatio eli kahdentuminen tai deleetio eli perimäaineksen häviäminen. Jo ennestään tiedettiin, että 22q11.2 -alueen deleetio, joka aiheuttaa velokardiofasiaalisyndrooman (VCFS), altistaa skitsofrenialle (Gill ym. 2009). VCFS:ään liittyviä piirteitä on esitelty taulukossa 1. Eri arvioiden mukaan VCFS-potilailla on 6 30 %:n riski sairastua aikuisiässä skitsofreniaan (Kobrynski ja Sullivan 2007). GWA-tutkimuksissa on löydetty uusia skitsofrenialle altistavia kopiolukuvaihteluita erityisesti geenialueilla 1q21, 15q11, 15q13 ja 16p11 (International Schizophrenia Consortium 2008, Stefansson ym. 2008, McCarthy ym. 2009). Nämä kopiolukuvaihtelut ovat harvinaisia, mutta ne lisäävät sairastumisriskin moninkertaiseksi (taulukko 2.). Kopiolukuvaihteluihin liittyy skitsofreniaa sairastavilla usein kehitysongelmia, J. Suvisaari
Taulukko 1. Velokardiofasiaalisyndrooman piirteitä (Kobrynski ja Sullivan 2007). Piirre Esiintyvyys (%) Sydämen rakennepoikkeavuus 49 83 Suulaen kehityksen häiriöt 69 100 Hypokalsemia 17 60 Munuaisten kehityshäiriö 36 37 Silmäongelmat 7 70 Kuulohäiriöt 10 45 Kateenkorvan vajaakehitys ja 75 80 muut soluvälitteiseen immuunipuolustukseen liittyvät häiriöt Puheen kehityksen viivästymä 79 84 Tarkkaavuushäiriö 25 Psykoosiin sairastuminen 6 30 Taulukko 2. Skitsofreniariskiä lisääviä kopiolukumuutoksia ja niihin liittyvä skitsofreniaan sairastumisen riski (Gill ym. 2009, McCarthy ym. 2009). Kopiolukumuutoksen geenialue 1q21 6,6 8,9 15q11.2 3,9 15q13.2 8,9 17,9 16p11 8,3 25,8 22q11.2 (velokardiofasiaalisyndrooma) >21,6 Skitsofreniaan sairastumisen riskisuhde kuten heikkolahjaisuutta, oppimisvai keuksia ja epilepsiaa. Toisaalta samat kopiolukuvaihtelut liittyvät myös laajaan kirjoon erilaisia lapsuusiän kehityksellisiä ja autismispektrin häiriöitä (Gill ym. 2009). Kesällä 2009 julkaistiin samassa Naturelehden numerossa tulokset kolmen ryhmän tutkimuksista, joissa kussakin oli usean tuhannen potilaan ja verrokin aineisto. Näissä tutkimuksissa löydettiin genominlaajuinen merkitsevä yhteys sairastumisriskiin HLAgeenialueelta (Stefansson ym. 2009, International Schizophrenia Consortium 2009, Shi ym. 2009). GWA-tutkimusten löydöksiä on myös sinkkisormiproteiini 804:n (O Donovan ym. 2008, International Schizophrenia Consortium 2009) ja neurograniinin (Stefansson ym. 2009) mahdollinen yhteys skitsofreniaalttiuteen. DNA:n emäsjärjestyksestä riippumatonta geenien toiminnan säätelyä esimerkiksi DNA:n metylaation tai DNA:n pakkausproteiinien histonien kemiallisen muuntelun avulla kutsutaan epigeneettiseksi säätelyksi. Se on palautuvaa mutta voi olla hyvinkin pitkäkestoista. Eläinkokeissa on osoitettu, että varhaiset jopa sikiöaikaisen ympäristön vaikutukset saattavat näkyä DNA:n metylaatiossa vielä aikuisiässä. Tietyn sairastumisriskiä lisäävän geenimuutoksen vaikutukset saattavat siten voimistua, jos geeniä ilmentyy epigeneettisen säätelyn kautta tavallista enemmän. Epigeneettinen säätely on esimerkki siitä, miten ympäristö muokkaa geenien vaikutusta. On esitetty, että monien psykoosiriskiä lisäävien ympäristötekijöiden kuten raskaudenaikaisen aliravitsemuksen ja varhaisen kasvuympäristön ongelmien vaikutus saattaisi selittyä epigeneettisillä mekanismeilla (Rutten ja Mill 2009). Lapsuusiän kehityshäiriöt ja skitsofrenia Heikkoon älylliseen kyvykkyyteen liittyy suurentunut skitsofreniaan sairastumisen riski. Australialaisessa tutkimuksessa aihetta selvitettiin yhdistämällä tiedot rekisteristä, johon oli kerätty tietoja kehitysvammaisuuden tai heikkolahjaisuuden vuoksi lapsuusiässä saaduista erityispalveluista ja saman alueen psykiatrisesta hoitoilmoitusrekisteristä. Tulosten mukaan noin 5 % kehitysvammaisuuden tai heikkolahjaisuuden vuoksi lapsuusiässä palveluita saaneista oli sairastunut aikuisena skitsofreniaan. Yhteys ei liittynyt vakavaan kehitysvammaisuuteen eikä Downin syndroomaan (Morgan ym. 2008). Harvinaiset kopiolukuvaihtelut saattavat osittain selittää skitsofrenian ja lapsuusiän kehityshäiriöiden välistä yhteyttä, mutta kehityksen ongelmat itsessään voivat myös lisätä sairastumisalttiutta. Väestöpohjaisten kohorttitutkimusten mukaan myöhemmin skitsofreniaan sairastuneiden älykkyys on jonkin verran keskimääräistä heikompi jo alle kouluikäisenä, ja heidän koulumenestyksensä on jonkin verran heikompi samoin kuin suoriutuminen kutsunta- ja 871 Uutta skitsofrenian riskitekijöistä
KATSAUS 872 armeija-aikana tehdyissä älyllisen suoriutumisen arvioinneissa. Skitsofreniaan sairastuneilla myös lapsuusiän motorinen kehitys on ollut jonkin verran viivästynyttä ja puheen kehityksessä on ollut ongelmia. Älyllisen suoriutumisen heikentymässä ja motorisen kehityksen viivästymässä on kuitenkin kyse ryhmien keskimääräisen suoriutumisen eroista. Suurin osa skitsofreniaan aikuisiällä sairastuneista on kehittynyt lapsuusiässä ikätovereidensa tasoisesti. Joissakin tutkimuksissa on jopa löydetty pieni alaryhmä koulussa erityisen hyvin menestyneitä, joilla on ollut suurentunut skitsofreniaan sairastumisen riski (Welham ym. 2009). Skitsofreniaa sairastavien äitien lapsia tutkittaessa erityisesti ennen kouluikää ilmenevien sosiaalisen sopeutumisen ongelmien ja vakavien neurologisten häiriöiden on todettu ennustavan skitsofreniaan sairastumista (Niemi ym. 2005). Epäselvää on, heijastavatko kehityksen ongelmat muista syistä alkanutta aivojen kehityksen häiriintymistä vai ovatko ne itsenäisiä riskitekijöitä. Krooninen tulehdus, infektiot ja skitsofrenia Tulehdusten ja psykoosin yhteys on osoittautumassa etiologisesti tärkeäksi. Monet akuutin ja kroonisen tulehduksen merkkiaineet ovat lisääntyneet skitsofreniaa sairastavilla (Potvin ym. 2008). Skitsofreniapotilailla on merkitsevästi suurempi riski sairastua autoimmuunisairauksiin (Eaton ym. 2006), vaikka osa näistä, kuten lapsuusiän diabetes, vaikuttaisi pikemminkin suojaavan skitsofre nialta ( Juvonen ym. 2007). HLA-järjestelmään liittyneet geneettiset löydökset tukevat käsitystä siitä, että autoimmuuni-ilmiöillä saattaa olla merkitystä skitsofrenian etiologiassa. Skitsofreniaa sairastavilla on myös huomattavasti suurentunut riski sairastua kardiovaskulaarisiin ja metabolisiin sairauksiin, joiden taustalla on krooninen tulehdus, kuten aikuisiän diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja sepelvaltimotautiin (Suvisaari ym. 2008, Salokangas 2009). Vaikka elintavat, kuten runsas tupakointi, epäterveellinen ravinto ja vähäinen liikunta, ja psykoosilääkityksen haittavaikutukset selittävät osan samanaikaissairastavuudesta, on mahdollista, että taustalla on myös yhteisiä riskitekijöitä (Suvisaari ym. 2008). Alku- ja keskiraskaudessa sairastetut infektiot saattavat lisätä skitsofrenian riskiä (Brown 2008, Clarke ym. 2009), ja perinnöllinen alttius voi lisätä sikiön herkkyyttä infektioiden vaikutukselle (Clarke ym. 2009). On esitetty, että äidin tulehdusreaktioon liittyvät sytokiinit tai myöhemmin raskauden aikana sikiön tuottamat sytokiinit vaikuttaisivat aivojen kehitykseen (Meyer ym. 2009). Teoria selittäisi, miksi monen eri taudinaiheuttajan aikaansaamat raskaudenaikaiset infektiot on liitetty skitsofreniariskiin. Toki on syytä muistaa, että raskaudenaikaiset infektiot ovat tavallisia eivätkä yleensä aiheuta mitään haittaa lapsen kehitykselle. Laajan rekisteripohjaisen tutkimuksen mukaan lapsuusiän keskushermostoinfektiot lisäävät skitsofreniaryhmän psykoosiin sairastumisen riskin noin 1,5-kertaiseksi (Dalman ym. 2008). Riski on pienempi kuin kohorttitutkimusten perusteella aikaisemmin arvioitiin. Sikiöaikaan ja synnytykseen liittyvät riskitekijät Sikiö- ja synnytyksenaikaisia komplikaatioita erityisesti niitä, joihin liittyy sikiön pitkäaikainen altistuminen hapenpuutteelle tai aliravitsemukselle on jo pitkään pidetty sairastumisriskiä lisäävänä tekijänä (Cannon ym. 2002). Sekoittavana tekijänä on, että psykoosia sairastavilla saattaa olla vaikeuksia huolehtia itsestään riittävän hyvin raskauden aikana, ja heillä onkin todettu enemmän raskauden ja synnytyksen aikaisia komplikaatioita kuin muilla synnyttäjillä ( Jablensky ym. 2005). Siten yhteydessä raskauden ja synnytyksen aikaisten komplikaatioiden ja skitsofreniariskin välillä voi osittain olla kyse geneettisten tekijöiden ja ympäristön välisestä korrelaatiosta: äidin sairaus lisää geneettisen alttiuden kautta lapsen sairastumisriskiä ja myös lapsen alttiutta raskauden aikaisille komplikaatioille, mutta komplikaatiot itsessään eivät lisää sairastumis- J. Suvisaari
riskiä. Edellä esitetty geenien ja ympäristön korrelaatio tuskin kuitenkaan selittää täysin raskauden ja synnytyksen aikaisten tekijöiden ja skitsofrenian välistä yhteyttä. Viime vuosina on tutkittu myös hyvin poikkeuksellisten raskaudenaikaisten stressitekijöiden merkitystä skitsofrenian riskitekijöinä. Näissä tutkimuksissa erityisesti ensimmäiseen raskauskolmannekseen ajoittuvat äärimmäisen stressaavat kokemukset, kuten lähisukulaisen kuolema (Khashan ym. 2008) tai sota (Malaspina ym. 2008), näyttäisivät lisäävän sairastumisriskiä. Geneettinen psykoosialttius pystyttiin huomioimaan yhdessä tutkimuksista, eikä sen todettu muovanneen raskaudenaikaisen äärimmäisen stressin vaikutusta (Klashan ym. 2008). Myös altistuminen nälänhädälle raskausaikana lisää sairastumisriskiä (St Clair ym. 2005). Perheeseen liittyvät altistavat ja suojaavat tekijät YDINASIAT 88Skitsofrenian taustalla on perimästä ja ympäristötekijöistä johtuva aivojen kehityksen häiriintyminen. 88Perinnöllinen alttius skitsofrenialle saattaa tehdä lapsesta herkemmän perheympäristössä ilmeneville ristiriidoille. 88Tiettyihin geenien kopiolukuvaihteluihin liittyy suurentunut skitsofreniaan sairastumisen riski. 88Psykiatristen sairauksien riskitekijät eivät ole spesifisiä yksittäisille sairauksille. Perinnöllinen alttius skitsofrenialle saattaa tehdä lapsesta herkemmän perheympäristössä ilmeneville ristiriidoille. Tästä on saatu viitteitä kahdessa suomalaistutkimuksessa. Toisessa niistä aineistona oli varhaislapsuudessa adoptoituja lapsia, joista puolella oli skitsofreniaryhmän psykoosia sairastava biologinen äiti. Lapsilla, joiden biologinen äiti oli sairastanut skitsofreniaryhmän psykoosia ja joilla siten oli suuri geneettinen sairastumisvaara, oli moninkertainen riski sairastua aikuisiässä skitsofreniaryhmän häiriöön verrattuna lapsiin, joiden biologinen äiti ei ollut sairastanut psykoosia. Adoptioperheellä oli kuitenkin vaikutusta sairastumisriskiin: jos adoptioperheen tunneilmapiiri oli lämmin, suhteita lapsiin ei leimannut kriittisyys eikä sukupolvien välillä ollut ongelmia, suuren geneettisen riskin omaavilla lapsilla oli pienempi vaara sairastua skitsofreniaryhmän häiriöihin (5,8 %) verrattuna niihin, joiden adoptioperheessä esiintyi kyseisiä ongelmia (36,8 %). Perheilmapiirillä ei ollut vaikutusta pienen geneettisen riskin omaavien lasten sairastumisvaaraan. (Tienari ym. 2004). Pohjoissuomalaisessa vuoden 1966 syntymäkohortissa havaittiin vanhemman psykoosisairauden ja äidin raskaudenaikaisen depression skitsofreniariskiä lisäävä yhdysvaikutus. Tässä tutkimuksessa tieto raskaudenaikaisesta masennuksesta perustui äidille raskauden aikana tehtyyn kyselyyn ja tieto psykoosisairaudesta perustui hoitoilmoitusrekisterissä mainittuun sairaalahoitojaksoon psykoosin vuoksi. Jos kummallakaan vanhemmista ei ollut psykoottista sairautta, äidin raskaudenaikainen depressio ei tulosten mukaan lisännyt lapsen riskiä sairastua aikuisiässä skitsofreniaan. Jos sen sijaan jommallakummalla vanhemmista oli psykoosisairaus, äidin raskaudenaikainen depressio vaikutti sairastumisriskiin. Niillä lapsilla, joiden vanhemmista jommallakummalla oli psykoosisairaus, riski sairastua skitsofreniaan oli 3,9-kertainen, ja jos äiti oli lisäksi potenut raskauden aikana depressiota, riski oli 9,4-kertainen. Siten geneettinen riski näyttäisi tekevän lapsen herkäksi äidin raskaudenaikaisen depression vaikutukselle (Mäki ym. 2010). Riskiryhmätutkimuksissa on seurattu lapsuudesta aikuisikään henkilöitä, joiden äiti on sairastanut skitsofreniaa. Niissä on havaittu, että huomattavan epävakaa lapsuusympäristö ja toistuvat laitossijoitukset lisäsivät sairastumisriskiä skitsofreniaa sairastavien äitien lapsilla, kun taas varhainen sijoitus vakaaseen kasvuympäristöön vähensi riskiä. Erityisen vahingollisia olivat toistuvat laitossijoitukset 873 Uutta skitsofrenian riskitekijöistä
KATSAUS 874 ensimmäisten viiden elinvuoden aikana (Parnas ym. 1985). Schiffmanin ym. aineistossa (2002) riskiryhmän lapsilla, jotka teini-iässä pitivät suhdettaan sekä isään että äitiin huonona, oli nelinkertainen riski sairastua skitsofreniaan verrattuna niihin, joilla oli hyvät suhteet molempiin vanhempiin. Lapsuusiän sosiaalinen ympäristö ja skitsofrenia Monissa maissa tietyillä maahanmuuttajaryhmillä on suurentunut skitsofreniavaara. Pääasiassa eurooppalaisten väestöpohjaisten tutkimusten pohjalta tehdyssä meta-analyysissä todettiin, että ensimmäisen sukupolven maahanmuuttajilla on lähes kolminkertainen riski sairastua skitsofreniaan ja että toisen sukupolven maahanmuuttajilla vaara saattaa olla vielä suurempi. Maahanmuuton yhteys vakavien mielenterveyshäiriöiden riskiin on kuitenkin eri maissa ja väestöryhmissä erilainen (Cantor-Graae ja Selten 2005). Siirtolaisuuden ja skitsofrenian välistä yhteyttä on selitetty syrjintäkokemuksilla, laajemman sosiaalisen ympäristön vaikutuksilla ja sosioekonomisen aseman heikkoudella (Cantor-Graae ja Selten 2005). Väestötutkimusten mukaan lapsuusajan kiusaamis-, väkivalta- ja hyväksikäyttökokemukset lisäävät psykoosiin sairastumisen riskiä (Bebbington ym. 2004). Maahanmuuttajilla on saattanut olla tällaisia kokemuksia lähtömaassa, ja erityisesti syrjintäkokemukset ovat tavallisia kohdemaassa. Syrjintäkokemusten merkitystä tukee se, että maahanmuuttajilla on suurempi riski sairastua skitsofreniaan, jos he ovat asuneet lapsuutensa alueella, jossa on ollut vähän muita maahanmuuttajia. Tämä havainto saattaa liittyä laajemmin kasvuympäristön sosiaaliseen pääomaan. On havaittu, että kasvuympäristön sosiaalisen koheesion puuttuminen ja turvattomuus vaikuttavat sairastumisriskiin, mikä korostaa laajemman yhteisön, osallisuuden ja yhteisöllisyyden merkitystä suojaavana tekijänä (Allardyce ja Boydell 2006). Nämä tekijät saattavat myös osittain selittää alueellisia eroja (Perälä ym. 2008) skitsofrenian esiintyvyydessä. Kannabiksen ja amfetamiinin käyttö skitsofrenian riskitekijöinä Kohorttitutkimusten mukaan teini-iässä alkanut runsas kannabiksen käyttö lisää skitsofrenian riskiä. Runsas kannabiksen käyttö lisää psykoosivaaraa noin kaksinkertaiseksi (Moore ym. 2007). Kannabiksen käytön laukaisema psykoosi muistuttaa skitsofreniaa, ja noin kolmasosalle kannabispsykoosin vuoksi hoidossa olleista kehittyy skitsofrenia (Arendt ym. 2008). Amfetamiinin aiheuttama psykoosi muistuttaa myös skitsofreniaa, ja psykoosin esiintyminen on amfetamiinin käyttäjillä yli kymmenen kertaa tavallisempaa kuin muussa väestössä (McKetin ym. 2006). Sekä amfetamiinin (Chen ym. 2005) että kannabiksen (Arendt ym. 2008) laukaiseman psykoosin taustalla näyttäisi olevan geneettinen psykoosialttius. Varmaa näyttöä ei ole siitä, että amfetamiinin käyttö olisi varsinainen skitsofrenian riskitekijä. Lopuksi Riskitekijätutkimuksissa on tavallista, että ensimmäisissä niistä yliarvioidaan tietyn tekijän vaikutusta, olipa tämä perimään tai ympäristöön liittyvä. Käsitys tarkentuu vasta, kun samaa tekijää on tutkittu monissa eri aineistoissa erityisesti sitten, kun eri tutkimusten tuloksia voidaan yhdistää meta-analyyseissä. Kokeellinen tutkimusasetelma, joka voisi vakuuttavasti osoittaa tietyn tekijän vaikutuksen sairastumisriskiin, ei juuri koskaan ole mahdollinen ihmistutkimuksissa, ja skitsofrenian kaltaisen monimutkaisen neuropsykiatrisen häiriön tutkimisessa koe-eläinmalleilla on ilmeisiä rajoituksia. Luultavaa on, että monet edellä kuvatuista riskitekijöistä heijastavat muiden, toistaiseksi tuntemattomien tekijöiden vaikutusta. Viime vuosien tutkimustulokset ovat vahvistaneet käsitystä siitä, että psykiatristen häiriöiden riskitekijät ovat harvoin tietylle sairaudelle spesifisiä. Jotkin sekä perimään että ympäristöön liittyvät skitsofrenian riskitekijät ovat yhteydessä toisaalta muihin lapsuusiässä J. Suvisaari
alkaviin neuropsykiatrisiin häiriöihin, toiset taas mielialahäiriöihin. Tarvitaan lisää tietoa tekijöistä, jotka muokkaavat psyykkisen oireilun ilmenemismuotoja. Toisaalta riskiryhmätutkimukset ovat osoittaneet, ettei huomattavakaan riskitekijöiden kasaantuminen välttämättä johda sairastumiseen. Ehkäisyn kannalta olisi keskeistä ymmärtää paremmin psyykkiseltä oireilulta suojaavia tekijöitä. JAANA SUVISAARI, LT, dosentti, akatemiatutkija Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, mielenterveys ja päihdepalvelut PL 30, 00271 Helsinki KIRJALLISUUTTA Allardyce J, Boydell J. Review: the wider social environment and schizophrenia. Schizophr Bull 2006;32:592 8. Arendt M, Mortensen PB, Rosenberg R, Pedersen CB, Waltoft BL. Familial predisposition for psychiatric disorder: comparison of subjects treated for cannabis-induced psychosis and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2008;65:1269 74. Bebbington PE, Bhugra D, Bhugra T, ym. Psychosis, victimisation and childhood disadvantage. Evidence from the second British National Survey of Psychiatric Morbidity. Br J Psychiatry 2004;185:220 6. Brown AS. The risk for schizophrenia from childhood and adult infections. Am J Psychiatry 2008;165:7 10. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry 2002;159:1080 92. Chen CK, Lin SK, Sham PC, Ball D, Loh EW, Murray RM. Morbid risk for psychiatric disorders among the relatives of metamphetamine users with and without psychosis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;136B:87 91. Clarke M, Tanskanen A, Huttunen M, Whittaker JC, Cannon M. Evidence for an interaction between familial liability and prenatal exposure to infection in the causation of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166:1025 30. Cantor-Graae E, Selten JP. Schizophrenia and migration: a meta-analysis and review. Am J Psychiatry 2005;162:12 24. Dalman C, Allebeck P, Gunnell D, ym. Infections in the CNS during childhood and the risk of subsequent psychotic illness: a cohort study of more than one million Swedish subjects. Am J Psychiatry 2008;165:59 65. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, ym. Associ ation of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry 2006;163:521 8. Gill M, Donohoe G, Corvin A. What have the genomics ever done for the psychoses? Psychol Med 2009 Oct 12:1 12; [Epub ahead of print]. Hennah W, Thomson P, McQuillin A, ym. DISC1 association, heterogeneity and interplay in schizophrenia and bipolar disorder. Mol Psychiatry 2009;14:865 73 Häfner H, an der Heiden W, Maurer K. Evidence for separate diseases? Stages of one disease or different combinations of symptom dimensions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258 (Suppl 2):85 96. International Schizophrenia Consortium. Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. Nature 2008;455:237 41. International Schizophrenia Consortium, Purcell SM, Wray NR, Stone JL, ym. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 2009; 460:748 52. Jablensky AV, Morgan V, Zubrick SR, Bower C, Yellachich LA. Pregancy, delivery, and neonatal complications in a population cohort of women with schizophrenia and major affective disorders. Am J Psychiatry 2005;162:79 91 Juvonen H, Reunanen A, Haukka J, ym. Incidence of schizophrenia in a nationwide cohort of patients with type 1 diabetes mellitus. Arch Gen Psychiatry 2007;64:894 9. Khashan AS, Abel KM, McNamee R, ym. Higher risk of offspring schizophrenia following antenatal maternal exposure to severe adverse life events. Arch Gen Psychiatry 2008;65:146 52. Malaspina D, Corcoran C, Kleinhaus KR, ym. Acute maternal stress in pregnancy and schizophrenia in offspring: a cohort prospective study. BMC Psychiatry 2008;8:71. Kobrynski LJ, Sullivan KE. Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 2007;370:1443 52. Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, ym. Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet 2009;373:234 9. McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, ym. Microduplications of 16p11.2 are associated with schizophrenia. Nat Genet 2009;41:1223 7. McKetin R, McLaren J, Lubman DI, Hides L. The prevalence of psychotic symptoms among methamphetamine users. Addiction 2006;101:1473 8. Mei L, Xiong WC. Neuregulin 1 in neural development, synaptic plasticity and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2008;9:437 52. Melle I, Larsen TK, Haahr U, ym. Prevention of negative symptom psychopathologies in first-episode schizophrenia: twoyear effects of reducing the duration of untreated psychosis. Arch Gen Psychiatry 2008;65:634 40. Meyer U, Feldon J, Yee BK. A review of the fetal brain cytokine imbalance hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull 2009;35:959 72. Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, ym. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007;370:319 28. Morgan V, Leonard H, Bourke J, Jablensky A. Intellectual disability co-occurring with schizophrenia and other psychiatric illness: population-based study. Br J Psychiatry 2008;193:364 72. Niemi LT, Suvisaari JM, Haukka JK, Lönnqvist JK. Childhood predictors of future psychiatric morbidity in offspring of mothers with psychotic disorder: results from the Helsinki High-Risk Study. Br J Psychiatry 2005;186:108 14. O Donovan MC, Craddock N, Norton N, ym. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up. Nat Genet 2008;40:1053 5. Parnas J, Teasdale TW, Schulsinger H. Institutional rearing and diagnostic outcome in children of schizophrenic mothers. A prospective high-risk study. Arch Gen Psychiatry 1985;42:762 9. Perälä J, Suvisaari J, Saarni SI, ym. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population. Arch Gen Psychiatry 2007;64:19 28. Perälä J, Saarni SI, Ostamo A, ym. Geographic variation and sociodemographic characteristics of psychotic disorders in Finland. Schizophr Res 2008;106:337 47. 875 Uutta skitsofrenian riskitekijöistä
Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review. Biol Psychiatry 2008;63:801 8. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S. The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry 2005;10:434 49. Rutten BPF, Mill J. Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders. Schizophr Bull 2009; 35:1045 56. Salokangas RKR. Skitsofreniapotilaan somaattiset sairaudet. Duodecim 2009; 125:505 12. Schiffman J, LaBrie J, Carter J, ym. Perception of parent-child relationships in high-risk families, and adult schizophrenia outcome of offspring. J Psychiatr Res 2002;36:41 7. Shi J, Levinson DF, Duan J, ym. Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 2009; 460:753 7. St Clair D, Xu M, Wang P, ym. Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959-1961. JAMA 2005;294:557 62. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, ym. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 2008;455:232 6. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, ym. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature 2009;460:744 7. Suvisaari J, Perälä J, Saarni SI, ym. Type 2 diabetes among persons with schizophrenia and other psychotic disorders in a general population survey. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258:129 36. Tienari P, Wynne LC, Sorri A, ym. Genotype-environment interaction in schizophrenia-spectrum disorder: Longterm follow-up study of Finnish adoptees. Br J Psychiatry 2004;184:216 22. Tomppo L, Hennah W, Miettunen J, ym. Association of variants in DISC1 with psychosis-related traits in a large population cohort. Arch Gen Psychiatry 2009;66:134 41. van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet 2009;374:635 45. Welham J, Isohanni M, Jones P, McGrath J. The antecedents of schizophrenia: a review of birth cohort studies. Schizophr Bull 2009;35:603 23. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on saanut tutkimusrahoitusta Suomen Akatemialta (apuraha 129434) ja NARSAD-säätiöltä (NARSAD Maltz Investigator Award). Summary Risk factors of schizophrenia Schizophrenia is a multifactorial, neurodevelopmental disorder caused by a combination of genetic and environmental risk factors. Disturbances of brain development begin prenatally, while different environmental insults further affect postnatal brain maturation during childhood and adolescence. Genome-wide association studies (GWAS) have succeeded in identifying hundreds of new risk variants for common, multifactorial diseases. In schizophrenia research, GWAS have found several rare copy number variants that considerably increase the risk of schizophrenia, and have shown an associ ation between schizophrenia and the major histocompatibility complex. Research on environmental risk factors in recent years has provided new information particularly on risk factors related to pregnancy and childhood rearing environment. Gene-environment interactions have become a central research topic. There is evidence that genetically susceptible children are more vulnerable to the effects of unstable childhood rearing environment and other environmental risk factors. 876