Alzheimerin taudin uudet riskigeenilöydökset. tautia ennakoivat biomarkkerit?

Mikko Hiltunen, Annakaisa Haapasalo ja Hilkka Soininen KATSAUS Alzheimerin taudin uudet riskigeenit tautia ennakoivat biomarkkerit? Alzheimerin taudin syntymekanismeja on tutkittu paljon 20 viime vuoden aikana. Keskeisenä osana tätä tutkimusta on ollut myös Alzheimerin taudin geneettisten riskitekijöiden tunnistaminen. Nämä tekijät eivät itse suoraan aiheuta Alzheimerin tautia, vaan lisäävät todennäköisyyttä sairastua siihen. Uusien riskigeenimuutosten tunnistaminen on tärkeää, kun kehitetään keinoja Alzheimerin taudin ehkäisemiseksi ja etsitään uusia, tautia paremmin ennakoivia biomarkkereita. Viimeaikaiset koko genomin kattavat assosiaatiotutkimukset suurissa tapaus-verrokkiaineistoissa ovat mahdollistaneet Alzheimerin taudin keskeisimpien riskigeenien laajamittaisen tunnistamisen. Riskigeenimuutosten geneettinen tunnistaminen ei kuitenkaan yksistään riitä selvittämään niiden roolia Alzheimerin taudin patogeneesissä. Lisäksi tarvitaan toiminnallisia tutkimuksia, joissa riskigeenien vaikutus mekanismeja selvitetään taudin patogeneesin kannalta keskeisissä solutason tapahtumissa. Alzheimerin taudin uudet riskigeenilöydökset voivat tulevaisuudessa tehostaa oireettomien henkilöiden sairastumisvaaran ennakointia sekä yksilöllisten lääkehoitojen suunnittelua. Alzheimerin tauti on maailman yleisin dementiaa aiheuttava muistisairaus. Suomessa noin 7 % yli 65-vuotiaista sairastaa dementiaa. Muistisairaiden määrän arvioidaan kasvavan merkittävästi tulevina vuosikymmeninä, jolloin sairauden aiheuttama kansanterveydellinen ja kansantaloudellinen taakka lisääntyy. Tämän vuoksi Alzheimerin taudin etenemistä hidastavien lääkkeiden kehittäminen ja uu sien hoitokeinojen löytäminen ovat keskeisiä päämääriä sairauden tutkimuksessa. Lisäksi Alzheimerin tautia paremmin ennakoivien biologisten, geneettisten ja epigeneettisten biomarkkereiden tunnistaminen on nykytutkimuksen keskiössä. Alzheimerin tauti on neurodegeneratiivinen sairaus, johon liittyy keskeisesti Aβ-peptidin (Aβ) ja hyperfosforyloituneen tau-proteiinin kertyminen aivokudokseen (KUVA) (Iqbal ym. 2010, Lichtenthaler ym. 2011). Kertymisestä johtuva synapsien ja hermosolujen tuhoutuminen tietyillä aivoaluilla on osa taudin patogeneesistä. Alzheimerin taudin yksityiskohtaisia syntymekanismeja ei edelleenkään tunneta täysin, mutta sekä geneettiset että ympäristötekijät vaikuttavat taudin ilmaantumiseen. Täten Alzheimerin taudin geneettisten riskitekijöiden tunnistaminen ja niiden biologisen toiminnan selvittäminen on ensiarvoisen tärkeää etsittäessä keinoja sairauden ehkäisemiseksi ja uusien, tautia paremmin ennakoivien biomarkkereiden löytämiseksi. Varhaisiän Alzheimerin tautia aiheuttavien mutaatioiden löytyminen amyloidiprekursoriproteiini- (APP) sekä preseniliini (PSEN) 1 ja 2 -geeneistä 1990-luvulla johti myös merkittäviin edistysaskeleisiin taudin solutason mekanismien selvittämisessä (Bertram ja Tanzi 2005). Alzheimerin tautia aiheuttavien APP- ja PSENgeenien mutaatioiden osoitettiin tehostavan β- ja γ-sekretaasivälitteistä APP:n pilkkoutumista, jolloin amyloidogeenisen Aβ-peptidin tuotanto ja kertyminen aivokudokseen lisääntyvät (KUVA). APP- ja PSEN-geenien tutkimuksista saadut löydökset ovatkin pitkälti viitoittaneet Alzheimerin taudin molekulaarista ja solubiologista tutkimusta sekä myös lääkeaine- ja terapia kehitystyötä aina näihin päiviin asti. Geneettisistä riskitekijöistä apolipoproteiini E:n geenin (APOE) ε4-alleeli on edelleen Alzheimerin taudin tärkein yksittäinen geneettinen vaaratekijä, joka lisää sairastumisriskin nelinkertaiseksi (400 %) (Corder ym. 1993, Strittmatter ym. 1993). Mainitut geenimuutokset yhdessä selittävät alle 50 % Alzheimerin taudin geenitaustasta, joten uusia tautiin liittyviä pienen ja suuren riskivaikutuksen geenejä on vielä 583 Duodecim 2013;129:583 8

KATSAUS 1 NH 2 APP 672 713 770 COOH 1 Aβ 42 β A673T α γ γ...kmdaefrhdsgyevhhqklvffaedvgsnk GAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML KK... Kerääntyminen aivokudokseen Amyloidiplakki KUVA. b- ja g-sekretaasivälitteinen amyloidiprekursoriproteiinin pilkkoutuminen ja Ab:n synty. b- ja γ-sekretaasi välitteinen amyloidiprekursoriproteiinin (APP) pilkkoutuminen johtaa Ab-peptidin (punainen) vapautumiseen solukalvolta (keltainen). Ab:n pituus on yleensä 40 42 aminohappoa. Ab42 kerääntyy aivokudokseen amylodiplakeiksi. a-sekretaasivälitteinen pilkkoutuminen (pilkkoutumiskohta merkitty a:lla sekvenssin ylle) estää Ab-peptidin synnyn pilkkomalla APP:tä keskeltä Ab-osaa. Alzheimerin taudilta suojaava A673T-muutos sijoittuu lähelle b-sekretaasin pilkkomiskohtaa. 584 löytämättä. Viime vuosina tapahtunut teknologinen kehitys koko perimän kattavissa genotyypitys- ja sekvensointitekniikoissa on tehostanut merkittävästi uusien riskigeenimuutosten identifiointia suurissa tapaus-verrokkiaineistoissa. Kyseisten tutkimusten perusteella on pystytty tunnistamaan uusia, pienen riskivaikutuksen (n. 10 15 %) geenimuutoksia. Parhaillaan selvitetään, voidaanko näitä geenimuutoksia hyödyntää yksittäin tai yhdessä Alzheimerin tautia paremmin ennakoivina biomarkkereina. Alzheimerin taudin patogeneesi Alzheimerin taudin patogeneesin kannalta keskeisessä asemassa ovat APP:n pilkkoutumisessa tapahtuvat muutokset, jotka vaikuttavat Aβ-peptidin tuotantoon ja kertymiseen aivokudoksessa (Lichtenthaler ym. 2011) (KUVA). Tärkeä osa tässä yhteydessä on β- ja γ-sekretaaseilla, jotka pilkkovat APP:tä ja vapauttavat pääasiassa 40:n ja 42 aminohapon pituisia Aβ-peptidimuotoja. Tutkimukset ovat myös kiistatta osoittaneet, että Aβ-peptidin hajotukseen ja poistoon liittyvät solutason tapahtumat ovat tärkeitä aivokudoksen Aβ-määrien säätelyn kannalta. Tuotannon ja hajotuksen välisellä tasapainolla onkin suuri merkitys Alzheimerin taudissa. Varsinkin myöhäisiän Alzheimerin taudissa (alkamisikä yli 65 vuotta) Aβ:n hajotukseen ja poistoon liittyvien muutosten uskotaan vaikuttavan merkittävästi taudin syntyyn ja etenemiseen. Aβ-peptidin kertymisen tuloksena syntyneet amyloidiplakit ovat yhdessä neurofibrillivyyhtien kanssa Alzheimerin taudin neuropatologisia tunnusmerkkejä. Dimeerisen Aβ-peptidimuodon kertyminen puolestaan aiheuttaa hermosoluissa tau-proteiinin hyper fosforyloitumista ja myöhemmin hyperfosforyloituneen tau-proteiinin kertymistä neurofibrillivyyhdeiksi ( Jin ym. 2011). Myös oksidatiivinen stressi, tulehdus, energia-aineenvaihdunnan muutokset ja ohjelmoitu solukuolema ovat osa Aβ-peptidin aloittamaa tautiprosessia. Aivo-selkäydinnesteen Aβ42- ja tau-proteiinipitoisuuksien muutokset heijastelevat taudin patogeneesiä aivokudoksessa, ja näitä proteiinejä voidaan siten hyödyntää Alzheimerin taudin biomarkkereina (Buchhave ym. 2012). Mainitut solutason muutokset tietyillä aivoaluilla, kuten hippokampuksessa, johtavat lopulta taudin ilmenemiseen muisti- ja oppimishäiriöinä sekä myöhemmin dementiana. Tautiprosessin vaiheittainen eteneminen tunnetaan yleisesti ni- M. Hiltunen ym.

mellä amyloidihypoteesi (Selkoe 2000). Vaikka hypoteesi on vuosien varrella kyseenalaistettu, on sen asema Alzheimerin taudin patogeneesin selittävänä teoriana edelleen vankka. Tästä esimerkkinä on hiljattain tehty polymorfialöydös APP-geenissä. Kyseessä on harvinainen APP:ssä tapahtuva aminohappomuutos alaniinista treoniiniksi kodonissa 673 (A673T). Tämän muutoksen havaittiin suojaavan Alzheimerin taudilta sekä myös ikään liittyvältä kognitiivisten toimintojen heikkenemiseltä ( Jonsson ym. 2012) (KUVA). Jatkotutkimukset osoittivat, että A673Taminohappomuutos sijoittuu β-sekretaasin pilkkomiskohdan välittömään läheisyyteen APP:ssä ja että kyseinen muutos vähentää Aβ-peptidin tuotantoa noin 40 % (KUVA). Siten geneettinen polymorfia APP-geenissä suojaa Alzheimerin taudilta vähentämällä β-sekretaasivälitteistä APP:n pilkkoutumista ja lopulta Aβ-peptidin tuotantoa. Löydöksellä on merkittävä vaikutus Alzheimerin taudin lääkekehityksen kannalta. Se osoittaa, että β-sekretaasivälitteisen APP:n pilkkoutumisen osittainen estäminen voi olla Alzheimerin taudin mahdollinen hoitokeino ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Alzheimerin taudin riskigeenilöydökset YDINASIAT 88Koko genomin kattavissa assosiaatiotutkimuksissa on löydetty noin kymmenen uutta merkittävää Alzheimerin taudin riskigeeniä. 88Riskigeenien geneettisen identifioinnin lisäksi tarvitaan toiminnallisia tutkimuksia biologisten vaikutusmekanismien selvittämiseksi. 8 8 Alzheimerin taudin uusia riskigeenimuutoksia voidaan mahdollisesti hyödyntää tautia ennakoivien biomarkkerisovellusten kehittämisessä. Varhaisiän Alzheimerin tautia aiheuttavien harvinaisten APP- ja PSEN-geenien mutaatioiden lisäksi useilla riskigeenimuutoksilla, kuten APOE:n ε4-alleelilla, on keskeinen rooli taudin synnyssä ja etenemisessä. Lisäksi viimeaikaiset koko genomin kattavat assosiaatiotutkimukset suurissa, satojatuhansia yhden nukleotidin muutoksia (single nucleotide polymorphism, SNP) hyödyntäneissä ta pausverrokkiaineistoissa ovat mahdollistaneet merkittävimpien pienen riskivaikutuksen Alzheimerin taudin riskigeenien systemaattisen tunnistamisen. Riippumattomissa aineistoissa varmistettuja uusia riskigeenejä ovat CLU, BIN1, PICALM, CR1, ABCA7, MS4A6A, MS4A4E, CD33 ja CD2AP (TAULUKKO) (Bertram ym. 2007). Näissä geeneissä esiintyvät tietyt yhden nukleo tidin muutokset suurentavat riskiä sairastua Alzheimerin tautiin keskimäärin 10 14 %. Biologisen toimintansa perusteella uudet Alzheimerin taudin riskigeenit kytkeytyvät solutasolla endosytoosiin eli solun aktiiviseen aineenottoon sisäänsä, lipidiaineenvaihduntaan, tulehdukseen sekä solujen kiinnittymiseen (TAULUKKO). Näillä tiedoilla on merkitystä tutkittaessa geenimuutosten yksityiskohtaisia mekanismeja taudin patogeneesissä. Mainittujen uusien, pienen riskivaikutuksen riskigeenien lisäksi yksittäisissä Alzheimerperheissä todennäköisesti esiintyy myös voimakkaasti periytyviä, suuren sairastumisriskin aiheuttavia geenimuutoksia. Näiden muutosten yleisyys on kuitenkin tautipopulaatiossa liian pieni (alle 0,01 %), jotta ne voitaisiin löytää koko genomin kattavissa assosiaatiotutkimuksissa. Esimerkkinä tästä on aiemmin mainittu A673T-muutos APP:ssä ( Jonsson ym. 2012). Sitä ei ole pystytty havaitsemaan koko genomin kattavissa assosiaatiotutkimuksissa kuin vasta jälkikäteen aineistoja analysoitaessa. Suuren riskivaikutuksen geenimuutoksia voidaan tulevaisuudessa identifioida perhe aineistoista esimerkiksi käyttämällä koko genomin kattavia sekvensointimenetelmiä (next generation sequencing, NGS) ja in silico genotyypitystekniikoita. NGS-sekvensointi mahdollistaa tautiin liittyvien yksittäisten geneettisten muutosten tunnistamisen yksilötasolla, joskin perimän monimutkaisuus hankaloittaa sekvensoinnilla saadun tiedon hyödyntämistä. Bioinformatiikan uudet sovellukset kuitenkin tehostavat yksilökohtaisen sekvenssitiedon hyödyntämistä, ja siten ne voivat edistää oireettomien henkilöiden sairastumisriskin ennakointia sekä yksilöllisten lääkehoitojen suunnittelua. 585 Alzheimerin taudin uudet riskigeenit tautia ennakoivat biomarkkerit?

KATSAUS Taulukko. Alzheimerin taudin merkittävimmät riskigeenit sekä niiden riskivaikutukset ja biologinen toiminta. Geeni Kromosomi Polymorfia Riskivaikutus* (95 %:n LV) Proteiini Biologinen toiminta APOE 19q13.32 APOE e2/3/4 3,68 (3,30 4,11) Apolipoproteiini E Reseptorivälitteinen lipoproteiinikuljetus BIN1 2q14.3 rs744373 1,17 (1,13 1,20) Bridging integrator 1 Synapsirakkuloiden endosytoosi CLU 8p21.1 rs11136000 0,88 (0,86 0,91) Klusteriini Kaitsijaproteiini (chaperoneproteiini) ABCA7 19p13.3 rs3764650 1,23 (1,18 1,28) ATP-binding cassette, subfamily A, member 7 Lipidihomeostaasi CR1 1q32.1 rs3818361 1,17 (1,14 1,21) Complement component (3b/4b) receptor 1 (Knops blood group) PICALM 11q14.2 rs3851179 0,88 (0,85 0,91) Phosphatidylinositolbinding clathrin assembly protein Komplementtitoimintaan liittyvä proteiini Endosytoosi MS4A6A 11q12.2 rs610932 0,90 (0,88 0,93) Membrane-spanning Signaalitransduktio 4-domains, subfamily A, member 6A CD33 19q13.33 rs3865444 0,89 (0,86 0,92) CD33 Adheesiomolekyyli MS4A4E 11q12.2 rs670139 1,08 (1,05 1,11) Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 4E Reseptoriaktivaatio CD2AP 16p12.3 rs9349407 1,12 (1,08 1,16) CD2-associated protein Kalvokuljetus *Riskivaikutukset (odds ratio) saatu meta-analyyseistä (www.alzgene.org, Bertram ym. 2007). 586 Uusien riskigeenien toiminnalliset tutkimukset Uusien riskigeenien löytäminen ei yksistään riitä selvittämään geenimuutosten mekanistista roolia Alzheimerin taudissa. Lisäksi tarvitaan toiminnallisia tutkimuksia, joissa riskigeenimuutosten vaikutusmekanismeja selvitetään taudin kannalta keskeisissä kohdekudoksissa sekä solu- ja eläinmalleissa, jotka mallintavat taudin patogeneettisiä muutoksia. On tärkeää selvittää, onko havaittu geneettinen muutos itsessään toiminnallinen ja vaikuttaako se esimerkiksi geenin ilmentymiseen, lähetti-rna:n vakauteen tai geenituotteen aktiivisuuteen. Riskigeenien ilmentymisprofiilin tutkiminen lähetti-rna- ja proteiinitasolla voi antaa myös viitteitä tautimekanismeista (Rademakers ym. 2008). Riskigeenien ilmentymismuutokset voivat tapahtua myös geeniin kohdistuvien epigeneettisten muutosten välityksellä, kuten DNA-metylaation tai histonimodifikaatioiden kautta (Leung ym. 2012). Keskeinen haaste Alzheimerin taudin tutkimuksessa onkin selvittää, kuinka epigeneettiset muutokset liittyvät geneettisiin riskigeenimuutoksiin. Ongelmana epigeneettisissä tutkimuksissa on myös se, että ilmentymistä muuttavat DNA- ja histonimodifikaatiot tapahtuvat luultavasti ainoastaan Alzheimerin taudin kannalta keskeisillä aivoaluilla, mikä vaikeuttaa kudosmateriaalin saantia tutkimustarkoituksiin. Lisäksi tietyt epigeneettiset muutokset saattavat tapahtua ainoastaan tietyissä solutyypeissä, esimerkiksi hermosoluissa, mikä osaltaan vaikeuttaa muutosten havaitsemista kudosmateriaalista. Solu- ja eläinmalleihin pohjautuvissa toiminnallisissa tutkimuksissa puolestaan pyritään ensisijaisesti muokkaamaan riskigeenin proteiinituotteen ilmentymistä. Tarkoituksena on selvittää, vaikuttaako muutos Alzheimerin taudin kannalta keskeisiin tapahtumiin, kuten Aβ-peptidin tuotantoon tai hajotukseen. Toiminnallisissa tutkimuksissa hyödynnetään usein Alzheimerin taudin eläinmalleja, kuten siirtogeenisiä hiiriä, joissa esimerkiksi APP, pre- M. Hiltunen ym.

seniliini tai tau-proteiinit yli-ilmentyvät (Ashe ja Zahs 2010). Lisäksi poistogeeniset ja niin sanotut knock-in-eläinmallit mahdollistavat riskigeenien ja niihin liittyvien geneettisten muutosten vaikutusmekanismien molekulaarisen ja käyttäytymispohjaisen tutkimuksen. Lähtökohtana eläinmallitutkimuksissa on, että riskigeenien aiheuttamat muutokset Alzheimerin taudin kannalta tärkeissä biologisissa tapahtumissa heijastuvat eläinten käyttäytymiseen esimerkiksi muistitesteissä. Toiminnalliset tutkimukset solu-, kudos- ja eläinmalleissa ovatkin erottamaton osa Alzheimerin taudin nykyaikaista geneettistä riskigeenitutkimusta, sillä ne mahdollistavat geenimuutosten tautimekanismien yksityiskohtaisen karakterisoinnin. Tautimekanismien ymmärtäminen puolestaan on edellytys tautia paremmin ennakoivien biomarkkereiden ja uusien hoitokeinojen kehittämiselle. Riskigeenien hyödyntäminen Alzheimerin taudin biomarkkereina Uudet Alzheimerin taudin varhaisvaiheen kriteerit korostavat tapahtumamuistin heikkoutta ja poikkeavia biomarkkerilöydöksiä (Dubois ym. 2007). Alzheimerin tautia ennakoivien geneettisten riskitekijöiden tunnistaminen onkin ensiarvoisen tärkeää uusien biomarkkerien löytämisen kannalta. APOE:n ε4-alleeli aikaistaa taudin puhkeamista ja lisää Aβ:n kertymistä. Lisäksi se on yhteydessä vaikeaan sisemmän ohimolohkon rakenteiden kutistumiseen ja lääkkeiden vaikutuksiin (Zhong ja Weisgraber 2009). APOE-genotyypin määritys onkin rutiinia kliinisissä lääketutkimuksissa. Geneettistä tietoa on käytetty myös lääkevasteen osoittamiseen APOE:n ε4-alleelia kantavien potilaiden ryhmässä, kuten hiljattain keskeytetyssä bapineutsumabi-immunoterapiatutkimuksessa. Lisäksi aivo-selkäydinnesteestä määritettävät Aβ42 ja tau-proteiini ovat yleisesti käytettyjä kliinisiä Alzheimerin taudin biomarkkereita (Buchhave ym. 2012). Uusista riskigeeneistä lähimpänä kliinistä hyödyntämistä biomarkkerina on CLU-geeni (klusteriini, APOJ). Alzheimerin tautiin liittyviä, pienen riskivaikutuksen CLU-geenin muutoksia havaittiin alun perin koko geno min kattavan assosiaatiotutkimuksen tuloksena ranskalaisessa tapaus-verrokkiaineistossa (Lambert ym. 2009). Tulokset toistettiin välittömästi useissa eurooppalaisissa aineistoissa. Nykyisin assosiaatio on varmistettu yli 20 riippumattomassa tutkimuksessa, mikä osoittaa kiistatta CLU-geenin geneettisen merkityksen Alzheimerin taudissa. Klusteriinipitoisuuksia on puolestaan tutkittu lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden plasmanäytteistä (Thambisetty ym. 2010). Tutkimus osoitti, että klusteriiniarvot olivat suurentuneet merkitsevästi potilailla, joiden tauti eteni nopeasti, verrattuna potilaisiin, joiden tauti eteni hitaammin. Lisäksi plasman klusteriinipitoisuudet olivat lisääntyneet kognitiivisesti normaaleilla ihmisillä, joilla esiintyi tavallista enemmän Aβ-peptidiin sitoutuvaa PiB-PET-kertymää entorinaalisella aivokuorella. Klusteriinipitoisuuksien suurentuminen voisikin ennakoida Alzheimerin taudin puhkeamista huomattavasti ennen varsinaisten oireiden ilmenemistä. Biologisessa mielessä nämä tulokset ovat järkeviä, sillä klusteriini osallistuu Aβ-peptidin hajotukseen (Nuutinen ym. 2009). Vaikka suoraa yhteyttä CLU-geenin muutosten ja proteiinipitoisuuksien osalta ei vielä olekaan osoitettu, geneettiset muutokset CLU-geenissä saattavat muokata klusteriinivasteita esimerkiksi Aβ-peptidin hajotuksessa ja vaikuttaa näin riskiin sairastua Alzheimerin tautiin. Lähitulevaisuudessa vastaavantyyppisiä biomarkkerisovelluksia pyritään kehittämään myös muiden uusien Alzheimerin taudin geneettisten riskitekijöiden osalta. On myös tärkeää selvittää, vaikuttavatko uudet riskigeenimuutokset myös muiden muistisairauksien esiintymisriskiin tai niiden etenemiseen samalla tavalla kuin esimerkiksi APOE:n ε4-alleeli. Lopuksi Perustutkimus on avainasemassa tiellä kohti Alzheimerin taudin mekanismeihin vaikuttavaa hoitoa. Myös uusien geneettisten riskitekijöiden tunnistamisella on tässä yhteydessä merkittävä rooli, sillä geneettiset, epigeneettiset ja toiminnalliset tutkimukset mahdollistavat uusien lääkeainekohteiden löytämisen sekä uusien, tautia paremmin ennakoivien biomark- 587 Alzheimerin taudin uudet riskigeenit tautia ennakoivat biomarkkerit?

KATSAUS kereiden kehittämisen. Aivo-selkäydinnesteen pienentyneet Aβ42-pitoisuudet ennakoivat hyvin Alzheimerin tautia jo vuosia ennen varsinaisia oireita (Buchhave ym. 2012). Olisikin luontevaa hyödyntää kyseistä biomarkkeria yhdessä geneettisten riskigeenimuutosten kanssa kehitettäessä tautia paremmin ennakoivaa riskinarviointia. Rakenteellisen magneettikuvauksen, aivo jen aineenvaihdunnan muutosten (PET-tutkimukset), sekä amyloidi-pet-kuvantamisen hyödyntäminen kokonaisvaltaisessa riskinarvioinnissa mahdollistaa tulevaisuudessa Alzheimerin tautiin sairastuvien varhaisemman löytämisen. Sairastuvien entistä aikaisempi tunnistaminen onkin keskeinen tulevaisuuden haaste tehokkaamman hoitovasteen saavuttamiseksi. Yksilötason riskigeeniprofiili saattaa vastaisuudessa määrittää entistä enemmän myös sitä, millaista hoitoa kukin Alzheimerin tautia sairastava saa. MIKKO HILTUNEN, FT, dosentti, tutkimusjohtaja, akatemiatutkija ANNAKAISA HAAPASALO, FT, dosentti, akatemiatutkija HILKKA SOININEN, LT, professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, lääketieteen laitos, kliininen yksikkö, neurologia ja Kuopion yliopistollinen sairaala, neurokeskus, neurologia Sidonnaisuudet Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia KIRJALLISUUTTA Ashe KH, Zahs KR. Probing the biology of Alzheimer s disease in mice. Neuron 2010;66:631 45. Bertram L, McQueen MB, Mullin K, Blacker D, Tanzi RE. Systematic metaanalyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nat Genet 2007;39:17 23. www.alzgene.org. Bertram L, Tanzi RE. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. J Clin Invest 2005;115:1449 57. Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H, Wallin AK, Blennow K, Hansson O. Cerebrospinal fluid levels of beta-amyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry 2012;69:98 106. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, ym. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer s disease in late onset families. Science 1993;261:921 3. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, ym. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease: revising the NINCDS- ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6734 46. Iqbal K, Liu F, Gong CX, Grundke- Iqbal I. Tau in Alz heimer disease and related tauopathies. Curr Alzheimer Res 2010;7:656 64. Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ. Soluble amyloid betaprotein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:5819 24. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, ym. A mutation in APP protects against Alzheimer s disease and age-related cognitive decline. Nature 2012;488:96 9. Lambert JC, Heath S, Even G, ym. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer s disease. Nat Genet 2009;41:1094 9. Leung A, Schones DE, Natarajan R. Using epigenetic mechanisms to understand the impact of common disease causing alleles. Curr Opin Immunol 2012;24:558 63. Lichtenthaler SF, Haass C, Steiner H. Regulated intramembrane proteolysis lessons from amyloid precursor protein processing. J Neurochem 2011;117:779 96. Nuutinen T, Suuronen T, Kauppinen A, Salminen A. Clusterin: a forgotten player in Alzheimer s disease. Brain Res Rev 2009; 61:89 104. Rademakers R, Eriksen JL, Baker M, ym. Common variation in the mir-659 binding-site of GRN is a major risk factor for TDP43-positive frontotemporal dementia. Hum Mol Genet 2008;17:3631 42. Selkoe DJ. Toward a comprehensive theory for Alz heimer s disease. Hypothesis: Alzheimer s disease is caused by the cerebral accumulation and cytotoxicity of amyloid beta-protein. Ann N Y Acad Sci 2000;924:17 25. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, ym. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alz heimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:1977 81. Thambisetty M, Simmons A, Velayudhan L, ym. Association of plasma clusterin concentration with severity, pathology, and progression in Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 2010;67:739 48. Zhong N, Weisgraber KH. Understanding the basis for the association of apoe4 with Alzheimer s disease: opening the door for therapeutic approaches. Curr Alzheimer Res 2009;6:415 8. Summary New risk genes for Alzheimer s disease biomarkers predicting the disease? Genetic risk factors for Alzheimer s disease do not directly cause the disease, but instead increase the likelihood of developing it. Genetic identification of alterations in risk genes as such is not sufficient to elucidate their role in the pathogenesis of the disease. Additional functional investigations are required in which mechanisms of action of the risk genes are identified in events that are essential for disease pathogenesis at the cellular level. New Alzheimer s disease risk gene findings may enhance the prediction of disease risk in symptomless persons and facilitate the design of individualized drug therapies in the future. 588 M. Hiltunen ym.