Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa. Marc Baumann, Pentti Tienari ja Matti Haltia
|
|
- Jukka-Pekka Salonen
- 6 vuotta sitten
- Katselukertoja:
Transkriptio
1 Katsaus Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa Marc Baumann, Pentti Tienari ja Matti Haltia Alzheimerin taudin solu- ja molekyylitason perusmekanismeista on saatu 1990-luvun aikana runsaasti uutta tietoa tutkimalla erityisesti taudin harvinaisia periytyviä muotoja. Nykyisin tunnetaan kolme eri geeniä, amyloidiprekursoriproteiini- sekä preseniliini 1- ja 2-geenit, joiden mutaatiot aiheuttavat varhain alkavan familiaalisen Alzheimerin taudin. Näiden geenivirheiden ilmentäminen solu- ja eläinmalleissa on vahvistanut käsitystä siitä, että amyloidiprekursoriproteiinista normaalistikin pilkkoutuvalla, Alzheimerin taudin amyloidikertymissä (amyloidiplakit) runsaasti esiintyvällä beeta-amyloidipeptidillä, on keskeinen rooli familiaalisen Alzheimerin taudin patogeneesissä. Kaikki tunnetut Alzheimerin tautiin liittyvät geenimutaatiot aiheuttavat muutoksia amyloidiprekursoriproteiinin metaboliassa siten, että beeta-amyloidipeptidiä muodostuu enemmän sellaisessa muodossa, joka ei pysy liukoisena vaan sakkautuu helposti. Lisäksi näyttää siltä, että tauti mahdollisesti alkaa hermosolujen sisältä jo ennen solunulkoisten plakkien kehittymistä. Niinpä lienee tarpeen muuttaa perinteistä»amyloidikaskadihypoteesia», jonka mukaan amyloidiprekursoriproteiinin häiriintynyt metabolia johtaa plakkien syntymiseen, mikä vuorostaan aiheuttaa mikrogliasolujen aktivaation ja käynnistää lopulta Alzheimerin tautiin johtavan reaktioketjun. Tässä katsauksessa keskitymme uuden hypoteesin lähempään tarkasteluun. Esitämme myös lyhyesti ajatuksemme siitä, miten uusi tieto mahdollisesti vaikuttaa tulevaisuuden lääkekehityshankkeisiin. Alzheimerin tauti (AD) on suurin yksittäinen syy vanhuusiän dementiaan. Sen esiintyvyys kaksinkertaistuu ikäkautena vuotta. Länsimaissa noin 4 % kaikista yli 65- vuotiaista on dementoitunut AD:n seurauksena, yli 85-vuotiaista jo 20 % (Hoffman ym. 1991). Varma diagnoosi edellyttää kliinisesti todetun dementian lisäksi AD:lle tyyppillisten neuropatologisten kudosmuutosten toteamista. Ruumiinavauslöydösten perusteella kliinisen diagnoosin osuvuus on noin %. Neuropatologisiin muutoksiin kuuluvat lähinnä isoaivokuoreen rajoittuvat solunulkoiset amyloidiplakit sekä hermosolujen sisäiset neurofibrillivyyhdet ja neuronikato. Plakit koostuvat pääasiallisesti beeta-amyloidipeptidistä (Aβ), joka on osa isompaa, useimmissa soluissa ilmenevää amyloidiprekursoriproteiinia (APP). Aβ muodostaa osan solun ulkopuolisesta ja osan solun kalvossa olevasta proteiinista (kuva 1). Amyloidiplakit sisältävät lisäksi joukon muita proteiineja, mm. AD:n riskitekijöihin kuuluvaa apolipoproteiini E:tä (ApoE) (Castano ym. 1995). Neurofibrillivyyhdet koostuvat pääasiallisesti hyperfosforyloituneesta tau-proteiinista, joka liittyy hermosolujen mikrotubulusten toimintaan. Tau sitoutuu normaalisti mikrotubuluksiin mutta hyperfosforyloituessaan menettää tämän kyvyn. Molempia proteiineja tuottavista geeneistä on löydetty mutaatioita. APP:n mutaatiot johtavat varhain alkavaan familiaaliseen AD:hen tai amyloidiangiopatiaan. Aivan äskettäin raportoidut tau-mutaatiot sen sijaan johtavat AD:stä poikkeavaan taudinkuvaan, fronto-temporaali- Duodecim 1999; 115:
2 NH 2 β 1 D A E M K KM NL (ruotsalainen) F R H D S G Y E H V α H Q K L F V F A E D p3 COOH Aβ γ G V S N K G I A I G L M G V G 40 V V I T A V 42 I V I V Ulkokalvo F,G tai I (lontoolainen) I V (floridalainen) L T V M L Sisäkalvo Kuva 1. Kaavio amyloidiprekursoriproteiinista (APP) ja suurennos sen Aβ-osasta (punaiset aminohappopallot ovat Aβ:aa). α, β ja γ ovat APP:tä pilkkovien hypoteettisten alfa-, beeta- ja gammasekretaasien katkaisukohtia. Aβ- ja P3-peptidit syntyvät näiden sekretaasien toiminnan tuloksena. Familiaalista Alzheimerin tautia aiheuttavat mutaatiot (ruotsalainen, lontoolainen ja floridalainen) on myös merkitty kuvaan. Amyloidiangiopatiaa aiheuttavia mutaatiokohtia 692 (flaamilainen mutaatio) ja 693 (hollantilainen mutaatio) ei ole merkitty kuvaan. APP = amyloidiprekursoriproteiini. seen dementiaan ja parkinsonismiin (Hutton ym. 1998) tai multisysteemitauopatiaan, johon liittyy preseniili dementia (Spillantini ym. 1998). AD:n tutkimusta on leimannut kiista siitä, ovatko taudin puhkeamisen syynä Aβ:aa sisältävät plakit vai tau-proteiinia sisältävät vyyhdet. Nykytiedon valossa näyttää siltä, ettei kumpikaan yksinään ole taudin aiheuttaja vaan tauti saattaa alkaa jo ennen plakkien ja vyyhtien muodostumista.»amyloidikaskadihypoteesin» mukaan solun ulkopuolisten plakkien syntyminen aiheuttaa reaktioketjun, jonka seurauksena AD syntyy. Nyt näyttäisi kuitenkin siltä, etteivät amyloidiplakit ehkä olekaan patogeneettisesti keskeisiä vaan lähinnä tautiprosessin sivutuote tai lopputulos. Kuten jo edellä mainitsimme, aiheuttavat kaikki tunnetut AD:hen liittyvät geenimutaatiot APP:n metaboliassa muutoksia, joiden seurauksena siitä pilkkoutuu tavallista enemmän Aβ-peptidiä sellaisessa muodossa, ettei se juuri pysy liukoisena vaan sakkautuu helposti. Sakkautuva peptidi voi tarttua vielä liukoisessa muodossa oleviin Aβ-peptideihin tai muihin proteiineihin pakottaen nekin sakkautumaan. Tämän ketjureaktion seurauksena hermosolu vaurioituu ja lopulta kuolee. Kuvassa 2 on esitetty klassisen»amyloidikaskadihypoteesin» kaavio ja oma, uusimpaan tutkimustietoon perustuva näkemyksemme beetapeptidin osuudesta AD:n synnyssä. Alzheimerin tautiin geneettisesti kytkeytyvät proteiinit Varhain (alle 65 vuoden iässä) alkavaan familiaaliseen AD:hen kytkeytyy geneettisesti ainakin kolme eri proteiinia, nimittäin APP ja preseniliinit 1 ja 2 (PS-1 ja PS-2). Myöhäisellä iällä alkavassa AD:ssä ApoE-geenin tietyt alleelit lisäävät sairastumisriskiä. APP on kda:n kokoinen glykoproteiini, joka voi esiintyä reseptorin kaltaisena kal- 768 M. Baumann ym.
3 A B APP APP Amyloidiplakit Mikro- ja astroglian aktivaatio + Amyloidiplakit Beetaamyloidipeptidi Preseniliinit + ApoE Säikeistyminen/ sakkautuminen Beeta-amyloidipeptidi? Hermosolujen rappeutuminen ja dementia Hermosolujen rappeutuminen ja dementia Kuva 2. A) Klassinen amyloidikaskadihypoteesi. B) Oma, nykyaikaistettu näkemyksemme beeta-peptidin osuudesta Alzheimerin taudissa. APP = amyloidiprekursoriproteiini. voproteiinina tai proteolyyttisen pilkkoutumisen jälkeen myös liukoisessa muodossa. Liukoinen muoto sisältää solun ulkopuolelle jäävän osan. APP:n normaali biologinen tehtävä ei ole vielä selvinnyt, mutta tiedetään, että se on nk. akuutin vaiheen proteiini, jonka tuotanto lisääntyy mm. kudosvaurion seurauksena. Poistogeenisten hiirten elinaika on jonkin verran lyhentynyt, ja niille kehittyy aivoihin glioosia (Zheng ym. 1995), mikä viittaa siihen, että APP:llä saattaa olla hermosoluja suojeleva vaikutus. Ensimmäisen varhain alkavaan familiaaliseen AD:hen johtavan mutaation löysi John Hardyn työryhmä v APP-geenistä kromosomista 21 (Goate ym. 1991). Nyt samasta geenistä on löydetty kaikkiaan viisi erilaista familiaaliseen AD:hen ja kaksi amyloidiangiopatiaan johtavaa mutaatiota. Mutaation sijainti näyttää ratkaisevan sen, millainen taudinkuva potilaalle syntyy. Familiaalinen AD syntyy silloin, kun mutaatio sijaitsee juuri ennen tai jälkeen Aβ-sekvenssin; mutaatio itse Aβ:n alueella taas aiheuttaa amyloidiangiopatiaa ja aivoverenvuototaipumuksen, johon saattaa liittyä myös dementiaa (kuva 1). APP voi normaalisti hajotessaan pilkkoutua kahdella eri tavalla, joista vain toinen mahdollistaa Aβ:n muodostumisen. Ns. alfareitillä hypoteettinen alfasekretaasi katkaisee APP:n Aβ:n aminohappojen 16 ja 17 välistä estäen siten täyspitkän Aβ:n ja samalla myös amyloidin muodostumisen. Alfasekretaasientsyymiä ei ole vielä löydetty. Tämän jälkeen niin ikään hypoteettinen gammasekretaasi jatkaa pilkkomista Aβ:n kohdasta 40 43, jolloin APP:stä vapautuu aminohapon pituinen fragmentti p3 (kuva 1), joka ei luultavasti ole patogeeninen. Toinen APP:n pilkkoutumistie, ns. beetareitti johtaa Aβ:n muodostumiseen. Siinä beetasekretaasi-niminen, niin ikään vielä löytymätön entsyymi pilkkoo APP:n aivan Aβ:n ensimmäisen aminohapon N-terminaaliselta puolelta. Beetaja gammasekretaasien yhteistyö tuottaa noin aminohappoa pitkän Aβ-peptidin. 40 aminohappoa pitkä peptidi, josta tässä katsauksessa käytämme yleisen kansainvälisen käytännön mukaan lyhennettä Aβ40, esiintyy liukoisena ainakin veressä, selkäydinnesteessä ja virtsassa. Sensijaan 42 tai 43 aminohappoa pitkä peptidi, jota kutsumme tässä Aβ42:ksi, on lähes liukenematon. Aβ:aa vastaavan aminohappoalueen normaalia tehtävää ei tunneta, mutta yksi sen biologisista toiminnoista näyttäisi liittyvän APP:n aksonaalisen kuljetuksen säätelyyn (Tienari ym. 1996). Gammasekretaasin toiminta on sangen poikkeuksellinen, sillä entsyymin katkaisukohta sijaitsee solukalvon sisällä. Tämä saattaa selittää katkaisukohdan epätarkkuuden. Edellä maini- Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa 769
4 tuista kolmesta sekretaasista juuri gammasekretaasi näyttää olevan tärkeä AD:ssä, sillä se voi katkaista Aβ:n useammasta kohdasta. Jos leikkaus tapahtuu Aβ:n kohdasta 40 (liukoisempi muoto), ei peptidin patogeenisuus ole niin suuri kuin jos sama peptidi katkeaa kohdasta (helposti sakkautuva muoto). Kaikki AD:hen liittyvät mutaatiot viittaavat vahvasti sakkautuvan muodon Aβ42 keskeiseen osuuteen, sillä kaikkien tutkittujen mutaatioiden seurauksena APP:n proteolyysi muuttuu siten, että Aβ42:ta muodostuu noin kaksi kertaa enemmän kuin normaalisti (Scheuner ym. 1996, Hardy ym. 1997, Tienari ym. 1997) (taulukko 1). Preseniliinit. PS-1-geeni kromosomissa 14 paikannettiin vuonna 1995 (Sherrington ym. 1995). Tästä geenistä on löytynyt jo yli 50 erilaista familiaaliseen AD:hen johtavaa mutaatiota (kuva 3). PS-2-geeni kromosomissa 1 löydettiin vielä samana vuonna PS-1- ja PS-2-geenien samankaltaisuuden (sekvenssihomologia) perusteella komplementaari-dna-tietokannasta. PS-2-geenin mutaatioita löydettiin nopeasti eräistä volgansaksalaista sukujuurta olevista perheistä, joiden neuropatologisesti vahvistettu AD oli jo aiemmin yhdistetty kromosomiin 1. PS-2-geenistä on löytynyt tähän mennessä kaksi erilaista familiaalista AD-mutaatiota. Taulukko 1. Alzheimerin tautiin liittyvät geneettiset virheet ja niiden biokemiallinen vaikutus. Geneettinen virhe Biokemiallinen vaikutus Downin Enemmän APP-proteiinia syndrooma Enemmän Aβ-1 (42/43) sekä peptidiä APP 670/671 Beetasekretaasin katkaisukohta muuttunut (ruotsalainen) Enemmän Aβ-1 42/43 sekä peptidiä APP 716 Gammasekretaasin katkaisukohta muuttunut (floridalainen) Enemmän A-β-1 42/43-peptidiä APP 717 Gammasekretaasin katkaisukohta muuttunut (lontoolainen) Enemmän A-β-1 42/43-peptidiä PS-1-mutaatiot APP-prosessointi häiriintynyt Enemmän A-β-1 42/43-peptidiä PS-2-mutaatiot APP-prosessointi häiriintynyt Enemmän A-β-1 42/43-peptidiä PS-1-mutaatiot johtavat erittäin varhain alkavaan familiaaliseen AD:hen; nuorin tapaus lienee alkanut 29 vuoden iässä. PS-2-mutaatioihin liittyy hieman myöhäisempi sairastuminen (50 60-vuotiaana), joissakin yksittäistapauksissa vasta yli 80-vuotiaana. Preseniliinit ovat ns. serpentiinikalvoproteiineja, jotka kulkevat solukalvon läpi 6 8 kertaa (kuva 3). Preseniliinien toiminta liittyy kudosten erilaistumiseen, rakenteelliseen säätelyyn ja apoptoottisen solukuoleman säätelyyn (Roperch ym. 1998). Poistogeeniset hiiret kuolevat sikiö- tai neonataalivaiheessa, ja niillä esiintyy usean elinjärjestelmän kehityshäiriöitä (Shen ym. 1997). Apolipoproteiini E ja muut myöhäisellä iällä alkavan taudin geneettiset riskitekijät Lieviä mutta laadullisesti AD:n aivomuutosten kaltaisia vaurioita ilmenee lukuisilla vanhuksilla, jotka eivät ole dementoituneet. Eräiden näkemysten mukaan nämä aivomuutokset edustavat AD:n prekliinistä vaihetta ja jokainen ihminen dementoituisi, jos eläisi riittävän vanhaksi. Joillakin yksilöillä dementoitumiseen johtavat mekanismit ovat niin korostuneita, että he vain yksinkertaisesti»ehtivät» sairastua jo elinaikanaan. Varhain alkavat familiaaliset AD:n muodot edustavat kuitenkin vain pientä osaa kaikista AD-tapauksista (alle 5 %). Yleisin AD:n diagnosoimisikä on vuotta, ja tässä iässä sairastuvilla on todennäköisesti sekä geneettisiä että ympäristön riskitekijöitä. Vanhojen aivojen neuronit ovat selvästi herkempiä tuhoutumaan Aβ:n vaikutuksesta (Geula ym. 1998), mikä mahdollisesti selittää osaltaan taudin esiintyvyyden jyrkän kasvun väestön vanhetessa. Apolipoproteiini E (ApoE) kromosomissa 19 on 1990-luvun aikana tunnistettu AD:lle altistavaksi geeniksi (Strittmatter ym. 1993, Kuusisto ym. 1994, Polvikoski ym. 1995). ApoE:llä on kolme geneettistä valta-alleelia ε2, ε3 ja ε4. Niistä syntyy kolme proteiinia E2, E3 ja E4, jotka eroavat toisistaan vain muutaman aminohapon verran. Sairastumisriski kasvaa tavallisimmin esiintyvillä genotyypeillä järjestyksessä ε2/ε3 < ε2/ ε4 ~ ε3/ ε3 < ε3/ ε4 < ε4/ ε4. Sama 770 M. Baumann ym.
5 N Solun ulkopuoli Eksoni C Proteolyyttinen katkaisukohta Eksoni Solun sisäpuoli Kuva 3. Kaavakuva preseniliini 1 -proteiinista. Numerot viittaavat aminohappoihin, joiden mutaatioita on todettu familiaalisessa Alzheimerin taudissa. Preseniliini 2 on rakenteeltaan lähes samanlainen. genotyyppien hierarkia liittyy myös seerumin kolesterolin ja ApoE:n väliseen yhteyteen siten, että ε4/ ε4 yhdistyy suurimpiin kolesterolipitoisuuksiin (Ehnholm ym. 1986). ApoE ε4:n kantajuus alentaa merkittävästi AD:n ilmaantumisikää, ja onkin epäilty, että tämän muodon biologinen vaikutus olisi nimenomaan tautiprosessin nopeuttamisessa. Miten ApoE sitten liittyy AD:n mekanismeihin? Tästä aiheesta käydään edelleen vilkasta keskustelua, eikä kysymystä ole ratkaistu. Eniten tukea sekä in vitro että in vivo on saatu hypoteesille, jonka mukaan ApoE edistäisi Aβ:n sakkautumista. Kun ApoE-poistogeeninen hiiri (ApoE / ) risteytettiin APP-mutaatiota kantavan hiiren kanssa (Bales ym. 1997), ApoE / -hiirille kehittyi huomattavasti vähemmän aivojen amyloidoosia kuin ApoE +/+ -hiirille. Uusimmat tutkimustulokset viittaavat siihen, että ε4-alleeli ei ole ainoa ApoE-geeniin liittyvä AD:lle altistava tekijä. ApoE-geenin säätelyalueelta on nimittäin löydetty väestössä laajemmin esiintyvä muutos (polymorfia), joka liittyy AD:hen ε4:stä riippumatta (Bullido ym. 1998, Lambert ym. 1998). Kyseinen polymorfia lisää ApoE:n lähetti-rna:n (mrna) tuotantoa ainakin hepatoomasoluissa ja aivoissa. Siten ApoE:hen näyttää liittyvän kaksi AD:n kehittymistä jouduttavaa ominaisuutta, E4-isomuoto ja ApoE:n lisääntynyt tuotanto, sekä niiden yhdistelmä. Toinen vastikään havaittu geneettinen yhteys AD:hen liittyy α-2-makroglobuliinigeenin polymorfiaan kromosomissa 12 (Blacker ym. 1998). Tämä polymorfia lisää samoin kuin apoe Aβ:n määrää isoaivokuoressa (Myllykangas ym., julkaisematon havainto). Muita väestössä yleisiä geneettisiä riskitekijöitä ei ole vielä todettu varmasti. Muut mahdolliset riskitekijät Viitteitä muista AD:n riskitekijöistä on luvulla saatu runsaasti. Veren kolesterolipitoisuus näyttää olevan AD-potilailla suurentunut ennen sairastumista. Laajassa suomalaistutkimuksessa yhteys suuren kolesteroliarvon ja sittemmin kehittyvän AD:n välillä oli vieläpä voimakkaampi kuin yhteys ApoE:hen (Notkola ym. 1998). Sairastumisen jälkeen kolesterolipitoisuudet pienenevät alle verrokkien arvojen. Seerumin lisääntyneen kolesterolin yhteys AD:hen on Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa 771
6 epäselvä, mutta se saattaa välittyä aivoiskemian tai keskushermoston solukalvojen kolesterolitasapainon kautta. Myös ateroskleroosi on havaittu AD:n riskitekijäksi. Tämä yhteys on erityisen ilmeinen ApoE ε4 -alleelin kantajilla (Hofman ym. 1997). Lisäksi keski-iän hypo- tai hypertensio näyttää olevan AD:n riskitekijä myöhäisellä iällä sairastuvilla (Skoog ym. 1996, Guo ym. 1998). Suurentunut kolesterolipitoisuus, ateroskleroosi ja hypo- tai hypertensio voidaan kliinisten AD-diagnoosiin perustuvien tutkimusten pohjalta katsoa AD:n riskiä lisääviksi ympäristötekijöiksi, ja niiden vaikutus on korostunut vanhemmalla iällä sairastuvien joukossa. Näillä potilailla tauti ei ehkä olekaan puhtaasti neurodegeneratiivinen ja rajanveto vaskulaariseen dementiaan nähden on yhä epämääräisempää. Onko edellä mainituilla riskitekijöillä yhteyttä APP-metaboliaan? APP on akuutin vaiheen proteiini, jonka ilmentyminen lisääntyy monenlaisen metabolisen stressin seurauksena. Aivoiskemia ja -traumat saattavat olla tällaisia stressitekijöitä. Koe-eläimille aiheutettu aivoiskemia lisää paikallisesti APP:n määrää hermo- ja gliasoluissa ja näyttää myös lisäävän Aβ:n määrää (Kalaria ym. 1993, Banati ym. 1995). Ovatko beeta-amyloidiplakit keskeisiä? Vaikka amyloidiplakit ovat AD:n neuropatologisessa diagnostiikassa keskeinen kriteeri, niillä ei välttämättä ole merkitystä neuronikatoon ja dementiaan johtavassa varhaisessa patogeneettisessä tapahtumaketjussa. Plakkeja muodostuu myös normaalin vanhenemisen myötä, eikä niihin läheskään aina liity dementiaa. Plakkien primaarinen patogeneettinen merkitys AD:ssä on kyseenalaistettu mm. viimeaikaisten siirtogeenisillä hiirillä tehtyjen kokeiden perusteella. Hiirissä, joihin on siirretty APP-mutaatio tai APP- ja PS-1-mutaatiot yhdessä, ilmenee kognitiivisen toiminnan heikkenemistä jo ennen kuin plakkeja on ehtinyt edes muodostua (Holcomb ym. 1998). Tärkeä on myös suomalainen uudenlaiseen rakenteelliseen PS-1-mutaatioon liittyvä AD-muoto, jossa neuropatologisesti ei ole juuri todettavissa klassisia amyloidiplakkeja. Sen sijaan isoaivokuoressa on havaittavissa suuria pumpulipallomaisia kertymiä, joiden koostumus on epäselvä (Crook ym. 1998). Tässäkin geenivirheessä käytännön seurauksena on Aβ42:n lisääntynyt tuotanto, mutta tyypillisiin amyloidiplakkeihin se ei johda. Edellä mainitut näkökohdat viittaavat siihen, että amyloidiplakit edustavat pikemminkin tautiprosessin sivutuotetta tai lopputulosta kuin varhaisen patogeneesin kannalta merkityksellistä rakennetta. Aβ42:n osuus Alzheimerin taudin patogeneesissä Aβ on heterogeeninen ryhmä noin aminohapon pituisia peptidejä. Pääosa aivoihin kertyvästä Aβ:sta on valtamuotoa Aβ40. Aβ42:n osuus kokonais-aβ:sta on vähäisempi. Aβ42 on fysikokemiallisilta ominaisuuksiltaan hyvin erilainen kuin Aβ40, sillä Aβ42 ei juuri pysy liukoisena vaan sakkautuu paljon nopeammin kuin Aβ40. Ensimmäiset arvelut Aβ42:n keskeisestä roolista esitettiin jo 1980-luvulla, kun havaittiin, että aivoparenkyymin amyloidissa pidemmän Aβ42:n osuus oli korostunut verrattuna vaskulaariseen amyloidiin, joka muodostuu lähes yksinomaan lyhyemmästä muodosta Aβ40. Tämän jälkeen todistusaineistoa Aβ42- hypoteesin tueksi on saatu usealla eri tavalla, mm. uusia Aβ40- ja Aβ42-spesifisiä monoklonaalisia vasta-aineita sekä massaspektrometriaa hyödyntäen. Kromosomin 21 trisomiassa (Downin syndrooma) ihmisellä on APP-geenistä yksi ylimääräinen kopio. Tämä johtaa hyvin varhaiseen aivojen amyloidoosiin, ja Downin syndroomassa AD kehittyy noin 30 vuotta aikaisemmin kuin vertailuväestölle. Downin syndroomassa Aβ42:ta on löydettävissä aivoista jo sikiökaudella (Teller ym. 1996). Neuropatologisten tutkimusten mukaan Aβ42:n osuus aivojen varhaisissa plakeissa on korostunut sekä varhain alkavassa familiaalisessa AD:ssä että myöhäisellä iällä alkavassa taudissa (Iwatsubo ym. 1994). Kuten edellä mainitsimme, liittyy kaikkiin familiaalista AD:tä aiheuttaviin APP- ja preseniliinimutaatioihin jo prekliinisessä vaiheessa lisääntynyt Aβ42:n tuotanto. Aβ42:n muodostuminen edeltää siis selvästi AD:n puhkeamista, mikä 772 M. Baumann ym.
7 viittaa siihen, että kyseessä on pikemminkin taudin syy kuin sen seuraus. Näyttää siltä, että Aβ42 voisi toimia amyloidin muodostuksessa eräänlaisena alukkeena, ja kun alustava sakkautuma on syntynyt, siihen alkaa kertyä yhä enemmän myös Aβ40:tä. Osa Aβ42:sta pilkkoutuu todennäköisesti itsekin hiljalleen Aβ40:ksi. Mitä tiedämme neuroneista ja Aβ42:sta? Neuronit poikkeavat APP:n prosessoinnin suhteen perifeerisistä soluista kahdella tärkeällä tavalla: Aβ-peptidiä syntyy neuroneissa huomattavasti enemmän (neuronit prosessoivat APP:tä siis amyloidogeenisesti), ja neuroneissa esiintyy Aβ:aa myös solunsisäisenä. Näillä neuroniin liittyvillä APP:n prosessointiominaisuuksilla on todennäköisesti merkitystä AD:n synnyssä, ovathan nimenomaan neuronit tämän taudin uhreja. Solunsisäisen Aβ-peptidin rooli AD:ssä on tullut keskustelun aiheeksi vasta muutaman viime vuoden aikana; tätä ennen huomio oli keskitetty solunulkoisiin amyloidiplakkeihin (vrt. kuva 2). Aβ42:n prosenttiosuus koko Aβ:n määrästä on suurempi solun sisä- kuin ulkopuolella (Tienari ym. 1997). Aβ40:n ja Aβ42:n määrällinen suhde on siis erilainen solun sisä- ja ulkopuolella. Aβ42 paikantuu hermosolun sisäpuolella pääasiassa solulimakalvostoon eli endoplasmiseen retikkeliin (ER), kun taas Aβ40:tä on Golgin laitteessa ja endosomeissa (Cook ym. 1997, Hartmann ym. 1997, Tienari ym. 1997). On erittäin mielenkiintoista, että Aβ42:ta on löydetty melkeinpä vain yhdestä soluorganellista. Saattaa nimittäin olla, että AD:n patologiset prosessit alkavat juuri sieltä. Löydöksen jännittävyyttä lisää se, että myös PS-1- ja PS-2-proteiinit paikantuvat suurelta osin juuri solulimakalvostoon ja että preseniliinit ja APP näyttävät sitoutuvan siellä toisiinsa (Weidemann ym. 1997, Xia ym. 1997). APP:llä ja preseniliineillä voi siis olla suora yhteys toistensa toimintoihin. De Strooper ym. (1998) ovat osoittaneet PS1 / -hiirillä, että PS-1:n puuttuminen hidastaa gammasekretaasin toimintaa. Emme tosin 1 Yan ym. ovat nimenneet ERAB:n uudelleen ICAB:ksi (intracellular amyloid binding protein) (henkilökohtainen tiedonanto). vielä tiedä, tarvitaanko PS-1:tä APP:n ja gammasekretaasin yhteen saattamiseksi vai vaikuttaako se suoraan entsyymin aktiivisuuteen. Miten Aβ42:n muodostuminen solulimakalvostossa voisi sitten liittyä AD:hen? Ovatko solulimakalvoston tapahtumat amyloidipatologian alku? Varmaa vastausta ei vielä tiedetä, mutta on mahdollista, että solunsisäinen Aβ42 sakkautuessaan häiritsee muiden neuronispesifisten proteiinien toimintaa niin paljon, että hermosolu lopulta kuolee (kuva 4). Yksi potentiaalinen solunsisäinen interaktiopartneri on juuri löydettykin: solulimakalvoston amyloidia sitova proteiini endoplasmic-reticulum amyloid-binding protein, ERAB 1. Se on normaalisti solulimakalvostossa sijaitseva proteiini, joka siirtyy solun pintaan, kun Aβ:aa lisätään soluviljelynesteeseen. Solu kuolee tämän seurauksena apoptoottisesti (Yan ym. 1997). Erityisen voimakas solukuolemaa edistävä vaikutus tuli esiin, kun ERAB:tä ja Aβ:aa ilmennettiin yhtä aikaa solun sisällä. Neuronit joutuvat siis AD:ssä ilmeisesti sekä solunsisäisen että solunulkoisen Aβ:n toksisten vaikutusten kohteiksi. Tuntuisi myös luonnolliselta, että esimerkiksi juuri tau-proteiinin hyperfosforylaatio olisi yksi välitön seuraus tästä häiriöstä. Onhan hyperfosforyloituva tau ensimmäisiä proteiineja joita solukuolemaan lähtevässä hermosolussa havaitaan. Apoptoottisen neuronikuoleman merkitys AD:n mekanismissa on yhä epäselvä. ERAB:n lisäksi tunnetaan muitakin Aβ:n sitoutumiskohteita, kuten RAGE (receptor for advanced glycation end products) (Yan ym. 1996),»scavengerreseptori ja megaliini/glykoproteiini 330 (LaFerla ym. 1997). Aβ:n sitoutuminen näihin reseptoreihin vaikuttaa soluihin toksisesti (Yan ym., henkilökohtainen tiedonanto). Edellä mainittujen Aβ:aa sitovien proteiinien määrä näyttää olevan lisääntynyt AD-potilaiden neuroneissa. Käsityksiä Alzheimerin taudin lääkehoidosta Yli kaksikymmentä vuotta sitten tutkijat raportoivat todenneensa Alzheimer-potilaiden aivokudoksessa erittäin pieniä koliiniasetyylitransferaasin (ChAT) aktiivisuuksia (Perry ym. Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa 773
8 ERkalvo Aβ42:n muodostuminen APP-PS1/2- interaktio Tuma Golgi Aβ42:n patologiset interaktiot muiden proteiinien kanssa? Aβ42:n sakkautuminen/ säikeistyminen? Solun toiminnan häiriintyminen ja kuolema ER Kuva 4. Aβ42:n muodostuminen hermosolun solulimakalvostossa (ER) ja sen mahdolliset patologiset seuraamukset. 1978a). Tämän entsyymin tehtävänä on tuottaa hermosoluille hermosignaalin välittäjäainetta asetyylikoliinia. Pian löydös vahvistettiin toteamalla AD-potilaiden kolinergisten hermosolujen massiivinen katoaminen Meynertin tumakkeista etuaivojen tyviosassa. Entsyymiaktiivisuuden vähäisyys korreloi selvästi hermosolujen katoamiseen, seniilien plakkien määrään sekä kognitiivisten muistitoimintojen häiriöihin (Perry ym. 1978b, Smith ym. 1978). Jatkotutkimukset osoittivat kuitenkin pian, etteivät vauriot rajoittuneet vain kolinergisiin hermosoluihin vaan kohdistuivat myös muista välittäjäaineista riippuvaisiin neuroneihin. Oli luonnollista valita edellämainituista syistä lääkekehityksen kohteeksi jokin asetyylikoliinimetaboliaan vaikuttava aine. Koska ChATentsyymin aktiivisuuden lisääminen osoittautui erittäin hankalaksi, keskityttiin asetyylikoliinia hajottavan entsyymin asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuuden vähentämiseen. Niinpä nyt markkinoille tulleet tai tulevat lääkkeet ovatkin pääasiassa juuri AChE:n estäjiä. Ensimmäinen asetyylikoliiniesteraasin estäjä takriini tuli Yhdysvalloissa markkinoille vuonna Nyt kaupan ovat jo kolmen lääkeyrityksen lähes rinnakkaiset valmisteet: takriini, donepetsiili sekä rivastigmiini. Vaikka kaikki kuuluvatkin AChE:n estäjiin, niiden tehoissa ja sivuvaikutuksissa on selviä eroja (Sulkava 1998). Edellämainittujen lääkeiden lisäksi ainakin antioksidantit, estrogeenit sekä anti-inflammatoriset lääkkeet näyttävät hidastavan AD:n etenemistä (Drachman 1997, Sano ym. 1997). Selegiliini (monoamiinioksidaasin estäjä), jota käytetään Parkinsonin taudin hoitoon, sekä E-vitamiini ovat erikseen tai yhdessä hidastaneet AD-potilaiden joutumista laitoshoitoon. Estrogeenien on myös väitetty hidastavan AD:n etenemistä ainakin joissakin tapauksissa, mutta kontrolloitujen tutkimusten puutteen vuoksi tulosten merkitys on 774 M. Baumann ym.
9 epävarma (Haskell ym. 1997). Estrogeenien on todettu estävän Aβ:n toksisuutta ja sen muodostumista soluviljelmissä (Keller ym. 1997, Mook- Junk ym. 1997). AD:tä sairastavien aivoissa on todettu viitteitä sytokiinien ja muiden akuutin vaiheen proteiinien aiheuttamista tulehduksellisista muutoksista, jotka voisivat osaltaan olla syynä taudin nopealle etenemiselle. Tähän perustuu ajatus tulehdusta estävien lääkkeiden käytöstä AD:n hoidossa (Aisen ja Pasinetti 1998). Jokaiseen tautiin (myös AD:hen) voidaan suunnitella symptomaattisia ja ehkäiseviä hoitoja. Jos oletamme, että kuvaamamme tutkimustulokset pätevät myös myöhäisiällä alkavassa AD:ssä ja että Aβ42:n ratkaiseva osuus AD:n synnyssä voidaan vahvistaa, on taudin puhkeaminen periaatteessa estettävissä lääkkeillä, jotka vaikuttavat amyloidin kertymiseen aivoissa. Ainakin kaksi päälinjaa on jo nyt hyväksytty tutkimushankkeiksi luvun perustutkimus on tuonut nimenomaan APP:n gammasekretaasin mielenkiintoiseksi farmakologisen intervention kohteeksi. Familiaalisessa AD:ssä noin kaksinkertainen Aβ42:n muodostuminen APP-, PS1- tai PS2-geenivirheiden yhteydessä alentaa sairastumisikää vuotta. Tämän perusteella voidaankin pohtia sitä, kuinka paljon sairastumisikä nousisi, jos Aβ42:n tuotantoa voitaisiin vähentää esimerkiksi %. Jo kymmenen vuoden nousu sairastumisiässä saattaisi pienentää AD:n esiintyvyyden alle puoleen nykyisestä. Aβ42 on mielekäs interventiokohde, sillä sen muodostumista ehkäisevällä lääkkeellä olisi vain vähän vaikutusta kokonais-aβ:aan (Aβ42 käsittää alle viidenneksen koko Aβ:sta). Näin ollen se vaikuttaisi vain vähän APP:n fysiologiseen toimintaan. Gammasekretaasin toimintaa estäviä»gammasalpaajia» tunnetaan jo muutamia, mutta ne eivät estä selektiivisesti Aβ42:ta ja ovat liian toksisia lääkkeinä käytettäviksi. Toinen menettelytapa uusien aineiden kehittämisen rinnalla olisi tarkastella jo tunnettujen lääkkeiden mahdollista epäsuoraa vaikutusta Aβ42:n muodostumiseen. Beetasekretaasiin vaikuttavia lääkeaineita on jo löydettykin: esimerkiksi estrogeeni vähentää epäsuorasti beetasekretaasin toimintaa ja siten Aβ:n tuotantoa soluviljelmissä (Xu ym. 1998). Toisaalta Aβ:n toksisuutta voitaisiin vähentää aineilla, jotka estävät itse amyloidirakenteiden kehittymisen. Beetalaskoksen estäjät (beta-sheet breaker) sitoutuvat sekä Aβ40- että Aβ42-peptidiin, ennen kuin ne ehtivät polymerisoitua ja muuttua patogeenisiksi (Soto ym. 1996, Watson ym. 1997, Wood ym. 1997), jolloin peptidi joutuu normaalin proteiinihajoituksen kohteeksi. Beetalaskoksen estäjät voivat suotuisissa tapauksissa jopa liuottaa jo muodostuneita polymeereja (Soto ym. 1998). Huomautettakoon, että beetalaskoksen estäjät toimisivat, ainakin teoriassa, kaikissa amyloidooseissa sekä prionitaudin hoidossa. Ongelmana saattaa olla lääkevaikutuksen kohdistaminen oikeaan paikkaan esimerkiksi AD:ssä. Olemme tässä katsauksessa keskittyneet käsittelemään vain pientä osaa AD:n nykytutkimuksesta ja tietoisesti jättäneet pois monia, osin ajankohtaisiakin tutkimussuuntauksia (esim. gliasolujen merkityksen AD:ssä) sekä joitakin muita kehitteillä olevia hoitomuotoja (esim. hermosolujen kasvutekijöiden käytön). AD:n tutkimuksen nopea edistyminen luvulla edustaa modernia sovellusta klassisen genetiikan periaatteesta»treasure your exceptions». Tutkimalla Downin oireyhtymää ja AD:n harvinaisia perinnöllisiä muotoja on päästy patogeneettisesti tärkeiden ja osittain kaikille ADmuodoille yhteisten metabolisten väylien jäljille. Näiden perusmekanismien selviäminen avaa uuden aikakauden AD:n lääkkeiden kehittelyssä. Kirjallisuutta Aisen P S, Pasinetti G M. Glucocorticoids in Alzheimer s disease. The story so far. Drugs & Aging 1998; 12: 1 6. Bales K R, Verina T, Dodel R C, ym. Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid β-peptide deposition. Nature Genet 1997; 17: Banati R B, Gehrmann J, Wiessner C, ym. Glial expression of the betaamyloid precursor protein (APP) in global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1995; 15: Blacker D, Wilcox M A, Laird N M, ym. Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer-disease. Nature Genet 1998; 19: Bullido M J. Artiga M J, Recuero M, ym. A polymorphism in the regulatory region of ApoE associated with risk for Alzheimer s dementia. Nature Genet 1998; 18: Castano E, Prelli F, Frangione B. Apolipoprotein E and amyloidogenesis. Lab Invest 1995; 73: Käsitykset Alzheimerin taudin patogeneesista muuttumassa 775
10 Cook D G, Forman M S, Sung J C, ym. Alzheimer s A beta(1 42) is generated in the endoplasmic reticulum/intermediate compartment of NT2N cells. Nature Med 1997; 3: Crook R, Verkkoniemi A, Perez-Tur J, ym. A variant of Alzheimer s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nature Med 1998; 4: Drachman D A. Treatment of Alzheimer s disease-searching for a breakthrough, settling for less. N Engl J Med 1997; 336: Ehnholm C, Lukka M, Kuusi T, Nikkila E, Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations. J Lipid Res 1986; 27: Geula C, Wu C-K, Saroff D, Lorenzo A, Yuan M, Yankner B. Aging renders the brain vulnerable to amyloid beta-protein neurotoxicity. Nature Med 1998; 4: Goate A M, Chartier-Harlene C M, Mullan M, ym. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer s disease. Nature 1991; 358: Guo Z, Viitanen M, Fratiglioni L, Winbland B. Low blood pressure and early death of elderly people with dementia. Lancet 1998; 352: Hardy J. Amyloid, the presenilins and Alzheimer s disease. TINS 1997; 20: Hartmann T, Bieger S C, Bruehl B, ym. Identification of cellular compartments of Alzheimer s disease β-amyloid peptide generation. Nature Med 1997; 3: Haskell S G. Richardson E D. Horwitz R I. The effect of estrogen replacement therapy on cognitive function in women: a critical review of the literature. J Clin Epidemiol 1997; 50: Hofman A, Rocca W A, Brayne C. ym. The prevalence of Dementia in Europa: a collaborative study of findings. Int J Epidemiol 1991; 20: Hofman A, Ott A, Bretele M M, ym. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer s disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997; 349: Holcomb L, Gordon M N, MacGowan E, ym. Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nature Med 1998; 4: Hutton M, Lendon C L, Rizzu P, ym. Association of missense and 5 -splicesite mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998; 393: Iwatsubo T, Odaka A, Suzuki N, ym. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43). Neuron 1994; 13: Kalaria R N, Bhatti S U, Palatinsky E A, ym. Accumulation of the betaamyloid precursor protein at sites of ischemic injury in rat brain. NeuroReport 1993; 4: Keller J N, Germeyer A, Begley J G, Mattson M P. 17Beta-estradiol attenuates oxidative impairment of synaptic Na+/K+-ATPase activity, glucose transport, and glutamate transport induced by amyloid beta-peptide and iron. J Neurosci Res 1997; 50: Kuusisto J, Koivisto K, Kervinen K, ym. Association of apolipoprotein E phenotypes with late onset Alzheimer s disease: population based study. BMJ 1994; 309: Laferla F, Troncoso J, Strickland D, ym. Neuronal cell death in AD correlates with apoe uptake and intracellular Aβ stabilization. J Clin Invest 1997; 100: Lambert J-C, Berr C, Pasquier F, ym. Pronounced impact of Th1/E47cs mutation compared with -491 AT mutation on neural APOE gene expression and risk of developing Alzheimer s disease. Hum Mol Genet. 1998; 7: Mook-Jung I, Joo I, Sohn S, Kwon H J, Huh K, Jung M W. Estrogen blocks neurotoxic effects of beta-amyloid (1 42) and induces neurite extension on B103 cells. Neuroscience Lett 1997; 235: Notkola I-L, Sulkava R, Pekkanen J, ym. Serum total cholesterol, apolipoprotein E4 and Alzheimer s disease. Neuroepidemiology 1998; 17: Perry C M, Perry R H, Blessed G, Tomlinson B E. Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type. Neuropathology & Applied Neurobiology 1978(a); 4: Perry E K, Tomlinson B E, Blessed G, Bergmann K, Gibson P H, Perry R H. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. BMJ 1978(b); 2: Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, ym. Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein. N Engl J Med 1995; 333: Roperch J-P, Alvaro V, Prieur S, ym. Inhibition of ps1 expression is promoted by p53 and p21waf-1 and results in apoptosis and tumor supression. Nature Med 1998; 4: Sano M, Ernesto C, Thomas R G, ym. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer s disease. N Engl J Med 1997; 336: Scheuner D, Eckman C, Jensen M, ym. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer s disease. Nature Med 1996; 2: Shen J, Bronson R T, Chen D F, Xia W, Selkoe D J, Tonegawa S. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice. Cell 1997; 89: Sherrington R, Rogaev E I, Liang Y, ym. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer s disease. Nature 1995; 375: Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, ym. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: Smith C M, Swash M. Possible biochemical basis of memory disorder in Alzheimer disease. Ann Neurol 1978; 3: Soto C, Kindy M, Baumann M, Frangione B. Inhibition of Alzheimer s amyloidosis by peptides that prevent beta-sheet conformation. Biochem Biophys Res Comm 1996; 226: Soto C, Sigurdsson E, Morelli L, Kumar A, Castano E M, Frangione B. β-sheet breaker peptides inhibit fibrillogenesis in a rat brain model of amyloidosis: implications for AD therapy. Nature Med 1998; 4: Spillantini M G, Murrell J R, Goedert M, Farlow M R, Klug A, Ghetti B. Mutation in the tau gene in familial multiple system tauopathy with presenile dementia. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(13): Strittmatter W J, Saunders A M, Schmechel D, ym. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci 1993; 90: Sulkava R. Puolet saa avun dementia-lääkkeistä. Hels Lääkäril 1998; 5: 7 9. Teller J K, Russo C, DeBusk L M, ym. Presence of soluble amyloid betapeptide precedes amyloid plaque formation in Down s syndrome. Nature Med 1996; 2: Tienari P J, De Strooper B, Ikonen E, ym. The β-amyloid domain is essential for axonal sorting of amyloid precursor protein. EMBO J 1996; 15: Tienari P J, Ida N, Ikonen E, ym. Intracellular and secreted Alzheimer s β- amyloid species are generated by distinct mechanisms in cultured hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: Watson D J, Lander A D, Selkoe D J. Heparin-binding properties of the amyloidogenic peptides Abeta and amylin. Dependence on aggregation state and inhibition by Congo red. J Biol Chem 1997; 272: Weidemann A, Paliga K, Durrwang U, ym. Formation of stable complexes between two Alzheimer s disease gene products: presenilin-2 and beta-amyloid precursor protein. Nature Med 1997; 3: Wood S J, Mackenzie L, Maleeff B, Hurle M R, Wetzel R. Selective inhibition of Abeta fibril formation. J Biol Chem 1997; 271: Xia W, Zhang J, Perez R, Koo E H, Selkoe D J. Interaction between amyloid precursor protein and presenilins in mammalian cells: implications for the pathogenesis of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: Xu H, Gouras G K, Greenfield J P, ym. Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer beta-amyloid peptides. Nature Med 1998; 4: Yan S D, Chen X, Fu J, ym. RAGE and amyloid-β peptide neurotoxicity in AD. Nature 1996; 382: Yan S D, Fu J, Soto C, ym. An intracellular protein that binds amyloid-β peptide and mediates neurotoxicity in Alzheimer s disease. Nature 1997; 389: Zheng H, Jiang M, Trumbauer ME, ym. Beta-amyloid precursor proteindeficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity. Cell 1995; 81: MARC BAUMANN, dosentti marc.baumann@helsinki.fi Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, lääketieteellisen kemian osasto PL 8, Helsingin yliopisto PENTTI TIENARI, dosentti Helsingin yliopiston neurotieteiden laitos, HYKS:n neurologian klinikka, Haartmaninkatu 4, Helsinki MATTI J. HALTIA, professori Helsingin yliopiston kliinisteoreettinen laitos, (Haartman-instituutti), patologian osasto PL 21, Helsingin yliopisto Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle
Translationaalinen tutkimus, mitä, miksi, miten?
Translationaalinen tutkimus, mitä, miksi, miten? Mikko Hiltunen, FT, dosentti Tutkimusjohtaja, Akatemiatutkija Kliininen lääketiede Neurologia, ISY mikko.hiltunen@uef.fi Translationaalinen tutkimus, mitä?
LisätiedotMuistisairaudet saamelaisväestössä
Muistisairaudet saamelaisväestössä Anne Remes Professori, ylilääkäri Kliininen laitos, neurologia Itä-Suomen yliopisto, KYS Esityksen sisältö Muistisairauksista yleensä esiintyvyys tutkiminen tärkeimmät
LisätiedotSelkäydinneste vai geenitutkimus?
Selkäydinneste vai geenitutkimus? 19.5.2016 Anne Remes, professori, ylilääkäri, Itä-Suomen yliopisto, KYS, Neurokeskus Nuorehko muistipotilas, positiivinen sukuhistoria Päästäänkö diagnostiikassa tarkastelemaan
LisätiedotLikvorin biomarkkerit. diagnostiikassa. Sanna Kaisa Herukka, FM, LL, FT. Kuopion yliopistollinen sairaala
Likvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten sairauksien diagnostiikassa Sanna Kaisa Herukka, FM, LL, FT Itä Suomen yliopisto ja Kuopion yliopistollinen sairaala Selkäydinneste Tilavuus n. 150ml, muodostuu
LisätiedotAlzheimerin taudin uudet riskigeenilöydökset. tautia ennakoivat biomarkkerit?
Mikko Hiltunen, Annakaisa Haapasalo ja Hilkka Soininen KATSAUS Alzheimerin taudin uudet riskigeenit tautia ennakoivat biomarkkerit? Alzheimerin taudin syntymekanismeja on tutkittu paljon 20 viime vuoden
LisätiedotAlzheimerin taudin parantava hoito viipyy yhä onko amyloidiplakkihypoteesi väärä lähtökohta?
Heikki Tanila KATSAUS Alzheimerin taudin parantava hoito viipyy yhä onko amyloidiplakkihypoteesi väärä lähtökohta? Viimeisen reilun 25 vuoden ajan Alzheimerin taudin tutkimusta ja lääkekehitystä on ohjannut
LisätiedotAlois Alzheimer ja hänen monet tautinsa
Matti Haltia UNOHTUMATON URANUURTAJA Alois Alzheimer ja hänen monet tautinsa Nimen Alzheimer tuntee nykyisin lähes jokainen kadunmieskin, ja sen tunnettuus lisääntynee iän karttuessa. Alzheimer-sanalla
LisätiedotMitä uutta muistisairauksien lääkehoidossa?
Mitä uutta muistisairauksien lääkehoidossa? Juha Rinne Neurologian erikoislääkäri ja dosentti Valtakunnallinen PET keskus ja neurologian klinikka Turun yliopisto ja TYKS PL 52 20521 Turku Puh: 02 313 1866
LisätiedotParkinsonin tauti on monitekijäinen tauti, jonka synnyssä erilaisilla elämän aikana vaikuttavilla tekijöillä ja perimällä on oma osuutensa.
1 1/2011 Parkinsonin taudin perinnöllisyys Geenien ja ympäristötekijöiden vuorovaikutus sairastumisen taustalla Parkinsonin tauti on monitekijäinen tauti, jonka synnyssä erilaisilla elämän aikana vaikuttavilla
LisätiedotAlzheimerin taudin lääkkeet
Alzheimerin taudin lääkkeet Esa Korpi Lääketieteellinen tiedekunta biolääketieteen laitos farmakologia Alois Alzheimer (1864-1915) Neurodegeneratiiviset sairaudet Amyloidiplakit Neurofibrillikimput Lewy
LisätiedotHermosolujen rappeutumiseen ja tuhoon
Matti Äyräpään luento 2002 Tutkimuskohteena Suomen neurologinen tautiperintö Matti Haltia Hermosolujen rappeutumiseen ja tuhoon johtavat neurodegeneratiiviset sairaudet muodostavat väestön vanhetessa yhä
LisätiedotNeuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit. Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013
Neuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013 Neuroendokriinisen järjestelmän säätely elimistössä Neuropeptidit Peptidirakenteisia hermovälittäjäaineita
LisätiedotSyöpä. Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka. EGF-kasvutekijä. reseptori. tuma. dna
Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka nämä solut ovat tietyssä mielessä meidän omiamme, ne polveutuvat itsenäisistä yksisoluisista elämänmuodoista, jotka ovat säilyttäneet monia itsenäisen
LisätiedotYoshinori Ohsumille Syntymäpaikka Fukuoka, Japani 2009 Professori, Tokyo Institute of Technology
Lääketieteen Nobel-palkinto 2016 Yoshinori Ohsumille hänen autofagian mekanismeja koskevista löydöistään. Yoshinori Ohsumi 1945 Syntymäpaikka Fukuoka, Japani 2009 Professori, Tokyo Institute of Technology
LisätiedotEpigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen. Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia
Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia 21.1.2014 Epigeneettinen säätely Epigenetic: may be used for anything to do with development, but nowadays
LisätiedotAnnika Nurmimäki. Pro Gradu -tutkielma. Proviisorin koulutusohjelma. Itä-Suomen Yliopisto
ALZHEIMERIN TAUTI patogeneesi ja lääkehoito sekä tutkimus Kuopion Lääkeinformaatiokeskukseen tulleista Alzheimerin taudin lääkitystä koskevista kysymyksistä Annika Nurmimäki Pro Gradu -tutkielma Proviisorin
LisätiedotNikotiniriippuvuus. Anne Pietinalho, LKT, dos, FCCP Johtava lääkäri, Raaseporin tk Asiantuntijalääkäri, Filha ry
Nikotiniriippuvuus Anne Pietinalho, LKT, dos, FCCP Johtava lääkäri, Raaseporin tk Asiantuntijalääkäri, Filha ry Nikotiini On keskushermoston reseptoreita stimuloiva ja sen välittäjäaineita (asetylkoliini,
LisätiedotKahvin juonti keski-iässä ja myöhäisiän dementiariski: väestöpohjainen CAIDE -tutkimus
CARDIOVASCULAR RISK FACTORS, AGING AND DEMENTIA - Sydän- ja verisuonitautien Riskitekijät, t, Ikää ääntyminen ja Dementia Kahvin juonti keski-iässä ja myöhäisiän dementiariski: väestöpohjainen CAIDE -tutkimus
LisätiedotAlzheimerin taudin ehkäisy
Alzheimerin taudin ehkäisy Tiia Ngandu MD, PhD 5.9.2012 Karjalan XII Lääketiedepäivät/ Tiia Ngandu 1 Alzheimerin taudin ennaltaehkäisy Taustaa Vaara- ja suojatekijät Interventiotutkimukset 5.9.2012 Karjalan
LisätiedotMERJA HALLIKAINEN LT, neurologian erikoislääkäri Kliininen tutkimusjohtaja, Itä-Suomen yliopisto, kliinisen lääketieteen yksikkö, neurologia
MERJA HALLIKAINEN LT, neurologian erikoislääkäri Kliininen tutkimusjohtaja, Itä-Suomen yliopisto, kliinisen lääketieteen yksikkö, neurologia Alzheimerin taudin NYKYLÄÄKEHOITO JA LÄÄKEKEHITYKSEN HAASTEET
LisätiedotKipu. Oleg Kambur. Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 23.6.2015
Katekoli-O-metyylitransferaasi ja kipu Oleg Kambur Kipu Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 1 Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) proteiini tuotetaan
LisätiedotAutoimmuunitaudit: osa 1
Autoimmuunitaudit: osa 1 Autoimmuunitaute tunnetaan yli 80. Ne ovat kroonisia sairauksia, joiden syntymekanismia eli patogeneesiä ei useimmissa tapauksissa ymmärretä. Tautien esiintyvyys vaihtelee maanosien,
LisätiedotRavitsemus muistisairauksien ehkäisyssä. Mikko Rinta Laillistettu ravitsemusterapeutti Diacor terveyspalvelut Oy
Ravitsemus muistisairauksien ehkäisyssä Mikko Rinta Laillistettu ravitsemusterapeutti Diacor terveyspalvelut Oy Mustisairaudet Suomessa Suomessa arvioidaan olevan 35 000 lievää ja 85 000 vähintään keskivaikeaa
LisätiedotKOHDENNETTU MISEQ- EKSONISEKVENSOINTI KÄYTTÄEN SEQCAP- GEENIKIRJASTOASETELMAA JA ALZHEIMERIN TAUTITAPAUKSIA
KOHDENNETTU MISEQ- EKSONISEKVENSOINTI KÄYTTÄEN SEQCAP- GEENIKIRJASTOASETELMAA JA ALZHEIMERIN TAUTITAPAUKSIA Tiina Karkiainen Opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden
LisätiedotPeittyvä periytyminen. Potilasopas. Kuvat: Rebecca J Kent www.rebeccajkent.com rebecca@rebeccajkent.com
12 Peittyvä periytyminen Muokattu allamainittujen instanssien julkaisemista vihkosista, heidän laatustandardiensa mukaan: Guy's and St Thomas' Hospital, London, United Kingdom; and the London IDEAS Genetic
Lisätiedotvauriotyypit Figure 5-17.mhc.restriktio 9/24/14 Autoimmuniteetti Kudosvaurion mekanismit Petteri Arstila Haartman-instituutti Patogeeniset mekanismit
vauriotyypit Kudosvaurion mekanismit Autoimmuniteetti Petteri Arstila Haartman-instituutti Antigeenin tunnistus HLA:ssa pitää sisällään autoimmuniteetin riskin: jokaisella on autoreaktiivisia lymfosyyttejä
LisätiedotFabryn taudin neurologiset oireet ja löydökset. Aki Hietaharju Neurologipäivät Helsinki
Fabryn taudin neurologiset oireet ja löydökset Aki Hietaharju Neurologipäivät Helsinki 31.10.2018 Fabryn tauti Lysosomaalinen kertymäsairaus Glykosfingolipidisubstraattien kertyminen plasmaan, virtsaan
LisätiedotAlzheimerin tauti ja sen hoito
Alzheimerin tauti ja sen hoito Juha Rinne, Neurologian erikoislääkäri ja dosentti Professori PET- keskus, TYKS Lääkärikeskus Mehiläinen, Turku Menestyksellinen ikääntyminen Ikääntymiseen liittyvät muistimuutokset
LisätiedotKahvin ja kofeiinin yhteys kognitiivisiin toimintoihin ja dementiaan
CARDIOVASCULAR RISK FACTORS, AGING AND INCIDENCE OF DEMENTIA - Sydän- ja verisuonitautien Riskitekijät, Ikääntyminen ja Dementia www.uef.fi/caide Kahvin ja kofeiinin yhteys kognitiivisiin toimintoihin
LisätiedotMiksi muisti pätkii? Anne Remes, Professori, ylilääkäri. Neurologian klinikka, Itä- Suomen Yliopisto KYS, Neurokeskus 14.3.2014
Miksi muisti pätkii? Anne Remes, Professori, ylilääkäri Neurologian klinikka, Itä- Suomen Yliopisto KYS, Neurokeskus 14.3.2014 Sidonnaisuudet LT, dosen6i, neurologian erikoislääkäri, lääkärikoulu6ajan
LisätiedotAlzheimerin taudin lääkkeet
Alzheimerin taudin lääkkeet Alzheimerin tauti Alzheimerin tauti on yleisin dementiaa aiheuttava sairaus, se käsittää n. 60 % kaikista dementioista. Vaskulaarinen dementia ja Lewyn kappale -dementia ovat
LisätiedotFarmakogeneettiset testit apuna lääkehoidon arvioinnissa
Farmakogeneettiset testit apuna lääkehoidon arvioinnissa Farmakogeneettiset testit Farmakogenetiikalla tarkoitetaan geneettisiä variaatioita, jotka vaikuttavat lääkeainevasteeseen. Geneettisen tiedon hyödyntäminen
LisätiedotVallitseva periytyminen. Potilasopas. Kuvat: Rebecca J Kent www.rebeccajkent.com rebecca@rebeccajkent.com
12 Vallitseva periytyminen Muokattu allamainittujen instanssien julkaisemista vihkosista, heidän laatustandardiensa mukaan: Guy's and St Thomas' Hospital, London, United Kingdom; and the London IDEAS Genetic
LisätiedotMiten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa?
ChemBio Helsingin Messukeskus 27.-29.05.2009 Miten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa? Kristiina Aittomäki, dos. ylilääkäri HYKS Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö Genomin tutkiminen FISH Sekvensointi
LisätiedotSuomalainen genomitieto ja yksilöllistetty terveydenhuolto Olli Kallioniemi October 9, 2013
Suomalainen genomitieto ja yksilöllistetty terveydenhuolto Olli Kallioniemi October 9, 2013 FIMM - Institiute for Molecular Medicine Finland Terveyden ylläpito vauvasta vanhuuteen Elintavat Taudit Terve
LisätiedotVastaa lyhyesti selkeällä käsialalla. Vain vastausruudun sisällä olevat tekstit, kuvat jne huomioidaan
1 1) Tunnista molekyylit (1 piste) ja täytä seuraava taulukko (2 pistettä) a) b) c) d) a) Syklinen AMP (camp) (0.25) b) Beta-karoteeni (0.25 p) c) Sakkaroosi (0.25 p) d) -D-Glukopyranoosi (0.25 p) 2 Taulukko.
LisätiedotTyöikäisten harvinaisemmat muistisairaudet 12.10.2011. Anne Remes Neurologian dosentti, kliininen opettaja Oulun yliopisto
Työikäisten harvinaisemmat muistisairaudet 12.10.2011 Anne Remes Neurologian dosentti, kliininen opettaja Oulun yliopisto Luonteen muuttuminen Kognition muuttuminen FTD: Frontotemporaalinen dementia Muu
LisätiedotUUTTA MUISTISAIRAUKSIEN TUTKIMUKSESTA JA HOIDOSTA
UUTTA MUISTISAIRAUKSIEN TUTKIMUKSESTA JA HOIDOSTA Juha Rinne, Neurologian erikoislääkäri ja dosentti PET- keskus, TYKS Lääkärikeskus Mehiläinen, Turku Viime aikoina paljon lisätietoa Eri muistisairauksien
LisätiedotKananmunatutkimusta suomalaisessa väestötutkimuksessa
Kananmunatutkimusta suomalaisessa väestötutkimuksessa Helsinki, 27.11.2018 Jyrki Virtanen, FT, ravitsemusepidemiologian dosentti Laillistettu ravitsemusterapeutti Esityksen sisältö Kananmunan ravitsemuksellinen
LisätiedotVuorokausirytmi ja sen merkitys terveydelle
Vuorokausirytmi ja sen merkitys terveydelle Timo Partonen psykiatrian dosentti (Helsingin yliopisto) tutkimusprofessori (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos) Sisäinen kello on tahdistin Aikasolut ovat suprakiasmaattisessa
LisätiedotMuistisairaus työiässä Mikkeli 3.9.2014. Anne Remes Neurologian professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, KYS
Muistisairaus työiässä Mikkeli 3.9.2014 Anne Remes Neurologian professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, KYS Muisti voi heikentyä monista syistä väsymys kiputilat masennus uupumus stressi MUISTI, KESKITTYMINEN
LisätiedotNarkolepsian immunologiaa ja Pandemrixiin liittyvät tutkimkset
Narkolepsian immunologiaa ja Pandemrixiin liittyvät tutkimkset Outi Vaarala, Immuunivasteyksikön päällikkö, THL Narkolepsian kulku - autoimmuunihypoteesiin perustuva malli Hypokretiinia Tuottavat neuronit
LisätiedotMa > GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING
Ma 5.12. -> GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING Cell-Surface Receptors Relay Extracellular Signals via Intracellular Signaling Pathways Some Intracellular Signaling Proteins Act as Molecular Switches
LisätiedotAmyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa
Noora Scheinin, Nina Kemppainen ja Juha O. Rinne KATSAUS Amyloidin kuvantaminen Alzheimerin taudissa Alzheimerin taudin etiologia on edelleen tuntematon, mutta aivomuutoksia ajatellaan syntyvän jopa vuosikymmenien
Lisätiedot? LUCA (Last universal common ancestor) 3.5 miljardia v.
Mitä elämä on? - Geneettinen ohjelma, joka kykenee muuttamaan ainehiukkaset ja molekyylit järjestyneeksi itseään replikoivaksi kokonaisuudeksi. (= geneettistä antientropiaa) ? LUCA (Last universal common
LisätiedotNCL australiankarjakoirilla
NCL australiankarjakoirilla Yleistä NCL-ryhmään kuuluvat sairaudet ovat kuolemaan johtavia, yleensä resessiivisesti periytyviä sairauksia. Niissä mutaatiosta johtuva geenivirhe aiheuttaa sen, että hermosoluihin
LisätiedotArvokkaiden yhdisteiden tuottaminen kasveissa ja kasvisoluviljelmissä
Arvokkaiden yhdisteiden tuottaminen kasveissa ja kasvisoluviljelmissä Siirtogeenisiä organismeja käytetään jo nyt monien yleisten biologisten lääkeaineiden valmistuksessa. Esimerkiksi sellaisia yksinkertaisia
LisätiedotMiksi kardiovaskulaaristen riskitekijöiden ennustusarvo muuttuu vanhetessa?
Miksi kardiovaskulaaristen riskitekijöiden ennustusarvo muuttuu vanhetessa? Timo Strandberg 6.11.2007 Vanhoissa kohorteissa poikkileikkaustilanteessa suurempaan kuolleisuuteen korreloi: Matala verenpaine
LisätiedotEpigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen. Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia
Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia 12.12.2017 Epigenetic inheritance: A heritable alteration in a cell s or organism s phenotype that does
LisätiedotLäpimurto ms-taudin hoidossa?
Läpimurto ms-taudin hoidossa? Läpimurto ms-taudin hoidossa? Kansainvälisen tutkijaryhmän kliiniset kokeet uudella lääkkeellä antoivat lupaavia tuloksia sekä aaltoilevan- että ensisijaisesti etenevän ms-taudin
LisätiedotKymmenen kärjessä mitkä ovat suomalaisten yleisimmät perinnölliset sairaudet?
Kymmenen kärjessä mitkä ovat suomalaisten yleisimmät perinnölliset sairaudet? Harvinaiset-seminaari TYKS 29.9.2011 Jaakko Ignatius TYKS, Perinnöllisyyspoliklinikka Miksi Harvinaiset-seminaarissa puhutaan
LisätiedotKANSAINVÄLINEN KATSAUS AJANKOHTAISEEN YMPÄRISTÖSAIRAUSTUTKIMUKSEEN
KANSAINVÄLINEN KATSAUS AJANKOHTAISEEN YMPÄRISTÖSAIRAUSTUTKIMUKSEEN Suomen Ympäristösairauskeskus perustettiin viime vuonna ajantasaisen ympäristösairaustiedon asiantuntijakeskukseksi. Tavoitteena on ajantasaisen,
LisätiedotX-kromosominen periytyminen. Potilasopas. TYKS Perinnöllisyyspoliklinikka PL 52, 20521 Turku puh (02) 3131 390 faksi (02) 3131 395
12 X-kromosominen periytyminen TYKS Perinnöllisyyspoliklinikka PL 52, 20521 Turku puh (02) 3131 390 faksi (02) 3131 395 FOLKHÄLSANS GENETISKA KLINIK PB 211, (Topeliusgatan 20) 00251 Helsingfors tel (09)
LisätiedotGenomi-ilmentyminen Genom expression (uttryckning) Nina Peitsaro, yliopistonlehtori, Medicum, Biokemia ja Kehitysbiologia
Genomi-ilmentyminen Genom expression (uttryckning) DNA RNA 7.12.2017 Nina Peitsaro, yliopistonlehtori, Medicum, Biokemia ja Kehitysbiologia Osaamistavoitteet Lärandemål Luennon jälkeen ymmärrät pääperiaatteet
LisätiedotOligonukleotidi-lääkevalmisteet ja niiden turvallisuuden tutkiminen - Sic!
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 3-4/2017 EX TEMPORE Oligonukleotidi-lääkevalmisteet ja niiden turvallisuuden tutkiminen Enni-Kaisa Mustonen / Kirjoitettu 18.12.2017 / Julkaistu Oligonukleotidit ovat nukleotideista
LisätiedotPredictAD-hanke Kohti tehokkaampaa diagnostiikkaa Alzheimerin taudissa. Jyrki Lötjönen, johtava tutkija VTT
PredictAD-hanke Kohti tehokkaampaa diagnostiikkaa Alzheimerin taudissa Jyrki Lötjönen, johtava tutkija VTT 2 Alzheimerin taudin diagnostiikka Alzheimerin tauti on etenevä muistisairaus. Alzheimerin tauti
LisätiedotBI4 IHMISEN BIOLOGIA
BI4 IHMISEN BIOLOGIA IHMINEN ON TOIMIVA KOKONAISUUS Ihmisessä on noin 60 000 miljardia solua Solujen perusrakenne on samanlainen, mutta ne ovat erilaistuneet hoitamaan omia tehtäviään Solujen on oltava
LisätiedotKuinka hoidan aivoterveyttäni?
Kuinka hoidan aivoterveyttäni? Geriatrian dosentti Pirkko Jäntti Kemijärvi 28.11.2012 Kaavakuva eri muistijärjestelmistä Terveetkin aivot unohtelevat 83 % unohtaa ihmisten nimiä 60 % unohtaa esineiden
LisätiedotEtunimi: Henkilötunnus:
Kokonaispisteet: Lue oheinen artikkeli ja vastaa kysymyksiin 1-25. Huomaa, että artikkelista ei löydy suoraan vastausta kaikkiin kysymyksiin, vaan sinun tulee myös tuntea ja selittää tarkemmin artikkelissa
LisätiedotMuistisairauksien uusia tuulia
Muistisairauksien uusia tuulia Juha Rinne Neurologian erikoislääkäri ja dosentti Professori PET keskus ja neurotoimialue Turun yliopisto ja TYKS PL 52 20521 Turku Puh: 02 313 1866 E-mail: juha.rinne@tyks.fi
LisätiedotALS amyotrofinen lateraaliskleroosi
ALS amyotrofinen lateraaliskleroosi Juha Puustinen osastonylilääkäri LT, neurologian erikoislääkäri, kliinisen lääkehoidon dosentti ALS on yleisin motoneuronitauti Motoneuronitaudit ALS ALS plus oireyhtymät
LisätiedotALKAVAN MUISTISAIRAUDEN JA MASENNUKSEN NEUROPSYKOLOGINEN EROTUSDIAGNOSTIIKKA
ALKAVAN MUISTISAIRAUDEN JA MASENNUKSEN NEUROPSYKOLOGINEN EROTUSDIAGNOSTIIKKA Varsinais-Suomen sairaanhoitopiiri: Psykologien alueellinen koulutuspäivä 11.11.2016 Carina Saarela, yliopisto-opettaja, psykologi,
LisätiedotPERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA. Robert Winqvist. SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto
PERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA Robert Winqvist SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto PROFESSORILIITON SYYSSEMINAARI TUTKIMUSTA KAIKKIEN HYÖDYKSI
LisätiedotIkämiesten seksuaalisuus
Ikämiesten seksuaalisuus Ikämiesten seksuaalisuus Turku 26.1.2012 Juhana Piha Fysiologian dosentti, Kliinisen fysiologian erikoislääkäri Kliininen seksologi (vaativa erityistaso, NACS) Seksuaalisuuden
LisätiedotHarvinaissairauksien diagnostiikan ja hoidon tulevaisuuden näkymiä
Harvinaissairauksien diagnostiikan ja hoidon tulevaisuuden näkymiä Helena Kääriäinen Perinnöllisyyslääkäri Tutkimusprofessori 19.10.2018 Geenitiedosta genomitietoon / Helena Kääriäinen 1 Sidonnaisuudet
LisätiedotTervekudosten huomiointi rinnan sädehoidossa
Tervekudosten huomiointi rinnan sädehoidossa Onkologiapäivät 30.8.2013 Sairaalafyysikko Sami Suilamo Tyks, Syöpäklinikka Esityksen sisältöä Tervekudoshaittojen todennäköisyyksiä Tervekudosten annostoleransseja
LisätiedotB12-vitamiini eli kobalamiini on ihmiselle välttämätön vitamiini. Sitä tarvitaan elintoimintojen entsyymijärjestelmien toiminnallisina osina:
B12-vitamiini B12-vitamiini eli kobalamiini on ihmiselle välttämätön vitamiini. Sitä tarvitaan elintoimintojen entsyymijärjestelmien toiminnallisina osina: solujen jakautumiseen kudosten muodostumiseen
LisätiedotKehitysvamma autismin liitännäisenä vai päinvastoin? Maria Arvio
Kehitysvamma autismin liitännäisenä vai päinvastoin? Maria Arvio Mitä yhteistä autismilla (A) ja kehitysvammalla (KV)? Elinikäiset tilat Oireita, ei sairauksia Diagnoosi tehdään sovittujen kriteereiden
LisätiedotMuistisairaudet ja ikääntyneiden kuntoutus 29.01.2015
Muistisairaudet ja ikääntyneiden kuntoutus 29.01.2015 Ayl Ulla-Marja Louhija Psykiatrian, geriatrian ja yleislääketieteen erikoislääkäri HYKS Vanhuspsykiatria Kehitys 2033 2 Yli 65-vuotiaiden osuus koko
Lisätiedot2.1 Solun rakenne - Lisämateriaalit
2.1 Solun rakenne - Lisämateriaalit Tiivistelmä Esitumaisiset eli alkeistumalliset solut ovat pieniä (n.1-10µm), niissä on vähän soluelimiä, eikä tumaa (esim. arkeonit, bakteerit) Tumalliset eli aitotumalliset
LisätiedotLääkkeet muistisairauksissa
Lääkkeet muistisairauksissa Muistihoitajat 27.4.2016 Vanheneminen muuttaa lääkkeiden farmakokinetiikkaa Lääkeaineen vaiheet elimistössä: Imeytyminen: syljen eritys vähenee, mahalaukun ph nousee, maha-suolikanavan
LisätiedotTietoa ja tuloksia tutkittavalle: miten ja miksi?
Tietoa ja tuloksia tutkittavalle: miten ja miksi? Helena Kääriäinen tutkimusprofessori 29.1.16 HK 1 Potilaat ja kansalaiset ovat tutkimuksen tärkein voimavara Biopankkien pitäisi olla kansalaisen näkökulmasta
LisätiedotMaria Arvio, LKT, Professori, lastenneurologian erikoislääkäri
RONNIN KYLÄLLÄ TEHDYSTÄ TUTKIMUKSEST A TYÖKALUJA ARJEN KEHITYSVAMMA TYÖHÖN Maria Arvio, LKT, Professori, lastenneurologian erikoislääkäri MIKSI TARVITAAN TUTKIMUSTA? 1. jotta ymmärrämme ihmisiä, joiden
LisätiedotMitä eri tutkimusmetodeilla tuotetusta tiedosta voidaan päätellä? Juha Pekkanen, prof Hjelt Instituutti, HY Terveyden ja Hyvinvoinnin laitos
Mitä eri tutkimusmetodeilla tuotetusta tiedosta voidaan päätellä? Juha Pekkanen, prof Hjelt Instituutti, HY Terveyden ja Hyvinvoinnin laitos Päätöksentekoa tukevien tutkimusten tavoitteita kullakin oma
LisätiedotImmuunijärjestelmän toimintamekanismit
Ravinto & Terveys Immuunijärjestelmän toimintamekanismit Immuunipuolustus rakentuu kahden toisiaan täydentävän immuunijärjestelmän varaan. Nämä ovat adaptiivinen eli hankittu immuunijärjestelmä ja luontainen
LisätiedotGeneettisen tutkimustiedon
Geneettisen tutkimustiedon omistaminen Tutkijan näkökulma Katriina Aalto-Setälä Professori, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri Tampereen Yliopisto ja TAYS Sydänsairaala Etiikan päivät 9.3.2016
LisätiedotHarvinaissairauksien yksikkö. Lausunto Ehlers-Danlos tyyppi III:n taudinkuvasta. Taustaa. Alfa-tryptasemia. 21/03/16 /ms
Lausunto Ehlers-Danlos tyyppi III:n taudinkuvasta Taustaa EDS potilasyhdistys ja yksittäinen potilas ovat lähestyneet HYKS harvinaissairauksien yksikköä ja pyytäneet lausuntoa, minkälainen sairaus Ehlers-Danlos
LisätiedotKreatransporttihäiriö
Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Kreatransporttihäiriö Erikoislääkäri
LisätiedotLääketieteen ja biotieteiden tiedekunta Sukunimi Bioteknologia tutkinto-ohjelma Etunimet valintakoe pe Tehtävä 1 Pisteet / 15
Tampereen yliopisto Henkilötunnus - Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta Sukunimi Bioteknologia tutkinto-ohjelma Etunimet valintakoe pe 18.5.2018 Tehtävä 1 Pisteet / 15 1. Alla on esitetty urheilijan
LisätiedotMeretojan taudin myöhäisvaiheet
Meretojan taudin myöhäisvaiheet SAMY 22.10.2016 Eeva-Kaisa Schmidt, LK, DI KIITOS MERETOJAN TAUDIN MYÖHÄISVAIHEET Tutkimusryhmämme Dosentti, neurologian el Sari Kiuru-Enari LT, neurologian el Sari Atula
LisätiedotAlzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit. Kari Alhainen
Lääkevaaka Alzheimer-lääkkeiden vaikutusmekanismit Kari Alhainen Suomessa on Alzheimerin taudin hoitoon käytössä kolme kolinergisen järjestelmän kautta vaikuttavaa lääkettä ja yksi glutamaatin liiallista
LisätiedotJos muisti menee? Muistisairauksien ehkäisyn ja varhainen toteaminen Neurologiapäivät Hilkka Soininen. UEF // University of Eastern Finland
Jos muisti menee? Muistisairauksien ehkäisyn ja varhainen toteaminen Neurologiapäivät 2.11.2017 Hilkka Soininen Fokuksessa muistisairaudet Suomessa vuosikymmenien tutkimusperinne Muistisairauksien diagnostiikan
LisätiedotIMMUUNIPUUTOKSET. Olli Vainio Turun yliopisto
IMMUUNIPUUTOKSET Olli Vainio Turun yliopisto 130204 IMMUNOLOGIA Oppi kehon puolustusmekanismeista infektiota vastaan Immuunijärjestelmä = kudokset, solut ja molekyylit, jotka muodostavat vastustuskyvyn
LisätiedotKognitiivinen ikääntyminen. Susanna Tuomainen ja Tuomo Hänninen
Katsaus Kognitiivinen ikääntyminen Susanna Tuomainen ja Tuomo Hänninen Ikääntymisen myötä yksilöiden väliset erot kognitiivisessa suoriutumisessa lisääntyvät, koska useat muutkin kuin varsinaiset keskushermostosairaudet
LisätiedotPerinnöllisyyden perusteita
Perinnöllisyyden perusteita Eero Lukkari Tämä artikkeli kertoo perinnöllisyyden perusmekanismeista johdantona muille jalostus- ja terveysaiheisille artikkeleille. Koirien, kuten muidenkin eliöiden, perimä
LisätiedotRavitsemus muistisairauksien ehkäisyssä. Mikko Rinta Laillistettu ravitsemusterapeutti Diacor terveyspalvelut Oy
Ravitsemus muistisairauksien ehkäisyssä Mikko Rinta Laillistettu ravitsemusterapeutti Diacor terveyspalvelut Oy Suomessa arvioidaan olevan 35 000 lievää ja 85 000 vähintään keskivaikeaa muistisairautta
LisätiedotPsyykkisten rakenteiden kehitys
Psyykkisten rakenteiden kehitys Bio-psykososiaalinen näkemys: Ihmisen psyykkinen kasvu ja kehitys riippuu bioloogisista, psykoloogisista ja sosiaalisista tekijöistä Lapsen psyykkisen kehityksen kannalta
LisätiedotKeskittymisharjoitus. Sinikka Hiltunen/Muistikoulutus 2.10.2009 1/6. Lue teksti, jota ei ole lihavoitu
Sinikka Hiltunen/Muistikoulutus 2.10.2009 1/6 Keskittymisharjoitus Lue teksti, jota ei ole lihavoitu Ikääntymisen myötä hermojärjestelmän kyky ylläpitää Säännöllinen alkoholin nauttiminen nuoruudessa muuttaa
LisätiedotVanhat korvat. Jaakko Salonen TYKS Kuulokeskus
Vanhat korvat Jaakko Salonen TYKS Kuulokeskus Ikähuonokuuloisuus Tarkoitetaan varsinaisesti muista sairauksista riippumatonta iän mittaan etenevää sensorineuraalista kuulovikaa Todettavissa jo 20 ikävuodesta
LisätiedotNivelreuman serologiset testit: mitä ne kertovat? LT, apulaisylilääkäri Anna-Maija Haapala TAYS Laboratoriokeskus
Nivelreuman serologiset testit: mitä ne kertovat? LT, apulaisylilääkäri Anna-Maija Haapala TAYS Laboratoriokeskus Sisältö 1. Nivelreuma: etiologia, esiintyvyys, diagnostiikka 2. Nivelreuman serologiset
LisätiedotHengenahdistus palliatiivisessa ja saattohoitovaiheessa
Hengenahdistus palliatiivisessa ja saattohoitovaiheessa Hengenahdistus on yleistä monien sairauksien loppuvaiheessa (kuva 1 ja 2). Hengenahdistuksen syyt ovat moninaisia (taulukko 1) ja ne on tärkeä selvittää,
LisätiedotKäypä hoito -suositus määrittelee muistisairauksiksi
LAURI VIRTA LKT, dosentti Johtava tutkijalääkäri, Kelan tutkimusosasto Dementialääkkeiden käyttö yleistyy HINNAT HALPENEVAT JA PERUSKORVAUKSET LAAJENEVAT Kalliiden dementialääkkeiden kulutus kasvoi tasaisesti
LisätiedotBI4 IHMISEN BIOLOGIA
BI4 IHMISEN BIOLOGIA LAPSUUS ON VOIMAKKAAN KASVUN JA KEHITYKSEN AIKAA Pitkän lapsuusajan uskotaan vähentävän lapsikuolleisuutta. Lapsuus on pitkä ajanjakso ihmisen elämässä. Se on yhteydessä aivojen kehittymiseen
LisätiedotPostsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät
Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät Pienmolekylaariset mm. asetyylikoliini, noradrenaliini, serotoniini, histamiini käytetäänuudestaan vapautumisen jälkeen ja kuljetetaan takaisin vesikkeleihin
LisätiedotCD40-RESEPTORIN POISTON VAIKUTUS LUUYDINPERÄISTEN SOLUJEN MIGRAATIOON JA TOIMINTAAN ALZHEIMERIN TAUDISSA
CD40-RESEPTORIN POISTON VAIKUTUS LUUYDINPERÄISTEN SOLUJEN MIGRAATIOON JA TOIMINTAAN ALZHEIMERIN TAUDISSA Maija Utriainen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta
LisätiedotTESTITULOSTEN YHTEENVETO
TESTITULOSTEN YHTEENVETO LIHASTEN VÄSYMINEN JA PALAUTUMINEN Lihaksesi eivät väsy niin helposti ja ne palautuvat nopeammin. Kehitettävä Hyvä AEROBINEN KUNTO Sinulla on edellytyksiä kasvattaa aerobista kuntoa
LisätiedotBiopankit miksi ja millä ehdoilla?
Suomalaisen Tiedeakatemian 100 v-symposium, Helsinki 4.9.2008 Biopankit miksi ja millä ehdoilla? Juha Kere Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige ja Helsingin yliopisto Tautien tutkimus Geeni/ valkuaisaine
LisätiedotPerinnöllisyys harvinaisten lihastautien aiheuttajana. Helena Kääriäinen Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Tampere
Perinnöllisyys harvinaisten lihastautien aiheuttajana Helena Kääriäinen Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Tampere 17.11.2011 Mistä lihastauti aiheutuu? Suurin osa on perinnöllisiä Osassa perimä altistaa
LisätiedotPerusseikkoja julkista yhteenvetoa varten
Perusseikkoja julkista yhteenvetoa varten Yleiskatsaus taudin epidemiologiaan Elinajanodotteen kasvamisen ja väestön ikääntymisen oletetaan tekevän nivelrikosta neljänneksi suurimman työkyvyttömyyden syyn
Lisätiedot