Mikrobien merkityksen ymmärtäminen

JUHLANUMERO Samuli Rautava Lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutukset Vuorovaikutus ympäristön ja suolistoon muodostuvan mikrobiston kanssa varhaislapsuudessa on välttämätöntä immuunijärjestelmän normaalille kypsymiselle. Tuoreiden tutkimuslöydösten mukaan mikrobien immuunivasteita ja aineenvaihduntaa ohjelmoiva vaikutus alkaa jo ennen syntymää. Häiriöt varhaisessa mikrobikontaktissa on etenevissä tutkimuksissa yhdistetty myös kroonisten tautien ja tilojen, kuten atooppisten sairauksien sekä lihavuuden ja ylipainon syntyyn. Syntymä keisarileikkauksella ja varhainen altistuminen mikrobilääkkeille saattavat häiritä suolistomikrobiston kehitystä ja lisäävät kroonisten sairauksien riskiä myöhemmin lapsuudessa, mikä tulisi ottaa huomioon näiden toimenpiteiden tarpeellisuutta arvioitaessa. Varhaisen mikrobikontaktin muokkaamiseen ja siten sairausriskin pienentämiseen tähtäävät interventiot ovat kiivaan tutkimuksen kohteena. Esimerkiksi raskaana olevalle ja imettävälle äidille suunnatun spesifisen probiootti-intervention on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu vähentävän lapsen atooppisen ihottuman riskiä. Mikrobien merkityksen ymmärtäminen sairauksien synnyssä on ollut kenties merkittävin nykylääketieteen edistysaskel. Antiseptisten käytäntöjen, Toimittajalta Mikrobien ja suolen limakalvon keskinäisen vuorovaikutuksen merkitys immunologisen järjestelmän kehitykseen häiriötiloihinkin näyttää olevan tärkeää monien sairauksien synnyssä, vaikka patogeneettisten mekanismien salat odottavatkin vielä paljastumistaan. Erityisesti uudet sekvensointiteknologiat ovat mahdollistaneet ennennäkemättömän tarkan mikrobiston tutkimuksen. Samuli Rautavan tutkimusryhmä on keskittynyt lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutuksiin. Katsausartikkelissaan Rautava kuvaa tämän uuden tutkimussuunnan nykytilannetta, tutkimushaasteita sekä alustavia tuloksia interventiotutkimuksista, joilla pyritään estämään esimerkiksi lapsuudessa esiintyviä allergioita. Vaikka kyseessä on vielä paljolti kiistanalainen ja runsaasti ristiriitaisiakin tuloksia sisältävä tutkimussuunta, saattaa mikrobiomin merkityksen parempi ymmärtäminen parhaimmillaan johtaa paradigman muutokseen joidenkin sairauksien osalta. Joka tapauksessa kyseessä on rohkea uusi tutkimusalue, jossa tavoitteena on myös lapsuuden tautien ehkäiseminen oireiden hoitamisen asemasta. PEKKA LAHDENNE, pediatrian vastuutoimittaja rokotusten ja mikrobilääkkeiden kehittäminen on vähentänyt infektiotautien aiheuttamaa kuolleisuutta ja sairastavuutta suunnattomasti. Käsityksemme mikrobien vaikutuksesta terveyteen on viime vuosiin saakka perustunut tartuntatautien antamaan malliin, jonka mukaan spesifinen taudinaiheuttajamikrobi vallalle päästyään synnyttää elimistössä tulehduksellisen vasteen ja lopulta kliinisen sairauden. Määrätietoisen tutkimustyön seurauksena käsityksemme mikrobien merkityksestä monien kroonisten tautien ja tilojen kehittymisessä on laajentunut. Vaikuttaa siltä, että kontakti ympäristön ja suolistoon muodostuvan mikrobiston kanssa varhaisessa imeväisiässä ohjaa lapsen immunologista ja metabolista ohjelmoitumista (1, 2). Häiriöt varhaisessa mikrobikontaktissa saattavat näin olla syy-yhteydessä kroonisten tulehduksellisten sairauk sien syntyyn (1, 2). 2099 Duodecim 2015;131:2099 106

JUHLANUMERO Suoliston mikrobikannan kehitys Vuorovaikutus mikrobien kanssa tapahtuu pääasiassa limakalvoilla ja erityisesti ruoansulatuskanavassa. Ihmisen suolistomikrobikannalle tyypillisiä bakteereja ei yleensä juurikaan tavata muualla luonnossa ja vaikuttaakin ilmeiseltä, että lapset saavat mikrobistonsa muilta ihmisiltä, erityisesti äidiltä. Äidin synnytyskanavan ja suoliston mikrobikanta on merkittävä bakteerien lähde elämän ensimmäisinä hetkinä. Alateitse syntyneiden lasten varhaisessa suolistomikrobistossa tavataan äidin synnytyskanavan bakteereja, kun taas keisarileikkauksella syntyneiden lasten suoliston bakteerit ovat suurelta osin peräisin äidin iholta (3). Suomalaisen tutkimuksen mukaan keisarileikkauksella ja alateitse syntyneiden lasten suolistomikrobikannan koostumuksessa voidaan havaita eroja vielä seitsemän vuoden iässä (4). Myös keisarileikkauksella syntyneiden lasten immuunivasteissa voidaan havaita eroja alateitse syntyneiden lasten vasteisiin nähden ainakin 12 kuukauden ikään asti (5). Näiden löydösten kliinistä merkitystä korostaa epidemiologisissa tutkimuksissa osoitettu keisarileikkaussyntymään liittyvä merkittävästi suurempi immuunivälitteisten tai tulehduksellisten sairauksien, kuten astman, lihavuuden, tulehduksellisten suolistosairauksien, reumatautien ja jopa leukemian riski myöhemmin lapsuudessa (1, 2, 6). Syntymän jälkeen rintamaito muokkaa lapsen suoliston mikrobikannan koostumusta. Rintamaidon oligosakkaridit suosivat spesifisesti bifidobakteerien kasvua lapsen suolistossa, ja rintamaitoa saaneiden lasten suolistomikrobisto eroaakin merkittävästi korvikkeilla ruokittujen lasten mikrobistosta yksipuolisemman koostumuksensa ja suuren bifidobakteerimäärän vuoksi (2). Lapsen suolistomikrobistoa ohjaavien ominaisuuksien lisäksi rintamaidosta on tunnistettu sille ominainen mikrobikanta. Äidin terveyteen liittyvien tekijöiden, kuten atooppisten sairauk sien tai ylipainon, samoin kuin synnytystavan on osoitettu vaikuttavan rintamaidon mikrobikannan koostumukseen, Syntymän jälkeen rintamaito muokkaa lapsen suoliston mikrobikannan koostumusta. mutta maidon bakteerien merkitystä lapsen suolistomikrobikannan kehitykselle ei vielä tarkasti ymmärretä (2). Rintaruokinta näyttää epidemiologisten tutkimusten perusteella suojaavan lasta monilta immuunivälitteisiltä sairauksilta ja lihavuudelta, mutta on epäselvää, missä määrin vaikutukset välittyvät suolistomikrobien kautta. Rintaruokinnan jälkeenkin ravitsemus on tärkein lapsen suolistomikrobikannan koostumusta ohjaava tekijä, vaikka yksilön geneettisillä ominaisuuksilla näyttää myös olevan jonkin verran merkitystä (7). Aikuisilla on yksilöllinen ja varsin vakaa suolistomikrobisto, jonka arvellaan vakiintuvan ennen kouluikää. Tämän jälkeenkin suolen bakteerikoostumuksessa voi tapahtua suuria muutoksia sairauksien ja muiden häiriötekijöiden vuoksi, mutta kypsällä suolistomikrobistolla on voimakas taipumus palata aiempaan tilaansa häiriöiden väistyttyä. Mikrobilääkehoitojen on osoitettu aiheuttavan merkittäviä muutoksia suolistomikrobiston koostumuksessa, ja vaikuttaa siltä, että toistuvalla mikrobilääkealtistuksella saattaa olla pysyviäkin vaikutuksia suoliston bakteeristoon (2). Mikrobilääkealtistus imeväisiässä on myös yhdistetty kroonisten sairauksien, kuten astman, tulehduksellisten suolistosairauksien ja lihavuuden, kehittymiseen (2). Sairausriskin suureneminen on yksilötasolla melko vähäistä, mutta väestötasolla verrattain pienelläkin sairastuvuuden lisääntymisellä on näiden yleistyvien kansantautien suhteen kansanterveydellistä merkitystä. Epidemiologisissa tutkimuksissa on kuitenkin vaikeaa erottaa sairastettujen infektioiden ja niiden hoidoksi tarkoitettujen mikrobilääkkeiden vaikutuksia toisistaan. On joka tapauksessa huolestuttavaa, että tuoreen tutkimuksen mukaan jopa 45 % pohjoisamerikkalaisista vastasyntyneistä altistuu mikrobilääkkeille joko suoraan tai äidin kautta (8). Kattavia tietoja perinataalisesta mikrobilääkkeiden käytöstä Suomessa ei ole käytettävissä, mutta on ilmeistä, että merkittävä osa myös Suomessa syntyneistä lapsista altistuu näille lääkkeille. Herkällä vastasyntyneisyyskaudella S. Rautava 2100

mikrobilääkealtistuksen seurauksena suoliston mikrobien kirjo pienenee ja erityisesti bifidobakteerien määrän on osoitettu vähenevän (9). On myös viitteitä siitä, että äidin raskausaikana saamat mikrobilääkehoidot saattavat lisätä astman riskiä myöhemmin lapsuusiässä (10). Uusimpien tutkimustulosten mukaan vaikuttaa siltä, että ihmisen suoliston mikrobikanta alkaa muodostua jo sikiökaudella (1, 2). Lapsenpihkassa, mekoniumissa, on oma, sille tyypillinen mikrobistonsa. Lapsenpihkan ja lapsiveden mikrobikantojen koostumukset muistuttavat toisiaan, mikä viittaa siihen, että sikiön suolistomikrobikanta on ainakin osin peräisin niellystä lapsivedestä (1, 2). Istukallakin on raportoitu olevan oma, sille tyypillinen mikrobistonsa, ja omien tutkimustemme mukaan sikiön mikrobikontakti vaikuttaa sekä istukan että sikiön suoliston immuunijärjestelmän toimintaan (1, 2, 11). Istukan ja lapsiveden mikrobisto on uusi ja vielä kiistanalainen tutkimuskohde. Mahdollisen kohdunsisäisen mikrobikontaktin vaikutukset suolistomikrobiston myöhempään koostumukseen tai sairauk sien syntyyn ovat vielä suurelta osin tuntemattomia. Varhaisen mikrobikontaktin yhteys sairauksiin Käsityksemme suolistomikrobien yhteydestä sairauksien syntyyn perustuu suurelta osin tutkimuksiin, joissa sairaiden ja terveiden ihmisten suolistomikrobiston koostumuksen on ulostenäytteisiin perustuen osoitettu eroavan toisistaan. Tuloksia tulkittaessa on otettava huomioon, että ne perustuvat pääosin molekyylibiologisiin menetelmiin, joissa mikrobit tunnistetaan niiden DNA:n perusteella joko suoraan PCR-menetelmällä tai sekvensoimalla. Mikrobien DNA:n sekvensointi tuottaa hyvin kattavaa tietoa mikrobistosta, mutta tulosten tulkitseminen on vaativaa, eivätkä tulokset ole yksiselitteisen kvantitatiivisia. Lisäksi on muistettava, että mikrobin geneettisen materiaalin osoittaminen näytteestä ei suoraan merkitse, että näytteessä on ollut kokonaisia saati eläviä mikrobeja. Nämä rajoitukset huomioiden tapaus-verrokkitutkimuksissa on osoitettu suoliston mikrobikannan poikkeavuuksien liittyvän Ydinasiat 88 Varhaisella, sikiökaudella ja imeväisiässä tapahtuvalla mikrobikontaktilla on aineenvaihduntaa ja immuunivasteita ohjelmoiva vaikutus. 88 Suolistomikrobiston häiriöt ovat yhteydessä kroonisten tautien, kuten atooppisten sairauksien, tulehduksellisten suolistosairauksien sekä lihavuuden ja ylipainon riskiin. 88 Syntymä keisarileikkauksella ja varhainen mikrobilääkealtistus voivat aiheuttaa häiriöitä suolistomikrobistossa ja lisätä kroonisten sairauksien riskiä. 88 Varhaisen mikrobikontaktin muokkaamisesta probiooteilla on saatu lupaavia tuloksia kroonisten sairauksien ehkäisyssä. muun muassa atooppisiin sairauksiin, tulehduksellisiin suolistosairauksiin ja keskoslapsilla ilmenevään suolistotulehdukseen eli nekrotisoivaan enterokoliittiin, ylipainoon ja lihavuuteen, tyypin 1 diabetekseen sekä äskettäin myös moniin neurologisiin tai neuropsykiatrisiin tiloihin, kuten autismikirjon häiriöihin (1, 2, 12). Erot sairaiden ja terveiden ihmisten suoliston mikrobikannassa eivät vielä riitä osoittamaan, vallitseeko suolistobakteerien ja tautien kehittymisen välillä suora syy-yhteys. Syy-yhteyden osoittamiseksi suolistomikrobiston häiriöiden ja sairauksien välillä on käytetty monia keinoja (TAULUKKO). Koeeläinmallit mahdollistavat tautimekanismien tarkastelun tarkoin määritellyissä olosuhteissa. Etenevissä kliinisissä tutkimuksissa on pyritty osoittamaan eroja varhaisessa suolistomikrobiston koostumuksessa ennen kliinisen sairauden ilmentymistä. Välillistä näyttöä suolistomikrobiston varhaisten häiriöiden merkityksestä kroonisten sairauksien synnyssä on saatu myös tutkimuksista, joissa tarkastellaan keisarileikkauksen tai mikrobilääkehoitojen vaikutuksia toisaalta suoliston mikrobikantaan ja toisaalta tautiriskiin. Luotettavimman näytön varhaisen mikrobikontaktin ja sairauksien kehittymisen välisestä yhteydestä tarjoavat interventiotut- 2101 Lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutukset

JUHLANUMERO TAULUKKO. Yhteys varhaisen mikrobikontaktin häiriöiden ja sairausriskin välillä. Suolisto-mikrobiston poikkeavuus sairailla Suolisto-mikrobiston poikkeavuus ennen kliinistä sairautta Koeeläinmallit Varhainen mikrobilääkealtistus Keisarileikkaus Probiootti-interventio pienentää sairausriskiä Atooppiset + + + + + + sairaudet 1 + + + + Lihavuus + + + + + Tyypin I diabetes Tulehdukselliset suolistosairaudet Neuropsykiatriset häiriöt 2 Nekrotisoiva enterokoliitti + + + + + + + + + + + 1 = atooppinen ihottuma, ruoka-aineallergia, allerginen nuha, astma 2 = autismikirjon sairaudet, masennus, Parkinsonin tauti kimukset, joissa varhaista mikrobikontaktia muokkaamalla pyritään vaikuttamaan sairauksien kehittymiseen. Varhainen mikrobikontakti ja atooppiset sairaudet. Toistaiseksi kattavinta tieteellistä näyttöä varhaisen mikrobikontaktin häiriöiden ja kroonisten sairauksien synnyn välillä on saatu atooppisissa sairauksissa. Ruoka-allergian kokeellisessa tautimallissa koe-eläimet ovat alttiimpia allergian kehittymiselle, mikäli suolistomikrobistoa häiritään mikrobilääkkeillä (13). Täysin vailla suolistomikrobeja kasvatettujen koe-eläinten suolisto ja immuunijärjestelmä eivät kehity normaalisti, ja näillä eläimillä on taipumus allergistyyppisiin reaktioihin (13, 14). Jos koe-eläimille annetaan pian syntymän jälkeen muodostua yksinomaan bifidobakteereista muodostuva suolistomikrobisto, taipumus allergisiin immuunivasteisiin pienenee, mutta myöhemmällä iällä bifidobakteereilla ei enää ole samanlaista vaikutusta immuunijärjestelmän kypsymiseen (14). Nämä kokeelliset tulokset osoittavat varhaisen mikrobikontaktin merkityksen immuunijärjestelmän normaalille kehitykselle. Atooppisista sairauksista kärsivien lasten suolistomikrobit näyttävät eroavan merkittävästi terveiden lasten mikrobeista. On myös osoitettu, että muutokset suolistomikrobistossa edeltävät atopian kliinistä tai immunologista ilmentymistä. Suomalaisessa kliinisessä tutkimuksessa syntymästä asti etenevästi kerättyjä ulostenäytteitä tutkittiin yhden vuoden iässä ihopistokokeilla todetun atooppisen herkistymisen suhteen ja huomattiin, että atooppisesti reagoivien lasten suoliston mikrobikanta erosi terveiden lasten mikrobikannasta jo kolmen viikon iässä (15). Erityisesti bifidobakteerien määrä oli pienempi ja Clostridium-suvun bakteerien määrä oli suurempi atooppisen reaktiotavan myöhemmin kehittävillä lapsilla. Samankaltaisia tuloksia saatiin ruotsalaistutkimuksessa, jonka mukaan kahden vuoden iässä atooppisesti herkistyneiden tai atooppisesta ihottumasta kärsivien lasten ulosteen bifidobakteerimäärät olivat pienempiä ensimmäisen ikävuoden aikana (16). Myöhemmin ruotsalaistutkijat osoittivat uusia molekyylibiologisia menetelmiä käyttäen, että suoliston mikrobiston diversiteetti eli kirjo oli pienempi kuukauden iässä otetuissa ulostenäytteissä lapsilla, joille myöhemmin kehittyi atooppinen ihottuma (17). Välillistä näyttöä hyvin varhaisen mikrobikontaktin häiriöiden osuudesta atooppisten sairauksien syntyyn on saatu tarkastelemalla synnytystavan ja varhaisen mikrobilääkealtis- S. Rautava 2102

tuksen vaikutusta sairausriskiin. Keisarileikkauksella syntyneiden lasten riski sairastua astmaan näyttää tuoreen meta-analyysin mukaan olevan noin 20 % suurempi kuin alateitse syntyneiden lasten (18). Astman esiintyvyys on tutkimuksen mukaan suurempi sekä elektiivisellä että synnytyksen jo käynnistyttyä tehdyllä keisarileikkauksella syntyneillä lapsilla, minkä voidaan Vuorovaikutus ravinnon, suolistomikrobiston ja isännän metabolian välillä on keskeistä ylipainon kehittymisessä. ajatella osoittavan astmariskin liittyvän keisarileikkauksen aiheuttamaan varhaisen mikrobikontaktin häiriöön eikä synnytyksen aiheuttaman kortisoli- ja välittäjäainevasteen puuttumiseen. Varhaislapsuuden mikrobilääkehoitojen on raportoitu olevan yleisempiä lapsilla, jotka sairastuvat astmaan (1, 2). Havainnon voidaan ajatella tukevan käsitystä, jonka mukaan mikrobilääkkeet häiritsevät suolistomikrobistoa ja sen immunologista kypsymistä ohjaavaa vaikutusta. Valtaosa imeväisiän mikrobilääkehoidoista on kuitenkin suunnattu hengitystieinfektioihin, jotka itsessään vaikuttavat astman kehittymiseen. Mikrobilääkkeillä on saatettu myös hoitaa astman oireita, joita on pidetty bakteeriinfektion aiheuttamina. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että jo vastasyntyneisyyskaudella tapahtunut mikrobilääkealtistus lisää astman kehittymisen riskiä (1, 2). Tätäkin mielenkiintoisempia ovat tutkimustulokset, joiden mukaan äidin raskaudenaikainen mikrobilääkealtistus niin ikään lisää lapsen riskiä sairastua astmaan (1, 2). Onkin esitetty, että jo sikiöaikaisella mikrobiympäristöllä on vaikutusta immuunijärjestelmän ohjelmoitumiseen (1, 2). Tämän hypoteesin mukaisesti on osoitettu, että maatalousympäristössä ja oletettavasti siten suuremmassa mikrobialtistuksessa raskausaikana eläneiden äitien lasten riski sairastua atooppisiin sairauksiin on merkittävästi pienempi kuin kaupunkimaisemmissa oloissa eläneiden äitien lapsilla (2). Varhainen mikrobikontakti ja lihavuus. Lihavuus, ylipaino ja niihin liittyvät liitännäissairaudet ovat merkittävä ja alati yleistyvä terveysongelma. Lihavuuteen ja siihen liittyviin metabolisiin sairauksiin ja häiriöihin johtava kehityskulku voi alkaa jo sikiökaudella tai varhain lapsuudessa. Merkittävin syy lihavuuden ja ylipainon syntyyn on energian saannin ja kulutuksen välinen epäsuhta sekä erityisesti virheellinen ruokavalio. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että myös varhainen mikrobikontakti on yhteydessä aineenvaihdunnan ohjelmoitumiseen. Lihavien ja hoikkien henkilöiden suolistomikrobikannan koostumuksen on osoitettu olevan erilainen, jopa kehon koostumukseltaan erilaisten kaksosten välillä (19). Näyttöä syy-yhteydestä suolistomikrobiston ja lihavuuden välillä on saatu kokeellisissa tutkimuksissa: koe-eläimet, joille on siirretty lihavan ihmisen ulosteesta peräisin oleva suolistomikrobikanta, lihovat, kun taas hoikalta ihmiseltä suolistomikrobistonsa saaneet koe-eläimet pysyvät normaalipainoisina (19). Lihavuudelle tyypillinen suolistomikrobikanta myös muokkaa koe-eläinten aineenvaihduntaa metabolisille sairauksille ominaiseen suuntaan ja lisää ravinnosta talteen otettavan energian määrää (20). Muutokset suolistomikrobikannan koostumuksessa saattavat näin osin välittää virheellisen ruokavalion lihavuutta aiheuttavia vaikutuksia. Suomalaisessa etenevässä tutkimuksessa on osoitettu, että ylipainoisten lasten suolistomikrobikoostumus poikkeaa jo ensimmäisen ikävuoden aikana, ennen ylipainon ilmentymistä, normaalipainoisten lasten mikrobistosta (21). Ravitsemuksen, suolistomikrobikannan ja ylipainon kehittymisen välillä näyttää vallitsevan noidankehä (KUVA). Kehittyneissä maissa valitettavan tavanomainen, runsaasti rasvaa ja sokeria sisältävä ruokavalio aiheuttaa koeeläimissä paitsi lihomista, myös muutoksia suolistomikrobiston koostumuksessa (20). Toisaalta ruokavaliohoidolla laihtuneiden ihmisten suolistomikrobikanta alkaa laihtumisen myötä muistuttaa hoikkien ihmisten mikrobistoa (20). Vaikuttaa siis siltä, että ruokavalio ja yksilön metabolinen tila muokkaavat suolistomikrobikantaa, mutta toisaalta suolistomikrobisto on myös itsenäisesti kausaalisessa yhteydessä yksilön metaboliaan, lihavuuden riskiin ja ruokavaliosta talteen otettavan energian määrään (20). 2103 Lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutukset

JUHLANUMERO Perintötekijät Synnytystapa Sikiökautinen mikrobikontakti Lihavuus ja ylipaino Suolistomikrobisto Immuunivälitteiset sairaudet Ravitsemus Mikrobilääkkeet Rintamaito KUVA. Suoliston mikrobikannan koostumukseen vaikuttavat tekijät ja niiden yhteydet sairauksiin. Suolistomikrobiston muodostuminen alkanee jo sikiökaudella. Synnytystapa ja perinataalikauden mikrobilääkehoidot muokkaavat kehittyvää suolistomikrobistoa. Syntymän jälkeen rintamaito on tärkein suolistomikrobien koostumukseen vaikuttava tekijä ja rintaruokinnan päätyttyäkin ravitsemus ohjaa mikrobiston koostumusta enemmän kuin perintötekijät. Suolistomikrobiston koostumus on syy-yhteydessä immuunivälitteisten sairauksien, kuten atooppisten sairauksien ja tulehduksellisten suolistosairauksien kehittymiseen ja toisaalta sairaudet muokkaavat mikrobistoa. Ylipainon tärkein syy on energian liiallinen saanti ravinnosta, mutta poikkeava suolistomikrobikanta on myös syy-yhteydessä lihavuuden syntyyn. Runsasrasvainen ja -energiainen ruokavalio muokkaa suolistomikrobistoa epäedulliseen suuntaan, ja toisaalta lihavuudelle tyypillinen mikrobisto muokkaa aineenvaihduntaa ja lisää ravinnosta talteen otettavan energian määrää. Näin lihavuuden, virheellisen ruokavalion ja epäedullisen suolistomikrobikannan välille voi muodostua noidankehä. Varhaislapsuuden mikrobikontaktin merkitys lihavuuden ja ylipainon synnyssä tulee ilmeiseksi, kun tarkastellaan varhaisen mikrobikontaktin häiriötekijöiden vaikutusta ylipainon kehittymisen riskiin (2). Tuoreen metaanalyysin mukaan syntymä keisarileikkauksella lisää merkittävästi lapsen lihavuuden riskiä, vaikka äidin paino mahdollisena sekoittavana tekijänä otettaisiin huomioon (22). Imeväisiän mikrobilääkehoitojen ja lapsuusiän lihavuuden kehittymisen välillä näyttää vallitsevan annosvastesuhde, ja tuoreen suomalaistutkimuksen mukaan erityisesti kuuden ensimmäisen kuukauden aikana saadut mikrobilääkehoidot näyttävät lisäävän ylipainon riskiä (23, 24). Varhaisen mikrobilääkealtistuksen ja lihavuuden kehittymisen välinen yhteys on osoitettu myös kokeellisissa tutkimuksissa. Hiiret, jotka altistettiin sikiökauden lopulta alkaen penisilliinille, lihoivat altistumattomiin hiiriin verrattuna (25). Penisilliinialtistus aiheutti myös merkittäviä muutoksia suoliston mikrobistossa, ja taipumus lihomiseen voitiin siirtää mikrobilääkkeelle altistumattomiin hiiriin siirtämällä niihin altistuneen hiiren mikrobikanta. On erityisen huolestuttavaa, että penisilliinille altistettujen hiirten taipumus lihavuuteen jäi pysyväksi, vaikka altistus lopetettiin ja suolistomikrobiston häiriö korjaantui. Tämä löydös sopii käsitykseen varhaisen mikrobikontaktin metabolista fenotyyppiä ohjelmoivasta vaikutuksesta. Varhaisen mikrobikontaktin muokkaaminen terveyden edistämiseksi Varhaisen mikrobikontaktin häiriöiden ja kroonisten sairauksien kehittymisen välinen yhteys on herättänyt mielenkiintoa interventioihin, joilla pyritään vaikuttamaan sairausriskiin muokkaamalla mikrobikontaktia. Tutkituimpia tapoja muokata suolistomikrobistoa ja mikrobikontaktia ovat prebiootit ja probiootit. Prebiootit ovat ravintolisiä, jotka edistävät valikoivasti tiettyjen suolistomikrobien, tavallisimmin bifidobakteerien kasvua suolistossa. Pro biootit taas ovat eläviä mikrobeja, joilla riittävän suuressa määrin nautittuina on terveyttä edistäviä vaikutuksia (2). Oma tutkimusryhmämme on keskittynyt pääasiassa tutkimaan probiootteja, ja jatkossa käsitelläänkin tutkimustuloksia probiootti-interventioiden tehosta atooppisten sairauksien ehkäisyssä. S. Rautava 2104

Äidille raskauden loppuvaiheessa ja imetyksen aikana annetun spesifisen probiootti-intervention on suomalaisissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitu vähentävän atooppisen ihottuman ilmaantuvuutta lapsilla, joilla on suuri riski sairastua atooppisiin sairauksiin (2, 26, 27). Spesifisen probiootti-intervention tutkimuksissa todettu atooppiselta ihottumalta suojaava vaikutus on ollut havaittavissa vielä seitsemän vuoden iässä, vaikka interventio olisikin päättynyt imeväisiässä (2, 28). Toinen merkittävä huomio on se, että probiootti-interventio oli näissä tutkimuksissa tehokas, vaikka se toteutettiin yksinomaan raskaana olevan ja imettävän äidin kautta. Probioottien merkitys atooppisten sairauksien ehkäisyssä on tällä hetkellä vilkkaan tutkimustyön kohteena. Kliinisissä tutkimuksissa on saatu lupaavia mutta osin ristiriitaisia tuloksia probioottien tehosta atooppisen ihottuman ehkäisyssä, eikä hoitosuosituksia probioottien käytöstä atooppisten sairauksien ehkäisystä voida vielä laatia. Erot tutkimustuloksissa saattavat selittyä eroilla käytetyissä probioottikannoissa ja -annoksissa, kohderyhmissä sekä intervention ajoituksessa, kestossa ja toteuttamistavassa (29). Tuoreen meta-analyysin mukaan probiootti-interventio tuleekin aloittaa ennen lapsen syntymää, jotta se olisi tehokas, ja sitä tulee jatkaa syntymän jälkeen (30). Tähän näkemykseen sopien olemme raportoineet, että äidille annettu probiootti-interventio muokkaa istukan ja sikiön suoliston immunologista toimintaa sekä vaikuttaa rintamaidon immunologisiin ominaisuuksiin (11, 27). Nämä tutkimustulokset viittaavat siihen, että varhaista mikrobikontaktia muokkaamalla saattaa olla mahdollista ohjelmoida lapsen kehittyvää immuunijärjestelmää ja saavuttaa pitkäkestoisia terveyshyötyjä. Lopuksi Häiriöt kontaktissamme mikrobien kanssa ovat syy-yhteydessä monien kroonisten sairauksien ja tilojen, kuten atooppisten sairauksien ja ylipainon kehittymisen kanssa. Immuunijärjestelmän ohjelmoitumista ohjaava vuorovaikutus mikrobien kanssa näyttää alkavan jo sikiökaudella. Monet lääketieteelliset käytännöt, kuten keisarileikkaus ja mikrobilääkkeiden käyttö, saattavat häiritä varhaista mikrobikontaktia ja lisätä sairausriskiä myöhemmällä iällä. Tämä tulisikin ottaa jatkossa huomioon punnittaessa näiden interventioiden tarpeellisuutta ja suunniteltaessa toimintalinjoja esimerkiksi perinataalisen mikrobilääkeprofylaksin suhteen. Tervettä varhaista vuorovaikutusta mikrobien kanssa saattaa olla mahdollista tukea interventioilla, joista tällä hetkellä tutkituimpia ovat probiootit. Kliinisten tutkimusten pohjalta laaditut meta-analyysit osoittavat yksiselitteisesti probioottien tehon nekrotisoivan enterokoliitin ehkäisyssä pikkukeskosilla (31). Spesifisten probioottien käytöstä on myös saatu lupaavia tuloksia atooppisen ihottuman ehkäisyssä (29). Probioottien vaikutukset ovat kuitenkin kantaspesifisiä ja jatkossa tarvitaan lisää korkealaatuista tutkimusta sen selvittämiseksi, voidaanko muita varhaisen mikrobikontaktin häiriöön liitettyjä sairauksia ehkäistä mikrobikontaktia muokkaamalla. * * * Kiitän professori Erika Isolauria arvokkaista käsikirjoitusta koskevista huomioista. SAMULI RAUTAVA Dosentti, lastentautien erikoislääkäri, neonatologi Turun yliopisto, lastentautioppi Tyks, Lasten ja nuorten klinikka SIDONNAISUUDET Apuraha (Emil Aaltosen Säätiö, Tyks EVO, Lastentautien tutkimussäätiö), asiantuntijapalkkio (Acta Paediatrica -julkaisusarja, Potilasvakuutuskeskus), työsuhde (Sairaala NEO), luentopalkkio (Hyks ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys, Suomen Perinatologinen Seura), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (American Thoracic Society, International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, International Society for Research in Human Milk and Lactation) 2105 Lapsen varhaisen mikrobikontaktin terveysvaikutukset

KIRJALLISUUTTA 1. Rautava S, Luoto R, Salminen S, Isolauri E. Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:565 76. 2. Collado MC, Rautava S, Isolauri E, Salminen S. Gut microbiota- source of novel tools to reduce the risk of human disease? Pediatr Res 2015;77:182 8. 3. Dominguez-Bello MG, Costello EK, ym. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:11971 5. 4. Salminen S, Gibson GR, McCartney AL, Isolauri E. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children. Gut 2004;53:1388 9. 5. Huurre A, Kalliomäki M, Rautava S, Rinne M, Salminen S, Isolauri E. Mode of delivery effects on gut microbiota and humoral immunity. Neonatology 2008;93:236 40. 6. Sevelsted A, Stokholm J, Bønnelykke K, Bisgaard H. Cesarean section and chronic immune disorders. Pediatrics 2015;135:92 8. 7. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, ym. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:14691 6. 8. Persaud RR, Azad MB, Chari RS, Sears MR, Becker AB, Kozyrskyj AL; the CHILD Study Investigators. Perinatal antibiotic exposure of neonates in Canada and associated risk factors: a populationbased study. Matern Fetal Neonatal Med 2014;Aug 14:1 6. 9. Fouhy F, Guinane CM, Hussey S, ym. High-throughput sequencing reveals the incomplete, short-term recovery of infant gut microbiota following parenteral antibiotic treatment with ampicillin and gentamicin. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5811 20. 10. Stensballe LG, Simonsen J, Jensen SM, Bønnelykke K, Bisgaard H. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr 2013;162:832 8. 11. Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulate hostmicrobe interaction in the placenta and fetal gut: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Neonatology 2012;102:178 84. 12. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, ym. Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified. PLoS One 2013,8:e76993. 13. Stefka AT, Feehley T, Tripathi P, ym. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:13145 50. 14. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739 45. 15. Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:129 34. 16. Björkstén B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001;108:516 20. 17. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Björkstén B, Engstrand L, Jenmalm MC. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012;129:434-40. 18. Huang L, Chen Q, Zhao Y, Wang W, Fang F, Bao Y. Is elective cesarean section associated with a higher risk of asthma? A meta-analysis. J Asthma 2015;52:16 25. 19. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, ym. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013;341:1241214. 20. Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012;489:242 9. 21. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr 2008;87:534 8. 22. Kuhle S, Tong OS, Woolcott CG. Association between caesarean section and childhood obesity: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2015;16:295 303. 23. Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, Richards TM, Livshits A, DeRusso PA. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr 2014;168:1063 9. 24. Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxén H. Antibiotic exposure in infancy and risk of being overweight in the first 24 months of life. Pediatrics 2015;135:617 26. 25. Cox LM, Yamanishi S, Sohn J, ym. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences. Cell 2014;158:705 21. 26. Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breastfeeding reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1355 60. 27. Rautava S, Kalliomäki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002;109:119 21. 28. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebocontrolled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1019 21. 29. Isolauri E, Rautava S, Salminen S. Probiotics in the development and treatment of allergic disease. Gastroenterol Clin North Am 2012;41:747 62. 30. Panduru M, Panduru NM, Sălăvăstru CM, Tiplica GS. Probiotics and primary prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:232 42. 31. AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD005496. SUMMARY Early microbial contact and child health Contact with the microbial environment and the developing intestinal microbiota in early childhood is essential for the normal maturation of the immune system. Microbial programming of the immune and metabolic phenotype may begin already before birth. In prospective clinical studies, perturbations in early gut microbiota composition have been associated with the development of chronic conditions including atopic diseases as well as obesity. Birth by caesarean section and early exposure to antibiotic agents may disturb the development of the intestinal microbiota and increase the risk of chronic diseases in later childhood. S. Rautava 2106