Kuinka ravintoaineista tulee kasvun raakaaineita

Anu Wartiovaara Vitamiinisignalointi rappeumatautien taustalla Käsityksemme siitä, millainen ravinto on terveellistä, on ruokaympyröiden ja Pohjois-Karjala-projektin ansiokkaasti muokkaama. Näitä ohjeita käytämme myös hoitaessamme dyslipidemiaa, tyypin 2 diabetesta ja lihavuutta sairauksia, jotka liittyvät ravintoaineiden käyttöön ja varastointiin. Tunnemme kuitenkin huonosti ravintoaineiden merkitystä hermoston ja lihasten rappeumatautien hoidossa. Viimeaikainen tutkimus osoittaa, että ravinnon vähäisten vitamiinipitoisuuksien lisäksi näiden sairauksien taustalla voi olla kudosspesifinen vitamiinipuutos. Folaatin tai tiamiinin kuljettajaproteiinien geenivirheet aiheuttavat lasten vaikeita aivotauteja, jotka ovat osittain tai kokonaan estettävissä varhaisella vitamiinihoidolla. Myös mitokondrioiden toimintaviat voivat muokata vitamiinitasapainoa yksittäisessä kudoksessa tai solussa. Näissä sairauksissa siis kehittyy yksittäiseen kudokseen rajoittuva vitamiinipuutos, monipuolisesta ravinnosta huolimatta. Keskiössä ovat vesiliukoiset vitamiinit, erityisesti -vitamiinit, joiden vaikutuksia solun kasvun ja energia-aineenvaihdunnan säätelijöinä on vasta alettu ymmärtää. Näiden vitamiinien potentiaalia lihasten ja aivojen rappeumatautien hoitoina selvitetään kuumeisesti. Kuinka ravintoaineista tulee kasvun raakaaineita tai energiantuotannon polttoaineita? Jokaisen aterian jälkeen ravintoaineet Toimittajalta aloittavat monimutkaisen etenemisensä elimistössä. Rasvat, sokeri ja aminohapot imeytyvät suolistosta omia erikoistuneita mekanismejaan seuraten, ja matkan varrella entsyymit muokkaavat ja pilkkovat ravintoaineita sekä ener giantuotantoon että solujen rakennusaineiksi. Jos ravintoa on hyvin vähän, aineenvaihdunta keskittyy ravinnon Nälkä, stressi, paasto ja ruoka liittyvät perustarpeitten äärellä tehtävään perustutkimukseen. Jos kantaa genomissaan solujen energia-aineenvaihduntaan vaikuttavaa harviti- (ATP) energiak si, ja kasvu py- polttamiseen adenosiinitrifosfaatnaista hämminkiä, voi aivoissa syntyä paikallisia puutossairauksia. Yltäkylläisilläkään eivät perustarpeet tällöin kohtaa kaikissa ainoa kiinnostuksenkohde on sähtyy paaston aikaan solunkin soluissa. ruoka. Jos ravintovirta on runsas, ATP:n tuottamisen ohella Anu Wartiovaara löytää mielenkiintoista tutkittavaa tarkastellessaan solujen aineenvaihduntaa kiehtovasta mitokondriovinkkelistä. Hän toimii Helsingin yliopiston kliinisen molekyylilääketieteen materiaalia riittää myös rakentamiseen ja kasvuun, ja jos ra- Sigrid Jusélius -professorina ja johtaa molekyylineurologian tutkimusohjelmaa iomedicum Helsingissä. vintoa on kulutukseen nähden -vitamiinit ovat solujen normaalin aineenvaihdunnan elintärkeinä ylimäärin, osa siitä varastoituu, säätelijöitä, joihin liittyy arvaamattomia vaikutuksia. Vailla parantavaa tai edes tautiprosessia hidastavaa hoitoa olevien pitkäaikaissairauksien pääosin rasvakudokseen (1). tutkimukseen tarvitaankin uutta tietoa sairastuvien solujen aineenvaihdunnan muutoksista. Geenivirheiden siivittämä uusi ymmärrys keskuksina soluissa toimivat Energia-aineenvaihdunnan patofysiologisista perusmekanismeista voi jonakin päivänä johtaa mitokondriot, jotka kääntyvät uusiin diagnostisiin ja hoidollisiin avauksiin myös tavallisemmissakin neurologisissa taudeissa. maksimiteholleen, jos ravintoa on vähän: vähäisistä polttoaineista on PERTTU LINDSERG, neurologian vastuutoimittaja otettava energia talteen mahdollisimman tehokkaasti (1). Paastonaikaisten 2135 Duodecim 2015;131:2135 40

polttoaineiden, rasvan ja ketoaineiden, ainoa lopullinen palamispaikka ovat mitokondriot, ja tähän solut käyttävät happea. Mitokondrioita ei sen sijaan juurikaan tarvita energiantuotantoon, sillä hyvän ravintotilanteen vallitessa solut voivat ulkoistaa ATP:n tuotannon solulimaan. Tämä happea käyttämätön, glykolyyttinen energiantuotto on noin 15 kertaa tehottomampaa kuin mitokondrioiden polttotoiminta, mutta jos sokeria on runsaasti, se riittää (2). Mitokondrioiden ajama ATP:n tehotuotanto on tyypillistä erilaistuneille soluille muun muassa hermostossa, sydämessä ja lihaksissa. Glykolyysi taas on ATP:n päätuotantotapa jakautuvissa soluissa, myös syövässä ja sikiönkehityksen aikana: vaikeatkaan mitokondrioviat eivät tyypillisesti aiheuta sikiöaikaisia kehitysvaurioita mutta puhkeavat pian syntymän jälkeen (1). Yksinkertaistetusti runsaaseen ravinnonsaantiin siis liittyy glykolyyttispainotteinen, sokeria kuluttava energiantuotanto, rasvahappojen synteesi solukalvojen kasvua varten ja rasvan varastointi, mikä tukee jakautumista ja kasvua: aineenvaihdunta on anabolista. Kroonistuessaan tällainen aineenvaihdunta johtaa ylipainoon ja mitokondriomassan konkreettiseen vähenemiseen sekä suosii solunjakautumistakin (3). Ylipainon onkin osoitettu olevan syöpäriski (4). Paastossa sen sijaan vallitsee katabolia: mitokondriot polttavat happea kuluttamalla rasvoja, ketoaineita ja aminohappoja. Tämä aineenvaihduntamuoto tukee erilaistumista, ylläpitoa ja korjausta. Mikäli anabolia ja katabolia ovat tasapainossa, solut käyttävät sekä rasvoja että sokereita, uusiutuvat ja korjaavat vaurioitaan. Ravinnon ja energia-aineenvaihdunnan läheiset kytkökset kasvuun ja erilaistumiseen viittaavat siihen, että tarjotun polttoaineen laadulla ja sen käytön säätelyllä voitaisiin suoraan tukea solujen aineenvaihduntaa, kasvua ja korjausta. Vitamiinit, energia-aineenvaihdunta ja hermoston taudit Ravinto sisältää paitsi poltto- ja rakennusaineita, myös niiden käytön hienovaraisia säätelijöitä, vitamiineja. Koska vesiliukoiset vitamiinit eivät läpäise kalvoja helposti, niiden kuljetukseen on valjastettu kuljettajaproteiineja, jotka säätelevät kudosten vitamiinimääriä. Viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että ravintoperäiset vesiliukoiset -vitamiinit ovat aineenvaihdunnan säätelijöinä avainasemassa, sillä niiden määrä ja esiintymismuodot kertovat soluille saatavilla olevan ravinnon määrästä ja säätelevät suoraan katabolian ja anabolian suhdetta (KUVA). 9 -vitamiini folaatti on anabolinen. Se säätelee solujen ylläpitoa, rakennustoimintaa ja jakautumista. Maksa muokkaa ravinnon foolihaposta monia aktiivisia folaattimuotoja, tetrahydrofolaatteja, joiden tehtävä on kantaa niin sanottuja yksihiilisiä (1C)-yksiköitä (onecarbon units) (5). Nämä ruokkivat rakentavia aineenvaihduntateitä, muun muassa entsyymejä, jotka tuottavat DNA:n rakennusaineita, antioksidanttista glutationia ja solukalvojen lipidejä. Myös lihaksen energiayhdisteen kreatiinin tuotto ja perimän luentaa sytyttävän tai sammuttavan metylaation käyttämät metyyliryhmät riippuvat folaatin kantamien 1C-yksiköiden saatavuudesta (5). 9 -vitamiini on siis solujen kasvun ja korjauksen edellytys. Veri-aivoesteen läpi folaatti kulkee oman reseptorinsa, FolR1:n kautta (6). Foolihapon ja sikiöaikaisen hermostoputken sulkeutumishäiriön välinen yhteys on hyvin tunnettu, mutta tähän vitamiiniin liittyvät vaikeat, Suomessakin esiintyvät sairaudet ovat vielä verrattain huonosti lääkärien tiedossa. Tuntemus on kuitenkin tärkeää, sillä varhainen hoito voi parantaa taudin tai estää sen etenemisen. FolR1:n peittyvästi periytyvät geenivirheet aiheuttavat vaikean lapsuusiän epileptisen aivotaudin (6). Terveenä syntyneen lapsen hermoston kehitys alkaa taantua parin vuoden iässä, ja hoitamattomana tauti etenee hermoston rappeumataudiksi, johon liittyvät muun muassa etenevä ataksia ja myoklonustyyppinen epilepsia. Epilepsialääkkeet purevat tähän tautiin huonosti. Hoito leukovoriinilla (5-metyyli-tetrahydrofolaatti, foliinihappo) mahdollisimman pian oireiden alettua voi pysäyttää taudin etenemisen ja estää epilepsian puhkeamisen. Tärkeää hoidossa on juuri aktiivinen leukovoriini, sillä käsikauppavalmisteiden foolihappo kilpailee A. Wartiovaara 2136

Ravinnon vesiliukoiset -vitamiinit Ravinto, jossa vähän -vitamiinia Kudosten -vitamiinireseptorit Yleistynyt -vitamiinipuutos Mitokondriotauti Aineenvaihduntatuotteet Energia 3 12 8 6 9 Reseptorimutaatio (FolR1, SLC19A3) Toiminnansäätely 2 1 Kudosspesifinen vitamiinipuutos (ravinnosta riippumaton) Kasvu ja ylläpito Kehitys Korjaus KUVA. Vesiliukoiset -vitamiinit kasvun ja energia-aineenvaihdunnan säätelijöinä. FolR1-reseptoriin sitoutumisesta leukovoriinin kanssa ja saattaa paradoksaalisesti vaikeuttaa vitamiinin pääsyä keskushermostoon. Alustavien tulosten mukaan FolR1-reseptorin geenivirheitä on Suomeen rikastunut ainakin kaksi, ja sairauden tunnistaminen ja aikainen diagnoosi ovatkin ensiarvoisen tärkeitä: vitamiinihoito tehoaa, jos se aloitetaan mahdollisimman aikaisin taudin puhjettua tai oireettomille sukulaisille ennen oireiden kehittymistä (6). Tiamiinin ( 1 -vitamiini) vähäinen määrä ravinnossa on tunnettu neurologisten oireistojen syy (7). Tiamiinin puutos voi kuitenkin kehittyä geneettisistäkin syistä: tiamiinireseptorin (SLC19A3) mutaatiot aiheuttavat etenevän lapsuuden tai teini-iän enkefalopatian, johon liittyy etenevää ataksiaa ja silmälihasheikkoutta ja joka hoitamattomana johtaa kuolemaan (7). Näitä lapsipotilaita on löytynyt myös Suomesta, ja varhainen hoito pysäyttää taudin etenemisen. Reseptorimutaatiot osoittavat, että 1 ja 9 ovat välttämättömiä aivojen kehitykselle lapsuusiässä, mutta niiden mahdollinen rooli aikuisten hermoston tai lihasten rappeumataudeissa on vielä tuntematon. Parkinsonin taudin eläinmalleissa folaatin vähyys altisti dopaminergisten neuronien tuholle, jolta folaattilisä taas suojasi. Ihmisillä folaattiaineenvaihdunnan mahdollista yhteyttä aikuisiän neurodegeneratiivisiin sairauksiin ei ole kunnolla selvitetty. 3 on paastovasteen vitamiini. Yksi vahvimmista aineenvaihdunnan säätelijöistä on 3 -vitamiini, joka folaatin tavoin esiintyy lukuisina eri muotoina (esimerkiksi nikotiinihappo, nikotiiniamidi ja nikotiiniamidi ribosidi). Päinvastoin kuin folaatti, 3 -vitamiini näyttää kään- 2137 Vitamiinisignalointi rappeumatautien taustalla

tävän elimistöä nälkävasteeseen, kataboliaan, ja näitä kahta vitamiinia voidaankin ajatella toistensa vastavoimina. 3 :lla on erityisen voimakas vaikutus energia-aineenvaihduntaan ja mitokondrioiden toimintaan, sillä siitä tehdään nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia (NAD), jonka lisääntyminen solussa aktivoi solun ravintosensorit, sirtuiinit (8, 9, 10). Vaikka 3 :n eri muodot voidaankin metaboloida NAD:ksi, niillä on kaikilla omia erityispiirteitään metabolian muokkaajina. Nikotiinihappoa on käytetty vuosikymmeniä hyperlipidemian hoitoon, 1 2 g:n päiväannoksina, ja sillä on selvä HDL-kolesteroli- ja verenglukoosipitoisuuksia suurentava vaikutus (11). Nikotiinihappohoidon haittavaikutuksena, kun käytetään yli 500 mg:n päiväannoksia, valtaosa potilaista kokee kuumia aaltomaisia punastumisia ja raajojen nipistelyä, joita voi vähentää käyttämällä hitaasti vitamiinia vapauttavia kapseleita. Nämä haittavaikutukset ovat stimuloineet muiden 3 -muotojen etsimistä, vaikka nikotiinihappo onkin varsin turvallinen ja dyslipidemioihin liian vähän käytetty hoito. Nikotiiniamidilla ei ole vaikutusta veren lipoproteiineihin, mutta sitä on vastikään tutkittu hermoston rappeumataudin hoitona, Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla (12). Tämä sairaus liittyy frataksiiniproteiinin puutokseen, joka puolestaan johtaa mitokondrioiden rauta-aineenvaihdunnan epätasapainoon. Taudin taustalla useimmin oleva frataksiinigeenin säätelyalueen mutaatio, GAA-trinukleotiditoistojakson pidentymä, vaimentaa varsinaisen geenin, sillä alueen metylaatio on lisääntynyt. Tämä johtaa frataksiinin määrän pienentymiseen. Tutkijat kysyivät, voisiko 3 - vitamiini metylaatioentsyymien estäjänä lisätä frataksiinin määrää. Vastaus oli myönteinen: kahdeksan viikon kestoinen nikotiiniamidihoito 3,5 6 g:n vuorokausiannoksella lisäsi potilaiden frataksiinipitoisuutta, minkä katsottiin viittaavan hoidon hyödyllisyyteen (12). Kliinisissä oireissa ei kuitenkaan tällä hoitojaksolla nähty merkittäviä muutoksia. Nikotiiniamidi on sirtuiinientsyymien ravintosensorien ja On siis mahdollista, että energia-aineenvaihduntasairaus on eräänlainen metabolinen pellagra. paastovasteen säätelijöiden substraatti, joka muista 3 -vitamiineista poiketen estää sirtuiinien aktiivisuutta: nikotiiniamidi kilpailee NAD:n kanssa entsyymeihin sitoutumisesta (13). Siksi nikotiiniamidihoito ei juurikaan stimuloi energia-aineenvaihduntaa. Olisikin kiinnostavaa tietää, olisiko jokin toinen 3 -muoto saavuttanut saman tai jopa paremman hoitotuloksen Friedreichin ataksiassa. 3 -vitamiinien mahdollisesta vaikutuksesta muiden mitokondriaalisten ataksioiden etenemiseen ei vielä ole tutkimustuloksia. Saman vitamiinin eri muodoilla voi siis olla jopa vastakkaisia aineenvaihdunnallisia seurauksia. 3 :n nikotiiniamidin ribosidimuotoa (NR) esiintyy pieninä määrinä esimerkiksi maidossa, ja sen on osoitettu aktivoivan sirtuiineja toisin kuin nikotiiniamidin (10, 14, 15). Kun hiirille annettiin runsasrasvaista ruokaa, johon oli lisätty NR:ää, ne lihoivat vähemmän kuin hiiret, joiden dieetissä ei ollut NR-lisää (15). NR-ruokavalio myös vähensi maksan rasvoittumista, ja lihasten ja ruskean rasvan mitokondrioiden massa ja aktiivisuus lisääntyivät merkittävästi samalla tavoin kuin silloin, kun ravintoa on vähän saatavilla. NAD:n määrä ja sirtuiinien aktiivisuus lisääntyivät (10, 14, 15). Nämä tulokset herättivätkin kiinnostusta, sillä paaston ja ravinnon rajoituksen on monilla eläinlajeilla osoitettu liittyvän vähentyneeseen sairastuvuuteen ja pitkäikäisyyteen. NR kykeni herättämään paastovasteen, vaikka ravinnonsaanti oli yltäkylläistä. Mitokondriotauti voi johtua ensisijaisesta tai toissijaisesta mitokondrioiden häiriöstä Mitokondriotauteja yhdistää toimintahäiriö ATP:n tuotantokoneistossa eli ravinnon pilkkomisessa ja polttamisessa. Pelkkä ATP-puutos ei kuitenkaan selitä tämän tautiryhmän ilmiasuja, sillä oireistot ovat usein hyvin kudosspesifisiä ja oireiltaan vaihtelevia. Viimeaikainen kiinnostus onkin keskittynyt siihen, muokkaako katabolisten toimintojen häiriö mitokondrioiden ulkopuolisia anabolisia ai- A. Wartiovaara 2138

neenvaihduntateitä (5, 10). Mitokondrioihin ensisijaisesti liittyvien tautien lisäksi niiden toissijainen toimintavika liittyy yleisiin sairauksiin, kuten Parkinsonin tautiin ja inkluusiokappalemyosiittiin (1, 2). Näissä sairauksissa ensisijainen tautimekanismi näyttää liittyvän soluelinten kierrätykseen, autofagiaan, mutta mitokondrioiden kierrätyksen väheneminen aiheuttaa toissijaisen energia-aineenvaihdunnan puutoksen (1). Siksi on mahdollista, että periytyvien mitokondriotautien mekanismit pätevät myös iän myötä yleistyviin hermoston ja lihaksen rappeumasairauksiin, joihin liittyy hidastunut autofagia. NR:stä apua kudoksille, joiden energia-aineenvaihdunta on säästöliekillä? Ydinasiat Viimeaikaisten tutkimusten mukaan -vitamiinihoito voi muokata neurologisten rappeumatautien etenemistä, etenkin jos taustalla on energia-aineenvaihdunnan ongelmia. 9 - ja 1 -vitamiinien kuljettajaproteiinien virheiden aiheuttamat vaikeat aivotaudit voidaan parantaa tai pysäyttää -vitamiinihoidolla, mikä korostaa varhaisen diagnoosin merkitystä. -vitamiinin eri muodoilla voi olla aineenvaihdunnan kannalta vastakkaisia säätelytehtäviä. Harmittomina pidettyjen vesiliukoisten ravintolisien pitkäaikaiskäytön seuraukset ovat vielä tuntemattomat. NR:stä tehtävä NAD käynnistää kudosten paastovasteen mukana myös mitokondrioiden rasvanpolton, jonka seurauksena kudokset saavat käyttöönsä merkittävän ATP-lisän (9). Kudoksissamme NAD:n määrä vaihtelee paitsi ravinnon määrän, myös solujen stressireaktioiden seurauksena: DNA-vaurioiden yhteydessä korjausentsyymien, poly-adp-riboosipolymeraasien, aktiivisuus kuluttaa NAD:tä. Pitkään jatkuessaan korjausaktiivisuus syö kudosten NAD-varastoja, kääntää mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnan hiljaiseksi ja solut glukoosin energiasta riippuvaisiksi (10, 15, 16). Ikääntymisen aikana NAD-määrät vähenevät, ja näin käy myös mitokondriaalisissa lihastaudeissa (10). Nämä löydökset motivoivat tutkijat hoitamaan NR:llä mitokondriaalista lihastautia ilmentäviä hiirimalleja. Tulokset olivat varsin hämmästyttäviä: 3 -vitamiini paransi hiirten lihasten mitokondrioiden rakennepoikkeavuudet, lisäsi soluelinten toimintaa ja hidasti taudin etenemistä siis osittain paransi taudin (10, 16). NR-hoidon tulokset hiirillä viittasivat siihen, että aikuisiän energia-aineenvaihduntasairauksissa, erityisesti mitokondriaalisessa myopatiassa, saattaisi olla kyseessä sairaudesta johtuva eräänlainen 3 -vitamiinin puutostila lihaksessa: mitokondrioiden toimintahäiriö johtaisi aineenvaihduntatuotteiden kulumiseen tavalla, joka pitkittyessään olisi kudokselle epäedullinen. Käynnissä on useita tutkimuksia siitä, miten 3 -hoito vaikuttaa ihmisten mitokondriotauteihin. On siis mahdollista, että energia-aineenvaihduntasairaus on eräänlainen metabolinen pellagra, joka johtaa vesiliukoisten -vitamiinien puutokseen tietyissä kudoksissa siitä huolimatta, että niiden saanti ravinnosta on suositusten mukaista. Lopuksi Stressitilanteessa, kuten ihmisen sairastuessa tai loukkaantuessa, energian tuotannon ja käytön välinen suhde muuttuu. Mitokondriot ovat kudosten stressivasteen keskiössä, sillä ne tuottavat energiaa, aminohappoja ja aineenvaihduntatuotteita kudosten korjauksen ja uusiutumisen tarpeeseen. Mitokondriotaudit puhkeavatkin usein infektion tai trauman jälkeen: stressitilanne ylittää kudoksen aineenvaihdunnan kestokyvyn ja piilevä sairaus puhkeaa ja etenee, vaikka stressitilanne olisi ohi. Uusi tieto mitokond rioiden toiminnan ja -vitamiinien säätelytehtävien toisistaan riippuvaisista suhteista herättää paljon tautiprosessien selvittä- 2139 Vitamiinisignalointi rappeumatautien taustalla

misen ja hoitojen kehityksen mahdollisuuksia. Tulokset ovat tärkeitä paitsi mitokondriotautien, myös toissijaisesti mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvien yleisten rappeumatautien mekanismien ymmärtämisessä. On huomionarvoista, että yksittäisten vitamiinien eri muodoilla voi olla samaa aineenvaihduntatietä stimuloivia tai estäviä vaikutuksia ja että puutos voi olla yhteen kudokseen rajoittuva. Vesiliukoisista -vitamiineista puhutaan usein ravintolisinä, joiden käytöllä tai annosten vaihtelulla ei nähdä olevan suuria haittavaikutuksia. Niiden vapaat maailmanlaajuiset markkinat ovat valtavat siitä huolimatta, että tarkat mekanismit, joilla ne kudoksiemme ja solujemme toimintaa hienosäätävät, ovat vasta pikkuhiljaa selviämässä. SIDONNAISUUDET Kirjoittajalla ei ole sidonnaisuuksia ANU WARTIOVAARA LT, ylilääkäri, kliinisen molekyylilääketieteen Sigrid Jusélius -professori Helsingin yliopisto, Tutkimusohjelmayksikkö, molekyylineurologian tutkimusohjelma Neurotieteen tutkimuskeskus ja HUSLA KIRJALLISUUTTA 1. Nunnari J, Suomalainen A. Mitochondria: in sickness and in health. Cell 2012; 148:1145 59. 2. Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med 2012;44:41 59. 3. Pietiläinen KH, Naukkarinen J, Rissanen A, ym. Global transcript profiles of fat in monozygotic twins discordant for MI: pathways behind acquired obesity. PLoS Med 2008;5:e51. 4. Pais R, Silaghi H, Silaghi AC, Rusu ML, Dumitrascu DL. Metabolic syndrome and risk of subsequent colorectal cancer. World J Gastroenterol 2009;15:5141 8. 5. Locasale JW. Serine, glycine and onecarbon units: cancer metabolism in full circle. Nat Rev Cancer 2013;13:572 83. 6. Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, ym. Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism. Am J Hum Genet 2009;85:354 63. 7. Lallas M, Desai J. Wernicke encephalopathy in children and adolescents. World J Pediatr 2014;10:293 8. 8. elenky P, Racette FG, ogan KL, McClure JM, Smith JS, renner C. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/ Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. Cell 2007;129:473 84. 9. Cantó C, Houtkooper RH, Pirinen E, ym. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat dietinduced obesity. Cell Metab 2012;15:838 47. 10. Khan NA, Auranen M, Paetau I, ym. Effective treatment of mitochondrial myopathy by nicotinamide riboside, a vitamin 3. EMO Mol Med 2014;6:721 31. 11. Creider JC, Hegele RA, Joy TR. Niacin: another look at an underutilized lipidlowering medication. Nat Rev Endocrinol 2012;8:517 28. 12. Libri V, Yandim C, Athanasopoulos S, ym. Epigenetic and neurological effects and safety of high-dose nicotinamide in patients with Friedreich s ataxia: an exploratory, open-label, dose-escalation study. Lancet 2014;384:504 13. 13. Avalos JL, ever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell 2005;17:855 68. 14. Imai S, Guarente L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell iol 2014;24:464 71. 15. Pirinen E, Cantó C, Jo YS, ym. Pharmacological inhibition of poly(adpribose) polymerases improves fitness and mitochondrial function in skeletal muscle. Cell Metab 2014;19:1034 41. 16. Cerutti R, Pirinen E, Lamperti C, ym. NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Metab 2014;19:1042 9. SUMMARY Vitamin signaling underlying degenerative diseases Our knowledge of the significance of nutrients in the treatment of degenerative diseases of the nervous system and muscle is poor. In addition to scarcity of vitamins in the diet, a tissue-specific vitamin deficiency may underlie these diseases. Gene defects of folate or thiamine transport proteins cause severe pediatric encephalopathies that can partly or completely be prevented with early vitamin therapy. In other words, a vitamin deficiency restricted to an individual tissue develops in degenerative diseases despite a well-balanced diet. The focus is especially on vitamins, the effects of which as regulators of cell growth and energy metabolism are only beginning to be understood. A. Wartiovaara 2140