Tieteessä katsaus Eila Suvanto LT, synnytysten, naistentautien ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri, vastuualuejohtaja OYS, synnytykset, naistentaudit ja genetiikka Eila.Suvanto@ppshp.fi Ritva Hurskainen dosentti, synnytysten ja naistentautien erikoislääkäri, ylilääkäri Hyvinkään sairaala Kohtumyoomien hoito Kohtumyoomat ovat tavallisimpia kohdun poiston aiheita. Kirurginen hoito kannattaa valita, mikäli myooma on kookas ja oireinen tai se ei reagoi muuhun hoitoon. Leikkausmenetelmä valitaan myooman sijainnin ja koon sekä potilaan lapsensaantitoiveiden perusteella. Kohtumyoomien hormonaalisista lääkehoidoista käytetyimpiä ovat GnRH-analogit ja uusi lääkeryhmä progesteronireseptorin muuntajat. Fysikaalisista hoitovaihtoehdoista kannattaa harkita myooman embolisaatiota, jos leikkaushoito on vasta-aiheinen. Vertaisarvioitu Myoomat (hyvänlaatuiset sileälihaskasvaimet) ovat kohdun kasvaimista yleisimpiä ja yksi tavallisimmista kohdun poiston aiheista. Myoomat voivat olla täysin oireettomia tai ne voivat aiheuttaa vuotohäiriöitä, virtsaamis- ja ulostamishäiriöitä ja kipua sekä vaikuttaa hedelmällisyyteen. Hoitovaihtoehtoja ovat myoomien poisto, myoomia pienentävät hoidot ja myoomien oireita lievittävät hoidot. Kirurgisena menetelmänä voi olla koko kohdun tai myooman poisto joko laparotomiaa, laparoskopiaa tai hysteroskopiaa käyttäen. Myoomia pienentäviä hoitoja ovat radiologinen embolisaatio ja eräät lääkehoidot. Osa lääkehoidoista ei vaikuta myooman kokoon, mutta ne lievittävät oireita ja saattavat myöhentää kirurgisen hoidon tarvetta tai jopa tehdä leikkauksen tarpeettomaksi. Hoitovaihtoehtoa valittaessa on oleellista keskustella potilaan kanssa, onko hänellä vielä realistisia raskaustoiveita. Myoomien vaikutus hedelmällisyyteen ja myoomien hoitosuositukset hedelmöityshoitojen yhteydessä on kattavasti Pieni oireeton myooma on tavallinen löydös eikä sitä tarvitse hoitaa. esitelty suomalaisessa katsauksessa (1). Oleellisia seikkoja hoidon valinnassa ovat myös myoomien koko, sijainti ja niistä aiheutuneet oireet (taulukko 1). Myoomiin liittyvien runsaiden kuukautisvuotojen hoidosta on Käypä hoito -suositus (2). Myoomien diagnosointi on mahdollista avoterveydenhuollossa, mikäli kaikututkimukseen on mahdollisuus. Myös monia lääkehoitoja voi toteuttaa avoterveydenhuollossa, mutta leikkaustoimenpiteet toteutetaan tietysti erikoissairaanhoidossa. Sujuva konsultointi perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon kesken nopeuttaa hoidon toteutusta. Kirurginen hoito Kirurginen hoito on ollut aikaisemmin ensisijainen myoomien hoitomenetelmä, ja sen seurauksena vuosituhannen vaihteessa kohdunpoistoluvut Suomessa olivat maailman suurimpia. Sosiaali- ja terveysministeriö julkaisi vuonna 2005 (päivitys 2010) kiireettömän hoidon kriteerit, joiden mukaan myooma on leikkausaihe oireettomana, mikäli se on kooltaan yli 10 cm tai kohdun läpimitta ylittää 20 cm, ja oireisena (vuotohäiriöt, virtsaamis- ja ulostamishäiriöt, kipu), jos konservatiivisia hoitovaihtoehtoja on jo kokeiltu (3). Alle 5 cm:n kokoinen myooma aiheuttaa harvoin oireita, paitsi limakalvonalaisena. Pieni, oireeton myooma on varsin tavallinen löydös gynekologisen tutkimuksen yhteydessä, eikä sitä tarvitse hoitaa. Pelkän myooman poiston leikkaustavaksi voidaan valita laparotomia (vatsaontelon avaus), laparoskopia (vatsaontelon tähystys) tai hysteroskopia (kohdun tähystys). Kohdunpoisto voidaan tehdä joko avokirurgiassa, tähystyskirurgiassa tai emättimen kautta. Mikäli myoomia on useita tai ne sijaitsevat hankalasti (kohdun kaulaosassa), joudutaan useimmiten varautumaan koko kohdun poistoon. Sen, kannattaako yksittäisten myoomien poisto, ratkaisee potilaan tilanne, ja hoito on suunniteltava yksilöllisesti potilaan iän ja lapsensaantitoiveiden, myooman koon ja sijainnin perusteella. Toimenpideriskit pitää aina ottaa huomioon valintaa tehdessä. 2941
Kirjallisuutta 1 Suvitie P, Perheentupa A. Myoomat ja hedelmällisyys. Duodecim 2011;127:1848 56. 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Runsaat kuukautisvuodot. Käypä hoito -suositus 27.11.2009. www.kaypahoito.fi 3 STM kiireettömän hoidon kriteerit 2010. http://www.stm.fi/ 4 The Multiple Leiomyoma Consortium. Group 1: Tomlinson IP ym. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 2002;30:406 10. 5 Bulun SE. Uterine fibroids. N Engl J Med 2013;369:1344 55. 6 Sangkomkamhang US ym. Progestogens or progestogenreleasing intrauterine systems for 2013, Issue 2. Art. No.: CD008994. DOI:10.1002/14651858. CD008994.pub2. 7 Tristan M ym. Mifepristone for 2012, Issue 8. Art.No.:CD007687. DOI:10.1002/1451858.CD007687. pub2. 8 Bagaria M ym. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009;49:77 83. Taulukko 1. Hoitomuodon valinta. Hoitomenetelmä Kirurgia 1 Aromataasinestäjä, GnRh-analogi Selektiiviset progesteronireseptorin muuntajat Myooman embolisaatio Hysteroskopiassa voidaan poistaa limakalvonalaiset myoomat, jotka pullistuvat kohtuonteloon päin. Nykyisillä hysteroskopiatekniikoilla on mahdollista poistaa myoomia jopa polikliinisesti ilman anestesiaa. Tarvittaessa poisto voidaan tehdä useammassa istunnossa. Myooma ei ole vasta-aihe tähystyskirurgialle, päinvastoin laparoskopiassa näkyvyys voi olla jopa parempi kuin laparotomiassa. Mikäli poistetaan pelkästään myooma eikä koko kohtua, myoomat joudutaan paloittelemaan vatsaontelossa ja poistamaan palasina. Vain kaikkein suurimmat myoomat tai lukuisia myoomia sisältävät kohdut leikataan avokirurgisesti. Avoleikkaus on tarpeen myös, mikäli on aihetta epäillä pahanlaatuista leiomyosarkoomaa, joka on onneksi harvinainen. Leiomyosarkoomaan on kuvattu äärimmäisen harvinainen sukualttius (4). Pahanlaatuisuutta voi epäillä, mikäli myooma on nopeasti kasvanut ja kaikututkimuksessa siinä näkyy vilkas verenkierto. Leikkaustilanteessa otettu jääleike ei valitettavasti auta erotusdiagnostiikassa. Lääkehoidot Myoomien kasvu on riippuvaista sukuhormoneista. Myoomat ovat yleisiä fertiili-iässä ja ne voivat kasvaa raskauden aikana, mutta menopaussin jälkeen ne yleensä pienenevät (5). Erilaisia hormonihoitovaihtoehtoja on etsitty ja kokeiltu myoomien hoitoon kattavasti. kenelle soveltuu Myooman koko yli 10 cm tai kohdun sondimitta yli 20 cm (useita myoomia) tai pienemmät oireiset myoomat Preoperatiivisena hoitona harkitusti (leikkausta helpottamaan) Potilaille, joilla on vielä lapsensaantitoiveita tai jotka ovat perimenopaussissa Tilanteissa, jossa vuotohäiriöt hallitsevat oirekuvaa Preoperatiivisena hoitona. Iäkkäille, monisairaille tai muutoin suuren leikkausriskin potilaille, joilla ei ole lapsensaantitoivetta 1 Kirurginen menetelmä (hysteroskopia, laparoskopia, laparotomia, vaginaalinen) ja toimenpiteen laajuus (myooman vai koko kohdun poisto) on ratkaistava yksilöllisesti. Estrogeeni stimuloi myoomien kasvua, mutta progesteronin rooli on monimutkaisempi. Cochrane-katsauksessa lihakseen pistoksena annettavan medroksiprogesteroniasetaatin vaikutuksen myoomiin todettiin olevan kaksijakoinen se voi sekä kiihdyttää että jarruttaa myooman kasvua mutta progestiinien tai kohdunsisäisen hormonikierukan ei todettu pienentävän myoomia. Lähinnä ne voivat niukentaa myoomista johtuvia vuotoja (6). Mifepristoni Keltarauhashormonin vastavaikuttaja, antiprogestiini, olisi teoreettisesti potentiaalinen hoitovaihtoehto. Sitä käytetään laajalti lääkkeellisessä raskaudenkeskeytyksessä, jossa se annetaan kerta-annoksena suun kautta. Tuoreessa Cochrane-katsauksessa analysoitiin satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset, joissa tutkittiin mifepristonin tehoa myoomien pienentämisessä ja oireiden vähentämisessä. Vain kolme tutkimusta sisällytettiin katsaukseen ja niissä oli yhteensä 112 potilasta. Mifepristonin annos vaihteli 5 mg:sta 50 mg:aan ja lääkityksen kesto oli 3 6 kk. Mifepristoni niukensi myoomista johtuvia vuotoja ja vuotoon liittyviä kipuja, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta myoomien kokoon eikä kohdun volyymiin (7). Jo näissä pienillä potilasmäärillä tehdyissä tutkimuksissa on herännyt huoli kohdun limakalvon liikakasvusta, jota näyttää liittyvän mifepristonin käyttöön (8). Mifepristoni ei siksi vaikuta käyttökelpoiselta myoomien hoidossa. Tutkimuksia, joissa sitä olisi verrattu muihin lääkehoitoihin, ei ole julkaistu. Aromataasinestäjät ja GnRH-analogit Aromataasientsyymin estäjät ja GnRH-analogit voisivat vaikuttaa myoomien kokoon, koska ne romahduttavat estrogeenin pitoisuudet fertiili-ikäisillä naisilla. Cochrane-katsaukseen löytyi vain yksi tutkimus, joka on pyrkinyt selvittämään aromataasinestäjien käyttökelpoisuutta myoomien hoidossa (9). Tässä tutkimuksessa oli 70 naista, joista puolet sai aromataasinestäjä letrotsolia ja puolet GnRH-analogi triptoreliiniä 12 viikon ajan. Aromataasinestäjää saaneilla myoomien tilavuus pieneni 46 %, GnRH-analogia käyttäniellä 32 %. Lisäksi aromataasinestäjäryhmässä naisilla oli vähemmän sivuvaikutuksia kuin GnRH-analogiryhmässä. Aromataasin estäjien vaikutuksesta 2942
9 Parsanezhad ME ym. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letrozole) and gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status. Fertil Steril 2010;93:192 8. 10 Lethaby A ym. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for 2001;Issue 2. Art.No.:CD000547. DOI: 10.1002/14651858. CD000547. 11 Donnez J ym. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366:421 32. 12 Donnez J ym. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366:409 20. 13 Communal L ym. Ulipristal acetate does not impact human normal breast tissue. Hum Reprod 2012;27:2785 98. 14 Hoellen F ym. Therapeutic drugs in the treatment of symptomatic uterine fibroids. Expert Opin Pharmacother 2013;14:2079 85. 15 Pérez-López FR ym. EMAS position statement: Management of uterine fibroids. Maturitas 2014;79:106 16. 16 Palomba S ym. Effects of ralo xifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women. Fertil Steril 2001;76:38 43. 17 Palomba S ym. Effectiveness of combined GnRH analogue plus raloxifene administration in the treatment of uterine leiomyomas: a prospective, randomized, single-blind, placebo-controlled clinical trial. Hum Reprod 2002;17:3213 9. 18 Coutinho EM. Gestrinone in the treatment of myomas. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1989;150:39 46. 19 Melli MS ym. Comparison of the effect of gonadotropin-releasing hormone analog (Diphereline) and Cabercoline (Dostinex) treatment on uterine myoma regression. Saudi Med J 2007;28:445 50. 20 Grzechocinska B ym. The role of vitamin D in impaired fertility treatment. Neuro Endocrinol Lett 2013;34:756 62. 21 Rovio P, Heinonen P. Kohtumyoomien hoitovaihtoehdot lisääntyvät. Suom Lääkäril 2009;64:2559 63. 22 Pron G ym. Pregnancy after uterine artery embolization for leiomyomata: the Ontario multicenter trial. Obstet Gynecol 2005;105:67 76. Menopaussin jälkeen myoomat yleensä pienenevät. myoomiin tarvittaisiin enemmän tutkimusnäyttöä. GnRH-analogien käytöstä myoomien hoidossa on useita satunnaistettuja tutkimuksia (10). GnRH-analogit pienentävät myoomia niin, että leikkaustoimenpide helpottuu tai voidaan suorittaa laparotomian sijasta vaginaalisesti tai tähystyskirurgisesti. GnRH-analogeja käytetäänkin myoomiin lähinnä preoperatiivisena hoitona, mutta käyttöä rajoittavat korkea hinta ja lukuisat sivuvaikutukset (kuumat aallot, hikoilu, unettomuus, mielialavaikutukset, emättimen kuivuus, osteoporoosiriski). Preoperatiiviseen hoitoon on nykyään käyttökelpoisempia lääkkeitä. Sekä aromataasinestäjien että GnRH-analogien vaikutus häviää pian lääkityksen loputtua. Toisaalta niiden pitkäaikainen käyttö on myös ongelmallista, koska matala estrogeenitaso altistaa osteoporoosille. Käytännössä näitä lääkkeitä ei suositella käytettäväksi yli 6 kuukauden ajan. Selektiiviset progesteronireseptorin muuntajat Uusi lääkeryhmä kliiniseen käyttöön ovat selektiiviset progesteronireseptorin muuntajat, jotka sitoutuvat progesteronireseptoriin ja käyttäytyvät eri kudoksissa joko progesteronin tai antiprogestiinin tavoin. Tutkimuksia on julkaistu onapristonista, asoprisniilistä ja ulipristaalista, joista vain viimeksi mainittu on Suomessa kaupan. Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa ulipristaali pienensi kolmen kuukauden hoidon aikana myoomien tilavuutta 5 mg:n annoksin 36 % ja 10 mg:n annoksin 42 %. Samassa tutkimuksessa leuprolidi (3,75 mg Î 1/kk i.m.) pienensi myoomien tilavuutta 53 % (11). Ulipristaalin etuna on hyvä vuotokontrolli, sillä 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa pienemmällä annoksella 73 % naisista oli vuodottomia ja suuremmalla 82 %. Vuodot saadaan hallintaan nopeasti, jo viikossa (12). Hypoestrogeenisia sivuvaikutuksia ei merkittävästi ole, koska ulipristaali ei pienennä oleellisesti estrogeenipitoisuuksia. Tutkimuksessa raportoitiin lähinnä rintojen arkuutta ja päänsärkyä, mutta niitä ei ollut merkittävästi enempää kuin lumeryhmässä (12). Ulipristaalin käyttöön liittyy hyvänlaatuisia ohimeneviä kohdun limakalvon muutoksia, joita ei luokitella liikakasvuksi. Niiden merkitystä ei vielä täysin tunneta (12). In vitro -tutkimusten perusteella ulipristaali ei näytä olevan haitallinen rintarauhaskudokselle (13), mutta lääkkeestä tarvitaan lisää tutkimuksia ja laajempaa kliinistä kokemusta. Ulipristaalin myoomia pienentävä vaikutus ei ollut yhtä suuri kuin GnRH-analogien, mutta vaikutus kesti pitempään (14). Lääkitystä voi jatkaa useita kuukausia, jolloin lääkkeen vaikutus voi potentoitua (15). Muut hormonaaliset hoidot Selektiiviset erstrogeenireseptorin muuntajat (SERM) ovat kliinisessä käytössä osteoporoosin ja rintasyövän hoidossa. Myoomien hoidossa niistä on tutkittu raloksifeenia sekä yksin että yhdessä GnRH-analogin kanssa, ja se näyttää pienentävän myoomien kokoa (16,17). Raloksifeeni ei ole Suomessa markkinoilla. Gestrinonia, joka on ehkäisyssä käytetty steroidihormoni, on tutkittu myös myoomien hoidossa (18). Myoomat kyllä pienenivät kooltaan, mutta sivuvaikutukset olivat yleisiä ja rajoittavat lääkkeen käyttöä. Dopamiiniagonisti kabergoliinista on julkaistu 50 potilaan tutkimus, jossa 6 viikkoa jatkunut viikoittain annettu kabergoliinilääkitys pienensi myoomia noin 50 %. Vaikutuksen kestoa ei tutkimuksessa raportoitu (19). Teoriassa D-vitamiinilla voisi olla vaikutusta myoomiin, sillä sen puutteesta kärsivillä on havaittu enemmän myoomia (20). D-vitamiinia ei kuitenkaan ole tutkittu hoitovaihtoehtona. Muut hoitovaihtoehdot Muita myoomien hoitovaihtoehtoja ovat myoomien radiologinen embolisaatio, kohtuvaltimoiden ligeeraus sekä myoomien hajottaminen ultraäänen tai radioaaltojen avulla joko magneettitai kaikukuvausohjauksessa. Näitä pääosin kokeellisia hoitomuotoja on esitelty kotimaisessa katsauksessa (21) sekä tuoreessa eurooppalaisessa suosituksessa (15). Ainoa merkittävässä määrin kliinisessä käytössä oleva ja Suomessa toteutettava hoitomuoto näistä on radiologinen myoomien embolisaatio. Sitä voi harkita sellaisille oireisille potilaille, joita ei voida leikata. Embolisaation jälkeen ei 2943
23 Hehenkamp WJ ym. Loss of ovarian reserve after uterine artery embolization: a randomized comparison with hysterectomy. Hum Reprod 2007;22:1996 2005. 24 van der Kooij SM ym. Uterine artery embolization vs hysterectomy in the treatment of symptomatic uterine fibroids: 5-year outcome from the randomized EMMY trial. Am J Obstet Gynecol 2010;203:105. e1 13. doi: 10.1016/j. ajog.2010.01.049 25 Hippeläinen M ym. Kohtuvaltimoiden embolisaatio vaihtoehto oireisten myoomien hoitoon. HALO-katsaus. Suom Lääkäril 2011;66:365 72. suositella raskautta, joten hedelmällisyyden säästävänä hoitona sitä ei voi pitää. Onnistuneita raskauksia on kuvattu hoitojen jälkeen, mutta niihin liittyy enemmän komplikaatioita (22). Embolisaatiossa kohtuvaltimot tukitaan pienillä partikkeleilla, ja tämän seurauksena myooma nekrotisoituu ja kutistuu. Toimenpiteen jälkeen on kipua noin vuorokauden ajan. Radiologinen embolisaatio voi heikentää munasarjojen toimintaa samalla tavoin kuin kohdunpoisto. Tämä näkyy FSH:n ja Müllerin tiehyitä surkastuttavan peptidin (AMH) tasojen muutoksina (23). Noin neljännes potilaista päätyy onnistuneenkin embolisaatiohoidon jälkeen kohdunpoistoon viiden vuoden seurannassa (24). Embolisaatiosta on tehty hyvä HALO-katsaus (25). Lopuksi Myoomat ovat yleisiä, ja jokainen lääkäri kohtaa vastaanotollaan niistä kärsiviä naisia. Kaikkia ei tarvitse hoitaa, mutta oireisille potilaille pitää tarjota apua. Myös yleislääkärin on hyvä olla tietoinen eri hoitovaihtoehdoista, vaikka hoito toteutetaankin pääosin erikoissairaanhoidossa. Kirurgisella hoidolla on edelleen vankka sija, mutta lääkehoidoissa on nykyään hyviä vaihtoehtoja (etenkin progesteronireseptorin muuntajat), mikäli halutaan säilyttää hedelmällisyys ja välttää leikkaustoimenpiteitä. Hedelmällisyyttä häiritsevät limakalvonalaiset myoomat saattavat lääkehoidolla pienentyä tilapäisesti niin, että raskaus on mahdollinen. Perimenopaussissa myoomat ovat hyvin yleisiä, ja lääkehoidon turvin voidaan voittaa aikaa, sillä menopaussin jälkeen myoomat yleensä pienenevät. Vaihdevuosioireiden hormonikorvaushoito ei välttämättä aiheuta myoomien kasvua. Hormonikierukan vaikutuksista myoomien kokoon ei ole vakuuttavaa näyttöä, mutta vuotohäiriöiden hoitoon sitä kannattaa kokeilla. Myoomien embolisaatiohoito on hyvä vaihtoehto, mikäli potilaalla on anestesiariskitekijöitä tai edellytykset leikkaukselle ovat muutoin epäedulliset. Hoitovaihtoehtoja punnittaessa kannattaa harkita hyödyt ja haitat ja valita kunkin potilaan tilanteeseen parhaiten sopiva hoito. Sidonnaisuudet Ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi in english Treatment of uterine leiomyomas 2944
English summary Eila Suvanto Dr. Med., Specialist in Obstetrics and Gynaecology and Gynaecological Oncology Oulu University Hospital E-mail: Eila.Suvanto@ppshp.fi Treatment of uterine leiomyomas Uterine leiomyomas are common benign tumours among the fertile-aged female population. In surgical treatment both laparotomy, laparoscopy and hysteroscopy are possible ways to treat the patient depending on the size and location of the myoma. Before operation it is wise to discuss whether the patient still wishes to spare her fertility and whether this is realistic. Besides surgical treatment there are numerous hormonal treatment modalities, of which progesterone receptor modulators are the newest potent medication. Physical treatments are still mostly experimental except for embolization of the uterine arteries. The manner and timing of the treatment should be tailored to the individual needs of the patient. 2944a