Kilpirauhassairaudet ja niiden diagnostiikka Leila Risteli LKT, FM, dosentti Johtava lääkäri 14.2.2015
Kilpirauhassairaudet ovat yleisiä diagnosoidut kilpirauhasen toimintahäiriöt ovat endokrinologisista ongelmista tavallisimpia väestössä arvioidaan olevan näitä häiriöitä runsaasti myös tunnistamattomina (USA, Eurooppa) erityisesti vajaa- mutta myös liikatoimintaa jäänevät usein tunnistamatta tai luokitellaan joksikin muuksi 2 / /
3 / /
Esityksen rakenne kilpirauhasen rakenne ja tehtävät tavallisimmat kliiniset ongelmat laboratoriotutkimukset ja niiden tulkinta muutama potilas 4 / /
Kilpirauhanen (Glandula thyreoidea) kaulalla oleva umpieritysrauhanen, jonka muoto ja sijainti vaihtelevat koostuu rakkuloista eli follikkeleista, joissa kuutiomainen epiteeli ja kolloidia näiden välissä kapillaarisuonet ja C-solut 5 / /
Kilpirauhasen tehtävät tuottaa kilpirauhashormoneja: lähtöaine aminohappo tyrosiini tuottaa kalsitoniinia (C-solut) merkitys aikuisella ihmisellä epäselvä 6 / /
Kilpirauhashormonien muodostuminen vaatii jodia -> jodinpuute aiheuttaa kilpirauhasen liikakasvun (struuma) jodin tarve 60 100 µg/päivä jodin siirtymistä rauhaseen, hormonisynteesiä ja hormonin vapautumista lisää aivolisäkkeestä erittyvä tyreotropiini = TSH kolloidi koostuu tyreoglobuliinista (suurimolekyylinen glykoproteiini), jossa suht runsaasti tyrosiinitähteitä jodi siirtyy solun kautta kolloidiin, hapettuu ja liittyy tyrosiiniin -> kaksi tällaista tyrosiinia liittyy yhteen (entsyymi tyreoideaperoksidaasi) täten muokkautunut tyreoglobuliini siirtyy epiteelisoluun -> lysosomiin -> pilkkoutuu -> T4 ja T3 verenkiertoon 7 / /
Kilpirauhashormonien muodostuminen / / 8
9 / /
Kilpirauhasen toiminnan säätely TSH (tyreotropiini): erittyy aivolisäkkeen etulohkosta, stimuloi kilpirauhashormonien muodostusta ja eritystä kilpirauhasessa kahdesta ketjusta koostuva pieni glykoproteiini α-ketju (samanlainen kuin LH:ssa, FSH:ssa ja hcg:ssa), 92 ah β-ketju (määrää biologisen aktiivisuuden), 112 ah TRH (tyreoliberiini): erittyy hypotalamuksesta, stimuloi TSH:n eritystä tripeptidi (pyro)glu-his-pro tehokas takaisinkytkentä - kilpirauhashormonit estävät TRH:n ja TSH:n eritystä / / 10
Kilpirauhashormonien tehtävät säätävät elintoimintojen nopeutta anabolinen vaikutus, välttämätön normaalille kasvulle ja kehitykselle liiallisena vaikutus johtaa kataboliaan lisäävät lämmöntuottoa ja hapen kulutusta metaboliset vaikutukset: glukoneogeneesi ja glykolyysi rasvakudoksen lipolyysi -> veren rasvahapot kolesterolin synteesi ja poistuminen ; nettovaikutus seerumin kolesterolin lasku aineenvaihdunnan yleinen kiihtyminen sydän -> syke nousee luusto -> aineenvaihdunta kiihtyy / / 11
Kilpirauhashormonit veressä pääosin tyroksiinia (T4), vähemmän trijodotyroniinia (T3) valtaosa proteiineihin sitoutuneena tärkein kuljetusproteiini tyroksiinia sitova globuliini (TBG): maksa tuottaa, estrogeeni sitoutumista (raskaus, E- pillerit) lisäksi sitoutuu mm. albumiiniin vapaa fraktio on biologisesti aktiivinen tyroksiinista 0,03 % vapaana trijodotyroniinista 0,3 % vapaana / / 12
Kilpirauhashormonien vaikutus soluissa sitoutuvat solukalvon reseptoreihin > sisään soluun jodi irtoaa sytoplasmassa useita erilaisia entsyymejä, eroja kudos- ja substraattijakaumassa tyroksiini muuttuu T 3 :ksi, joka on aktiivinen muoto kohdekudoksessa tumassa T 3 sitoutuu omaan reseptoriinsa -> kompleksi sitoutuu DNA:han vastaavasti tapahtuu myös mitokondrioissa / / 13
Kilpirauhasen kliinisiä ongelmia rauhasen liikatoiminta rauhasen vajaatoiminta suurentunut rauhanen (struuma) kyhmy kilpirauhasessa 14 / /
Kilpirauhasen laboratoriotutkimukset hormonimääritykset: 1. tyreotropiini S -TSH: 2. vapaa tyroksiini S -T4-V: autovasta-ainemääritykset: S TPOAb (tyreoideaperoksidaasin vastaaineet) S -TSH V. 2014 NordLab Oulussa tehtiin 60650 us-tsh 4160 S -T4-V 40380 S -TPOAb 3940 / / 15
1. Tyreotropiini S -TSH perustutkimus kilpirauhasstatuksen selvittelyssä herkin muutosten ilmaisija, jos kilpirauhashormonien eritys lisääntyy tai vähenee (negatiivinen feedbacksäätely) immunomääritykset viiteväli aikuisilla 0,4 4,5 mu/l vastasyntyneillä mitataan napaverestä synnynnäisen hypotyreoosin seulontatutkimuksena (us-tsh) / / 16
2. Vapaa tyroksiini S -T4-V immunomääritykset viiteväli aikuisilla 10,2 21 pmol/l muutokset plasman sitojaproteiineissa (estrogeeni, raskaus, maksasairaus) eivät vaikuta tuloksiin kilpirauhasen liikatoiminnassa nousee, vajaatoiminnassa laskee päinvastoin kuin TSH / / 17
18 / /
3. Vapaa trijodotyroniini S T3-V immunomääritykset viiteväli aikuisilla 3,2 6,5 pmol/l muutokset plasman sitojaproteiineissa (estrogeeni, raskaus, maksasairaus) eivät vaikuta tuloksiin nousee kilpirauhasen liikatoiminnassa, jo subkliinisessä vaiheessa useimmiten ei kuitenkaan tarvita hypertyreoosin diagnosointiin ei sovellu kilpirauhasen vajaatoiminnan osoittamiseen v. 2014 NordLab Oulussa tehtiin 8 400 kpl / / 19
S TPOAb (tyreoideaperoksidaasi, vasta-aineet, seerumista) elimistön omia vasta-aineita jodia hapettavaa ja sitä tyrosiiniin liittävää entsyymiä vastaan erityisesti Hashimoton tyreoidiitissa = autoimmuunityreoidiitti toistettu määritys harvoin tarpeen / / 20
Kilpirauhasen laboratoriotutkimukset Entäpä jos TSH:n ja T4-V:n tulosten välillä on ristiriitaa, esim. 40-vuotias mies, käyttänyt tyroksiinihoitoa. Nyt jättänyt sen pois, kun ei tunne tarvitsevansa sitä enää. Lääkäri tilaa tutkimukset: S-TSH 120 mu/l (0,4 4,5 mu/l) S-T4-V 18 pmol/l (10,2 21 pmol/l) Ihmeellisen tuloksen takia hän uusii tutkimukset, tulos: S-TSH 106 mu/l (0,4 4,5 mu/l) S-T4-V 18,5 pmol/l (10,2 21 pmol/l) Johtopäätöksesi? Mistä voisi olla kysymys? Mitä teet? Selvitetään mahdollisten heterofiilisten vasta-aineiden vaikutus! / / 21
Kilpirauhasen toiminnan tutkiminen 2/2 kun TSH:n ja T4-V:n tulosten välillä ristiriitaa, Saostetaan näytteen proteiinit polyetyleeniglykolilla (PEG) -> uusi mittaus supernatantista: S-TSH ennen PEG 106 mu/l S-TSH PEG-saostuksen jälkeen 3,5 mu/l -> suositellaan pyytämään jatkossa suoraan S-TSH-AbR (tyreotropiini, elinvasta-aineristireaktio, seerumista) heterofiilisten vasta-aineiden esiintymistiheydestä ei varmaa tietoa erityisesti autoimmuunisairaudet (ml. reuma), vasta-ainehoidot, eläinten kanssa tekemisissä olevat / / 22
Endogeenisten vasta-aineiden aiheuttama häiriö immunomäärityksessä todellinen väärä väärä positiivinen positiivinen negatiivinen 23 / /
Kilpirauhasen liikatoiminta, hypertyreoosi aineenvaihdunta nopeutuu -> huono lämmönsieto, laihtuminen, hermostuneisuus, tiheä vapina, keskittymiskyvyttömyys, lämpimät kosteat kädet, lihasheikkous, syke nopeutuu, eteisvärinä, ruokahalu kasvaa, paino laskee, luun hajoaminen kiihtyy -> osteoporoosiriski tavallisimpia syitä: Basedowin tauti: autoimmuunisairaus (TSH-reseptoriin kiinnittyvät vasta-aineet), eksoftalmus, struuma toksinen kyhmystruuma toksinen adenooma subakuutti tyreoidiitti: lasko,crp koholla, kilpirauhanen aristaa autoimmuunityreoidiitti postpartiaalinen: 1-3 kk synnytyksestä jodi (varjoaineet, amiodaroni) vaikutuksia laboratoriotuloksiin fs-kolesteroli du-hydroksiproliini / / 24
Ensimmäinen potilas 25-vuotias nainen tulee sydämentykytyksien takia lääkärin vastaanotolle Otetaan seuraavat tutkimukset: S-TSH < 0,4 mu/l (0,4 4,5 mu/l) S-T4-V 43 pmol/l (10,2 21 pmol/l) Johtopäätökset: -> kilpirauhasen liikatoiminta syynä Basedowin tauti / / 25
Kilpirauhasen vajaatoiminta, hypotyreoosi aineenvaihdunta hidastuu -> väsymys, palelu, aloitekyvyttömyys, muistihäiriöt, hidas syke, ummetus; kuiva karhea iho (myksödema), hengenahdistus, hidastuneet refleksit, lihassärky, hiustenlähtö, käheys, kuukautishäiriöt tavallisimpia syitä: autoimmuunityreoidiitti (Hashimoto) subakuutti tyreoidiitti: lasko, CRP koholla, kilpirauhanen aristaa postpartiaalinen: yli 3 kk synnytyksestä jodinpuutos, suuri jodiannos, kaulan leikkaus, radiojodihoito lääkeaineet (litium, amiodaroni) synnynnäinen vaikutuksia laboratoriotuloksiin mm. fs-kolesteroli du-hydroksiproliini / / 26
Toinen potilas 39-vuotias nainen, jolla on menossa litium-hoito (kaksisuuntainen mielialahäiriö). Tunnettujen sivuvaikutusten takia lääkäri tilaa seuraavat tutkimukset: S-TSH 27 mu/l (0,4 4,5 mu/l) S-T4-V 11,8 pmol/l (10,2 21 pmol/l) Johtopäätökset: kilpirauhasen toimintavajaus lienee kehittymässä huolellinen kliininen tutkimus, tyroksiinihoitoa harkitaan / / 27
Subkliiniset kilpirauhasen toimintahäiriöt sekä hypo- että hypertyreoosi yleisiä subkliinisinä oireeton tai vähäoireinen diagnoosi perustuu laboratoriokokeisiin; S-TSH viittaa hypo- tai hypertyreoosiin, vaikka itse kilpirauhashormonien pitoisuudet olisivat viiteväleissä varsinaisten hypo- ja hypertyreoositilojen esiasteita, samat syyt -> ennustavat biokemiallisia, elinspesifisiä ja psyykkisiä muutoksia tärkeitä tunnistaa, aktiivinen hoito / / 28
Lablöydökset vajaa- ja liikatoiminnassa Kilpirauhasperäiset Biokemialliset kriteerit S-TSH S-T4-V / S-T3-V Taudinkuva subkliininen hypertyreoosi viitealueen alapuolella viitealueella oireeton tai lievä hypertyreoosi hypertyreoosi viitealueen alapuolella T4-V ja/tai T3- V suurentunut hypertyreoosi subkliininen hypotyreoosi viitealueen yläpuolella viitealueella oireeton tai lievä hypotyreoosi hypotyreoosi viitealueen yläpuolella T4-V viitealueen alapuolella hypotyreoosi / / 29
Lablöydökset vajaa- ja liikatoiminnassa Biokemialliset kriteerit Taudinkuva Sekundaariset toimintahäiriöt S-TSH S-T4-V / S-T3-V sentraalinen hypertyreoosi viitealueella tai sen yläpuolella T4-V ja/tai T3-V suurentunut hypertyreoosi sentraalinen hypotyreoosi viitealueella tai lievästi alentunut T4-V viitealueen alapuolella hypotyreoosi / / 30
Kyhmy kilpirauhasessa suht yleisiä, tärkeää sulkea pois syöpä (pari %) kivulias kyhmy johtuu yleensä subakuutista kilpirauhastulehduksesta: diagnoosi: kipu, lievä hypertyreoosi, korkea lasko kortisonihoito -> rauhoittuu parissa päivässä kivuttoman kyhmyn diagnoosiin tarvitaan ultraäänitutkimus, jossa otetaan ohutneulanäyte -> sytologinen tutkimus labtutkimukset: S TSH, S T4-V (ja S T3-V) ja lasko 31 / /
Kilpirauhassyöpä periaatteessa mikä tahansa kyhmy voi olla tätä, todennäköisimmin kuitenkin äskettäin ilmaantunut > 10 mm kivuton < 18-vuotias tai > 60-vuotias, ei struuma-anamneesia hoitona täydellinen kilpirauhasen poisto ja yli 10 mm kokoiselle lisäksi ablaatiohoito radiojodilla sitten jatkuva tyroksiinihoito, TSH pidetään alueella 0,5-2 mu/l (viitevälin alaosa) seurannassa kilpirauhashormonit, kasvainmerkkiaineena S tyreoglobuliini (S TYGL) ja kaulan ultraäänitutkimus 32 / /
Vanhusten kilpirauhassairaudet sekä hypo- että hypertyreoosi voivat olla kliiniseltä kuvaltaan epätavallisia valikoimattomassa vanhusväestössä hypertyreoosia 3-4 %:lla, hypotyreoosia 1 %:lla hypertyreoosissa sydän- ja hengitysoireet tavallisimpia, vapina, keskushermosto-oireiden (depressio, dementia) paheneminen, jopa apaattisuus; kaatuilu ja osteoporoosi hypotyreoosissa väsymys, haluttomuus, kognitiivinen heikkous, jalkojen ja kasvojen turvotukset, sydänoireiden paheneminen varovaisesti tyroksiinihoitoa / / 33
Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta vastasyntyneiden tavallisin endokriininen sairaus, 1:4000 1:3500 yleisin estettävissä oleva, hoitamattomana vaikeaa älyllistä kehitysvammaisuutta aiheuttava tila syitä: kilpirauhasen kehityshäiriö, hormonisynteesin häiriö kilpirauhasessa, ohimenevä tilanne seulonta kaikille vastasyntyneille vuodesta 1979 -> nopea, tehokas tyroksiinihoidon aloitus / /
Hypotyreoosiseulonnan toteutus näyte napaverestä us-tsh-määritys -> jos yli seulontarajan (OYS 40 mu/l), tehdään myös vapaan tyroksiinin määritys; ilmoitus hoitavalla lääkärille diagnoosin varmistusta varten pyydetään uusi näyte 3 vrk:n iässä; tyroksiinihoito aloitetaan heti tämän näytteen oton jälkeen diagnoosi varmistetaan 2 3 vuoden iässä hoitotauon avulla jos us-tsh alle 0,5 mu/l, menetellään samoin kuin jos us-tsh > 40 mu/l / /
Entäpä sitten, jos tutkittavalla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita ja kuitenkin S T4-V on jatkuvasti viitevälin sisällä (alarajalla), samoin kuin S TSH (viitevälin ylärajalla) mitä viiteväli tarkoittaa? / /
Kysymyksiä? Kommentteja? Kiitos!