Syöpägeenit prof. Anne Kallioniemi Lääketieteellisen bioteknologian yksikkö Tampereen yliopisto
Mitä syöpä on? Ryhmä sairauksia, joille on ominaista: - solukasvun säätelyn häiriö - puutteet solujen erilaistumisessa - solujen tunkeutuminen ympäröivään kudokseen sekä muualle elimistöön
Syövän tunnusmerkit jatkuva kasvusignaali solukuoleman välttäminen kasvun estosignaalien välttäminen uusien verisuonien muodostus invaasio ja etäpesäkkeet pysyvä jakautumiskyky Hanahan and Weinberg, Cell 100:57-70, 2000
Syöpää aiheuttavat tekijät säteily kemialliset karsinogeenit esim. tupakka, ravinto virukset, bakteerit, krooninen tulehdus hormonaaliset tekijät mutaatiot perinnöllinen alttius
Mutaatiot emäsjärjestyksen muutos, joka periytyy tytärsoluille ituradan (synnynnäiset) hankitut (somaattiset) mutaatiot koko kromosomiston muutokset kromosomitason muutokset yksittäisten geenien muutokset
Geenimutaatiot pistemutaatiot deleetiot (häviämät) duplikaatiot (kahdentumat) translokaatiot (siirtymät)
Mutaatioiden seuraukset
Mutaatioiden seuraukset Koodaava alue: neutraali / hiljainen mutaatio ei vaikutusta muuntunut aminohappo proteiinin toiminta voi muuttua ennenaikainen stop tai lukukehyksen muutos ei lainkaan proteiinia tai muuntunut / toimimaton proteiini yliaktiivisesti toimiva proteiini muuntunut silmukoituminen erilainen proteiini? Ei-koodaava ja säätelyalue?
Mutaatioiden lukumäärä n. 3 / solun jakautuminen tyypillisessä kasvaimessa keskimäärin 50 mutaatiota - driver vs. passenger mutaatio kasvaimen kehittyminen vaatii 5-7 tiettyihin geeneihin / solun toimintoihin kohdistuvaa mutaatiota
Syövän synty ja eteneminen normaali hyperplasia carcinoma in situ invasiivinen syöpä
Paksusuolisyövän kehittyminen http://syscol-project.eu/about-syscol/
Syöpägeenit ja syövän estäjägeenit Figure 20-27 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Onkogeenit geenejä, jotka normaalisti edistävät mm. solukasvua mutaatiot lisäävät aktiivisuutta - lisääntynyt tuotanto - tuotanto epäasiallisessa solussa tai ajankohtana - muuntunut geenituote luonteeltaan dominantteja, yhden alleelin mutaatio riittää aiheuttamaan vaikutuksen
Onkogeenien luokittelu 1. solunulkoiset kasvutekijät 2. solukalvon reseptorit 3. signalointireittien osat 4. DNA:han sitoutuvat säätelyproteiinit 5. solusyklin tai solun eloonjäämisen säätelijät
Epäasiallinen reseptoriaktivaatio mutation or truncated ectodomain
Onkogeenien aktivaatiomekanismit pistemutaatio geenimonistuma kromosomimuutokset - säätelyalueen muutos - fuusiogeenit
Kasvaimenestäjägeenit - määritelmiä geenejä, jotka tyypillisesti säätelevät solujakautumista ja DNA-vaurioiden korjausta mutaatio johtaa toiminnan häviämiseen luonteeltaan resessiivisiä, kummankin alleelin toiminnan hävittävä ennen kuin vaikutusta - ns. Knudsonin kahden osuman malli
Kasvaimenestäjägeenien luokittelu Portinvartijat (gatekeepers) ehkäisevät kasvainten syntyä suoraan hidastamalla solukasvua tai lisäämällä solukuolemaa Huolehtijat (caretakers) ylläpitävät genomin tasapainoa; inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen mutaatiotaajuuteen ja sitä kautta syövän syntyyn Maisemoijat (landscapers) pitävät yllä normaalia kudoksen mikroympäristöä, joka osaltaan estää syövän syntyä
Kasvaimenestäjägeenien inaktivointi tyypillisesti molemmat alleelit inaktivoitava mutaatio häviämä heterotsygotian häviäminen epigeneettiset mekanismit proteiinituotteen sitoutuminen muihin proteiineihin muut?
Hankitut mutaatiot - merkitys syöpien tarkempi luokittelu potilaan ennusteen arviointi asianmukaisen lääkehoidon valinta hoidon seuranta
Hankitut mutaatiot - diagnostiikka Pahanlaatuiset veritaudit - leukemiat ja lymfoomat - dg, ennuste, hoidon valinta, seuranta - kromosomi- ja geenimuutokset tunnetaan hyvin Kiinteän kudoksen kasvaimet - sarkoomat, aivokasvaimet: dg, ennuste - rintasyöpä: HER2 -geenin monistuma - paksunsuolensyöpä, keuhkosyöpä, melanooma: dg, hoidon valinta
Hankitut mutaatiot - diagnostiikka EGFR mutaatiot keuhkosyövässä - 28 yleistä mutaatiota: deleetiot, insertiot, aminohappomuutokset - n. 70-75 % mutaatiopositiivista reagoi hyvin EGFR tyrosiinikinaasiestäjähoitoon HER2 rintasyöpä, monistuma /yliekspressio, esiintyvyys n. 20% - prognostinen markkeri - korreloi Herceptin hoidon tehoon http://www.mun.ca/biology
Hankitut mutaatiot - diagnostiikka KRAS - paksusuolisyöpä, 7 yleisintä mutaatiota kodoneissa 12 ja 13 - mutaatiopositiiviset eivät reagoi EGFR-reseptoria vastaan kohdistuvaan hoitoon BRAF melanooma, karvasoluleukemia - V600E ja V600K mutaatiot - hyvä vaste vemurafenibi hoitoon http://www.clarientinc.com
Hankitut mutaatiot - diagnostiikka KIT onkogeeni: - mutaatio 75 % GIST kasvaimista - imatinibihoito: eksoni 11 mutaatio hyvä vaste eksoni 9 mutaatio huono vaste
Sporadinen syöpä 80 % Perheittäinen 10-15 % Periytyvä 1-10 %
Periytyvä syöpä - ominaisuuksia Useita syöpätapauksia samassa perheessä Syöpä epätavallisen nuorella iällä Useita eri syöpiä samalla henkilöllä Syöpä ei-tyypillisellä sukupuolella Syöpä liittyneenä muihin ominaisuuksiin
Syöpäalttiusgeenit tyypillisesti kasvaimenestäjägeenejä, jotka noudattavat Knudsonin mallia penetranssi = mutaation kantajien todennäköisyys sairastua tautiin (100% penetranssi kaikki sairastuvat; 50% penetranssi puolet sairastuu) mutaatio korkean penetranssin geenissä suuri syöpäriski - suhteellisen harvinaisia - väestötasolla merkitys pieni mutaatio matalan penetranssin geenissä matala syöpäriski - yleisiä väestössä selittävät ison osan sairastumisista
Periytyvä syöpäalttius Syöpäsyndroomat 1-10 % harvinaisia syöpiä tai syöpien yhdistelmiä yksilön riski sairastus korkea esimerkkejä: Li-Fraumeni syndrome: p53 perinnöllinen rintasyöpä: BRCA1, BRCA2 Perheittäin esiintyvä syöpä 10-15 % useita yleisiä syöpiä samassa perheessä yksilön riski sairastua kohtalainen tai matala
Periytyvät syöpäsyndroomat ~30 syndroomaa, joiden mutaatio tunnettu pääasiassa dominantisti periytyviä geneettinen tausta voi olla heterogeeninen, esim. HNPCC Mutaation kantajan todennäköisyys sairastua syöpään vaihtelee ja riippuu useasta tekijästä: - mutaation tyyppi ja paikka geenissä - muut mahdolliset riskiä lisäävät geenit - ympäristötekijät - muut mahdolliset tekijät
Retinoblastoma harvinainen (1:20 000) lapsilla esiintyvä kasvain, joka saa alkunsa kypsymättömistä verkkokalvon hermosoluista kaksi muotoa - perinnöllinen: useita kasvaimia, molemmissa silmissä - sporadinen: yksi kasvain, yhdessä silmässä lisääntynyt alttius muille syöville (osteosarkoma, keuhko-, rinta-, eturauhas-, rakko-, haima-, ruokatorven syöpä) aiheutuu retinoblastoma (RB1) geenin mutaatiosta - kasvaimenestäjägeeni - säätelee solusykliä
Retinoblastoman geneettinen mekanismi Knudson: kahden osuman hypoteesi Figure 20-30 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Periytyvä ei-polypoottinen suolisyöpä (HNPCC / Lynch syndrooma) Amsterdam II kriteerit vähintään kolme sukulaista, joilla HNPCC syöpä vähintään yksi I asteen sukulainen tapauksia vähintään kahdessa sukupolvessa vähintään yksi potilas alle 50v FAP poissuljettu
Periytyvä ei-polypoottinen suolisyöpä (HNPCC / Lynch syndrooma) selittää 1-5 % kaikista paksusuolisyövistä tyypillinen sairastumisikä 30-50 vuotta DNA-vaurioita korjaavien MMR (mismatch repair) geenien (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) inaktivaatio mutaation kantajalla > 80% riski sairastua paksusuolisyöpään muut kasvaimet: kohdun runko-osa, mahalaukku, munasarjat, urologiset elimet, sappitiet, keskushermosto kolonoskopiaseuranta ja syövän esiasteiden poisto
FAP, familiaalinen adenomatoottinen polypoosi alle 1 % paksusuolisyövistä APC geeni (adenomatous polyposis coli, 5q21) satoja tuhansia polyyppejä paksu- ja peräsuolessa, muita ruoansulatuskanavan kasvaimia, kilpirauhassyöpää ensimmäiset polyypit jo lapsuudessa / nuoruudessa penetranssi lähes 100 % ilman hoitoa useimmille paksusuolisyöpä ennen 40 ikävuotta tehokas seulonta välttämätön
FAP, familiaalinen adenomatoottinen polypoosi useimmat APC geenin mutaatiot johtavat ennenaikaiseen stop-kodoniin mutaatiot geenin eri osassa erilainen ilmiasu - kodonin 1300 lähettyvillä vaikea tauti - kodoneissa 1-158 lievä tauti n. 1/3 uusia mutaatioita, perhekohtaiset mutaatiot
Muita paksusuolisyöpä syndroomia Turcot syndrome (MLH1, PMS2) HNPCC variantti Muir-Torre syndrome (MLH1, PMS2) HNPCC variantti MYH-assosioitu polypoosi (MUTYH ) Juveniili polypoosi (SMAD4, BMPR1A) Peutz-Jeghers syndrooma (STK11/LKB1) Cowden syndrooma (PTEN)
Syövänalttiusgeenit - diagnostiikka tavoite: - syöpäalttiuden syyn tunnistaminen - henkilöt, joilla lisääntynyt syöpäalttius mahdolliset toimenpiteet - vapautus suurentuneesta syöpäriskistä suku / perhe vs. yksilö perinnöllisyysneuvonta
Yhteenveto syövän synty on monimutkainen prosessi, jossa ovat osallisina sekä periytyvät että hankitut mutaatiot geenimuutosten ymmärtäminen: - syöpien syntymekanismit - diagnostiikka - hoito - ennaltaehkäisy
Tulevaisuuden näkymiä Henkilökohtainen lääketiede potilaan perimän ja taudin perusteella yksilöity hoito oikea lääke, jonka teho edeltä osoitettu lääkeannoksen valinta ja lääkeaineiden mahd. yhteisvaikutusten / sivuvaikutusten ennustaminen ja minimointi potilaskohtaisesti