VERISUONITAUTIEN RISKITEKIJÖIDEN LABORATORIODIAGNOSTIIKKA Päivi Lakkisto, LT, EL Kliininen opettaja Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB Syksy 2013
Sisältö Yleistä valtimosairauksien riskin arvioinnista Dyslipidemioiden Käypä hoito suositus Laboratoriotutkimukset riskin arvioinnissa Lipiditutkimukset Apolipoproteiinit Hs-CRP AHA:n uusi suositus riskinarviointiin
Riskitekijöiden vaikutukset kuolleisuuteen 2010 Ezzati M, Riboli E. N Engl J Med 2013;369:954-964
Obeesien määrä (BMI 30 tai yli) Ezzati M, Riboli E. N Engl J Med 2013;369:954-964
Finriski 2012 Suomen Lääkäri lehti 35/2012 vsk 67
Dyslipidemiat käypä hoito Hoidon tavoitteena on ehkäistä ateroskleroottisia valtimosairauksia Hoidon tärkein peruste on arvio suurentuneesta valtimosairauksien kokonaisriskistä
Valtimosairauksien kokonaisriskin arviointi Huomioidaan kliiniset tiedot ja laboratoriokokeiden tulokset Kokonaisriski suurentunut, jos: Aiemmin todettu valtimosairaus Diabetes Krooninen munuaissairaus Familiaalinen hyperkolesterolemia Aikaisemmin terveillä käytetään FINRISKI-laskuria Suuren riski = vähintään 10% riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan 10 vuoden aikana Yksittäisiä lipidiarvoja ei tule sellaisenaan hoitaa vaan hoito perustuu valtimosairauksien kokonaisriskin arvioon
FINRISKI-laskuri Perustuu suomalaiseen väestöaineistoon Sukupuoli Ikä Tupakointi Seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus Seerumin HDL-kolesterolipitoisuus Systolinen verenpaine Diabetes (kyllä/ei) Sukutausta (onko jompikumpi vanhemmista sairastanut sydäninfarktin alle 60- vuotiaana, kyllä/ei) Laskuri antaa tiedon riskistä sairastua valtimotautiin seuraavan 10 vuoden aikana Erikseen arvio sydäninfarktiriskistä ja aivohalvausriskistä Vertailu samaa sukupuolta olevaan samanikäiseen suomalaiseen henkilöön, jolla ei ole riskitekijöitä tai jolla on suomalaisväestön keskimääräinen riskitekijätaso
Muita riskinarvioon vaikuttavia tekijöitä Ylipaino (painoindeksi, vyötärönympärys) Diabetesta lievempi glukoosiaineenvaihdunnan häiriö: plasman glukoosipitoisuuden suurentunut paastoarvo heikentynyt glukoosinsieto Epäedulliset psykososiaaliset tekijät Seerumin suurentunut triglyseridipitoisuus Tulehdukselliset reumataudit Vähäinen fyysinen aktiivisuus Suurentunut seerumin herkän CRP:n pitoisuus Muut "uudet" biomarkkerit
Muita riskilaskureita Reynolds risk score http://www.reynoldsriskscore.org/ sisältää hs-crp:n HeartScore http://www.heartscore.org/pages/welcome.aspx Heart score Europe (high risk) Framingham heart studyn riski-scoret eri sairauksille http://www.framinghamheartstudy.org/risk/index.html
30.11.2012 11 SCORE-laskuri (European Society of Cardiology 2003) Tupakka Sukupuoli Syst RR Kolesterolipitoisuus SCORE: suuren riskin alaraja = 5%:n kuolemanvaara 10 v. seuranta-aikana
Reynolds risk score ikä sukupuoli tupakointi systolinen verenpaine kokonaiskolesteroli HDL-kolesteroli hs-crp sukuanamneesi
Suuren riskin potilailla suurin hyöty hoidosta Suuren riskin potilaat todettu sepelvaltimosairaus sairastettu aivoinfarkti tai TIA muu ateroskleroottinen valtimosairaus diabetes (tyyppi 1 tai tyyppi 2), johon liittyy kohde-elinvaurio vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu GFR alle 30 ml/min/1,73 m 2 ) oireettomat, joiden riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana on FINRISKI-laskurin mukaan vähintään 15 % Ryhmään kuuluvat myös oireettomat, joilla on diabetes (tyyppi 1 tai tyyppi 2), johon ei liity kohde-elinvauriota tai muita riskitekijöitä keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu GFR 30 59 ml/min/1,73 m²) perinnöllinen dyslipidemia seerumin hyvin suuri kolesterolipitoisuus (kokonais-kol vähintään 8,0 mmol/l ja LDL vähintään 6,0 mmol/l) muu vaikea yksittäinen vaaratekijä, esim. huomattavasti kohonnut verenpaine riskitekijäkasauma, jonka perusteella FINRISKI-laskurin mukaan laskettuna on vähintään 10 %:n riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana
Dyslipidemia Dyslipidemialla tarkoitetaan tilannetta, jossa plasman LDL-kolesterolipitoisuus on yli 3,0 mmol/l tai triglyseridipitoisuus yli 2,0 mmol/l tai HDL-kolesterolipitoisuus alle 1,0 mmol/l tai edellä mainittujen yhdistelmä Hyperkolesterolemia on keskeinen syy ateroskleroosin kehittymiseen Ikä vaikuttaa kolesterolipitoisuuden merkitykseen ateroskleroosin riskitekijänä Jos seerumin suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen liittyy seerumin pieni HDLkolesterolipitoisuus, sepelvaltimosairauden vaara on merkittävästi suurentunut. Hypertriglyseridemiaan liittyy myös muita aterogeenisia tekijöitä, joita ei rutiininomaisesti mitata, kuten pienet tiheät LDL-hiukkaset ja hidastunut aterianjälkeinen lipidiaineenvaihdunta Hypertriglyseridemia on yhteydessä myös MBO:n aterogeenisiin osatekijöihin (insuliiniresistenssi, vyötärölihavuus, häiriintynyt glukoosiaineenvaihdunta ja kohonnut verenpaine). Diagnosoitu tyypin 2 diabetes suurentaa kliinisen valtimosairauden riskiä vielä selvemmin kuin pelkkä MBO. Myös tyypin 1 diabetes suurentaa valtimosairauden riskiä, erityisesti kun siihen liittyy mikroalbuminuria, muu mikrovaskulaarisairaus tai muita riskitekijöitä
Dyslipidemian diagnoosi Perustuu vähintään 2 lipidimäärityskertaan paastonäytteestä Dyslipidemioiden tilapäisten tai sekundaaristen syiden poissulku Tilapäiset syyt Tuore sydäninfarkti (potilasnäytteet otettava < 24 h sairaalaan tulosta) (HDL ja LDL ) Akuutit infektiot (HDL ja LDL ) Raskausaika (Kol ja trigly ) Sekundaariset syyt Hypotyreoosi (myös subkliininen) (LDL Maksa- ja munuaissairaudet Anorexia nervosa (LDL ) Anaboliset steroidit (HDL ) Toisen sukupolven psykoosilääkkeet (klotsapiini, olantsapiini ym) (trigly ) Alkoholi: Lyhytaikainen suurkulutus: trigly Krooninen alkoholismi: LDL, trigly, HDL
Kliiniset laboratoriotutkimukset Lipiditutkimukset Kolesteroli (fp-kol) LDL-kolesteroli (fp-kol-ldl) HDL-kolesteroli (fp-kol-hdl) Triglyseridit eli triasyyliglyserolit (fp-trigly) Apolipoproteiinit (fs-apob/a1) ApoB ApoA1 Herkkä C-reaktiivinen proteiini (S -hs-crp)
Lipiditutkimusten tavoitearvot 5-4-3-2-1 Lähtöarvio: 2 eri määritystä, väli ainakin viikko P-Kol < 5.0 mmol/l (< 4.5, < 4.0) Kol/HDL-Kol -suhde < 4 P-Kol-LDL < 3.0 mmol/l (< 2.5, < 2.0, < 1.8) P-Trigly < 2.0 mmol/l P-Kol-HDL > 1.0 mmol/l Tavoitearvot viitearvot Luonnonkansoilla kolesteroli on noin 3 mmol/l = tavoite? Suomessa kokonaiskolesterolipitoisuus oli yli 5,0 mmol/l 60 %:lla tutkituista, yli 6,0 mmol/l 22%:lla ja yli 7,0 mmol/l 5%:lla tutkituista
Lipiditutkimusten indikaatiot Hyperlipidemioiden diagnostiikka ja hoidon seuranta Koronaaritaudin riskin arviointi Kolesterolipitoisuutta alentavan lääkehoidon tehon seuranta
4515 fp-kol, Kolesteroli Tavoitearvo alle 5.0 mmol/l Suuren riskin potilailla alle 4.5 mmol/l tai jos mahdollista alle 4.0 mmol/l Kohonnut kolesterolipitoisuus: ruokavalio, perinnölliset tekijät Sekundaariset syyt: hypotyreoosi, nefroottinen syndrooma, sappistaasi, diabetes, ylipainoisuus, kihti, uremia, aivolisäkkeen vajaatoiminta, raskaus ja menopaussi Matalia kolesteroliarvoja mm. hypertyreoosissa, aliravitsemuksessa, malabsorptiossa, kasvisravinnon käytön johdosta, eräissä anemioissa, maligniteeteissa, maksakirroosissa ja muissa kroonisissa taudeissa Paasto ennen näytteen ottoa ei ole välttämätön, mutta suositeltava Kol 6.5 2x sepelvaltimotaudin riski Kol 8 4x sepelvaltimotaudin riski
4599 fp-kol-ldl, LDL-kolesteroli Plasman kolesterolista n. 70 % yleensä LDL-fraktiossa ja LDL-kolesterolin pitoisuus seuraa pääosin kokonaiskolesterolin pitoisuutta LDL on kokonaiskolesterolia tärkeämpi ateroskleroosin, koronaaritaudin ja muiden valtimotautien riskitekijä LDL-Kol-pitoisuuden ollessa korkea kolesterolia kertyy periferisiin kudoksiin, mm. valtimojen seinämiin. Määritetään HUSLABissa suoralla entsymaattisella menetelmällä, Aiemmin pitoisuus laskettiin Friedewaldin kaavalla: fs-kol-ldl = fs-kol - fs-kol-hdl - (fs-trigly / 2.2) (Kaavan käytön edellytyksenä on, että fs-trigly on alle 4 mmol/l) LDL-Kol tavoitearvo < 3 mmol/l Suuren riskin potilailla < 2.5. mmol/l Valtimotautia sairastavilla diabeetikoilla < 1.8 mmol/l Kol-LDL/Kol-HDL < 3
4516 Kol-HDL, HDL-kolesteroli Plasman kolesterolista normaalisti 20-30 % HDL- fraktiossa HDL:n tehtävänä on kuljettaa kolesterolia periferisistä kudoksista maksaan Korkea HDL liittyy vähentyneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin HDL-tasoa nostavat liikunta, laihdutus ylipainoisella, pienessä määrin alkoholin säännöllinen käyttö, eräät lääkeaineet (estrogeenit, antiepileptit) Matala HDL on tavallinen tiloissa, joissa kokonaiskolesteroli ja LDL-kolesteroli ovat korkeat sekä hypertriglyseridemioissa Alentunut HDL liittyy myös metaboliseen oireyhtymään, diabetekseen, ylipainoisuuteen ja sappistaasiin Harvinaisia perinnöllisiä tiloja, joissa HDL on selvästi alentunut tai puuttuu kokonaan (LCAT-entsyymin puutos, Tangierin tauti) Kol-HDL tavoitearvo >1 mmol/l Suhteen Kol/Kol-HDL tavoite < 4
4568 fp-trigly, Triglyseridit Indikaatiot: Hyperlipidemioiden diagnostiikka ja hoidon seuranta Koronaaritaudin riskin arviointi Aterian jälkeen kylomikronit, paastonäytteessä VLDL Korkea paaston jälkeinen trigly (yli 5-10 mmol/l tai korkeampi) liittyy familiaalisiin hyperlipidemioihin Sekundaarinen kohonnut triglyseridiarvo (yleensä 2-5 mmol/l): alkoholi (yksikin runsas alkoholin käyttö voi nostaa trigly-arvoa useiden vuorokausien ajaksi) hypotyreoosi metabolinen oireyhtymä, insuliiniresistenssi, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, lihavuus munuaisten vajaatoiminta, sappitieobstruktio, akuutti pankreatiitti paraproteinemia, kihti Lääkkeistä diureetit suurina annoksina, beetasalpaajat ja estrogeenit Matala trigly: hypertyreoosi, malabsorptio, aliravitsemus, maksavaurio tai harvinaiset geneettiset puutostilat (hypobetalipoproteinemia, abetalipoproteinemia). fp-trigly tavoitearvo <2 mmol/l Trigly-pitoisuuteen yli 5-10 mmol/l liittyy lisääntynyt haimatulehduksen vaara
Apolipoproteiinit 20705 fs-apot, FS-Lipoproteiinit, apo A1 ja apo B Sisältää kummatkin lipoproteiinitutkimukset, apo A1 ja apo B sekä niiden suhteen fs-apob/a1 Suositeltavin apolipoproteiinitutkimuksista Erikseen tilattavissa 2247 fs-lipoa1, 2248 fs- LipoB, 20706 fs-apob/a1 Indikaatiot kaikilla apolipoproteiinitutkimuksilla Sydän- ja verisuonitautien riskin arviointi Dyslipidemioiden selvittely Kolesterolia alentavan lääkehoidon seuranta
Apoproteiinit lipoproteiineissa Aterogeeniset lipoproteiinit Kylomikronit, kylomikronitähteet: apob48, apoc, apoe VLDL, VLDL-tähteet, IDL: apob100, apoe LDL: apob100 Anti-aterogeeniset ( hyvä lipoproteiini ) HDL: apoa1 Suorin valtimotaudin riskiparametri on veressä kiertävien, valtimoseinämiin pääsevien aterogeenisten partikkelien lukumäärä Jokainen aterogeeninen lipoproteiinipartikkeli (LDL, VLDL, IDL, kylomikroni) sisältää yhden apob-molekyylin, joten tämän pitoisuus on tarkempi riskimittari kuin LDL-kolesterolin pitoisuus, jossa kolesterolin pitoisuus vaihtelee noin 25%
fs-lipob Tavoitearvo < 1.1 g/l, Kanadassa suuren riskin potilailla tavoite < 0.90 g/l Apo B esiintyy plasmassa kahdessa eri muodossa Maksassa muodostuva apo B-100 on LDL-partikkelien vallitseva apoproteiini ja esiintyy myös VLDL-, IDL- ja Lp(a)-partikkeleissa Suoliston seinämässä muodostuva apo B-48 on kylomikronien rakenneosa Kukin lipoproteiinipartikkeli sisältää yhden apo B-molekyylin = Apo B-pitoisuus kuvaa plasman aterogeenisten lipoproteiinipartikkelien lukumäärää, joka on suoraan verrannollinen sydän- ja verisuonitautien riskiin LDL ei kuvaa suoraan aterogeenisten partikkelien lukumäärää, koska LDLpartikkelien kolesterolipitoisuus vaihtelee ainakin 25% Korkea apo B-taso suhteessa LDL-arvoon pienikokoisten, tiheiden (small dense) LDL-partikkelien osuus on tavallista korkeampi = suuri sydän/verisuonitautien riski Suurten AMORIS- ja INTERHEART-tutkimusten mukaan apo B on parempi sydän/verisuonitautien riskimittari kuin Kol tai Kol-LDL Alentuneita Apo B-arvoja tavataan maksataudeissa. Apo B puuttuu abetalipoproteinemiassa.
fs-lipoa1 Tavoitearvo > 1.2 g/l Apo A1 on HDL-lipoproteiinipartikkelien pääasiallinen proteiinikomponentti Seerumin alentunut apo A1-pitoisuus liittyy lisääntyneeseen sepelvaltimo-, aivovaltimo- ja perifeeristen valtimotautien riskiin Apo A1- ja Kol-HDL-pitoisuudet korreloivat yleensä hyvin Apo A1 voi olla korkea geneettisistä syistä Liikunta, estrogeenit, raskaus ja kilpirauhashormoni voivat nostaa pitoisuutta Apo A1 on alentunut primaarisissa hyperlipoproteinemioissa tupakointi ja ylipaino kolestaasissa sepsiksessä esiintyy alentuneita pitoisuuksia alentunut tai puuttuu Tangierin taudissa ja perinnöllisessä hypoalfalipoproteinemiassa
fs-apob/a1-suhde Tavoitearvo Miehet < 0.91 Naiset < 0.81 Useiden viimeaikaisten suuriin potilasaineistoihin perustuvien tutkimusten mukaan muita lipiditutkimuksia parempi sydän- ja verisuonitautien (akuutti sydäninfarkti, aivovaltimotaudit) riskimittari ApoB/ApoA1-suhde kuvaa aterogeenisten ja antiaterogeenisten partikkelien suhdetta plasmassa
8022 S-hs-CRP Indikaatiot: Piilevän tulehduksen diagnosointi ja seuranta Aterotromboosin ja koronaari-taudin riskin arviointi Jo lievästi koholla oleva pitoisuus liittyy koronaaritaudin riskiin Riski Kol-, HDL- ja LDL-pitoisuuksista riippumaton Paikallinen, lievä krooninen tulehdus voi vaurioittaa verisuonten endoteelia ja aiheuttaa paikallisia verihyytymiä Hs-CRP herkkä tulehduksen mittari Hs-CRP mediaani terveillä naisilla 0,6 mg/l ja miehillä 0,45 mg/l Sydäninfarktin, aivoinfarktin tai periferisen ateroskleroosin riski: Pieni riski hs-crp < 1 mg/l Keskisuuri riski 1 3 mg/l Suuri riski > 3 mg/l Aspiriini- ja statiini-hoidoista selvin hyöty kun CRP yli 3 mg/l Voi olla koholla myös diabeetikoilla ja metabolista oireyhtymää sairastavilla CRP-pitoisuuden ollessa koholla, uusintamääritys suositeltava 3-6 viikon kuluttua
30.11.2012 29 LDL-Kolesteroli ja hs-crp ovat riippumattomia riskitekijöitä Ridker et al 2002
30.11.2012 30 Ridker et al, Circ 2003
30.11.2012 31 Eri riskitekijöiden suhteellinen merkitys
Statiinihoidon seuranta Lipidit 1-2 kk hoidon aloituksesta, myöhemmin yleensä 12 kk seurantaväli Lihasoireet P-CK CK:n merkittävä lisääntyminen yleensä yli 10 x viitealueen ylärajan ylittäviä arvoja Pienemmät muutokset: huomioidaan mahdolliset interaktiot ja muut lihasoireiden syyt, kuten hypotyreoosi ja lihaksiin kohdistunut poikkeavan suuri rasitus Kun CK:n aktiivisuus on normaalistunut, statiinihoito voidaan usein aloittaa uudelleen, mutta pienemmällä annoksella Maksatutkimukset P-ALAT Ennen aloitusta, 6 vk kuluttua ja sen jälkeen vuosittain Lievä lisääntyminen (alle 2-3 x normaalin ylärajan) ei estä hoidon jatkamista tai aloittamista Usein syynä ALAT-muutoksiin ovat MBO ja rasvamaksa, jolloin statiinihoito on erityisen aiheellinen Yli 3 x nousu: hoitotauko, selvitetään suurentumisen syy (lääkereaktio, muu maksasairaus), kokeilu myöhemmin pienemmällä annoksella tai eri statiinilla
AHA:n ja ACC:n 2013 uudet suositukset riskinarvioinnista ja statiinihoidosta Stone NJ et al. Circulation 2013 Nov 12. [Epub ahead of print] 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.