ENDOMETRIOOSIN LÄÄKEHOITO Antti Perheentupa, dos Lisääntymislääketiede/Andrologia Naistenklinikka, TYKS Biolääketieteenlaitos/TY 24.2.2009 GKS Helsinki
ENDOn LÄÄKEHOITO TAVANOMAISET LÄÄKKEET -NSAI-LÄÄKKEET -YHDISTELMÄEHKÄISY -pidennetty sykli -PROGESTERONIVALMISTEET -hormonikierukka
ENDOn LÄÄKEHOITO VAATIVAT HOIDOT -GnRH-analogit -aromataasin estäjät -hoitojen yhdistäminen TULEVAISUUS
Endometrioosin nykyiset lääkehoidot eivät paranna tautia - tavoitteena oireiden lievittäminen - hyvinvointi taudin etenemisen estämien/ hidastaminen hoidon päätyttyä oireet palaavat lapsettomuuden hoito
Tavanomainen hoito ei edellytä dg:a tyypilliset oireet aloita hoito dysmenorrea endometrioosi riittävä vaste seuranta riittämätön vaste jatkoselvittely tavanomainen hoitokokeilu on osa endometrioosin work up:ia
SÄRKYLÄÄKKEET estetään kipua aiheuttavien PGn muodostuminen & vapautuminen riittävä ja säännöllinen annostus yhdistäminen muihin hoitoihin sivuvaikutukset - hedelmällisyys Cochrane
Yhdistelmäehkäisy endometriumin ja endometrioosin atrofia - vuodon määrä vähenee ja PGeritys vähenee endometrioosia vähemmän e-pillerin käyttäjillä, ilmeisimmin suojaa endometrioosilta (dysmenorrean hoito) voidaan yhdistää NSAID ja AI.
Yhdistelmäehkäisy vs. placebo 100 potilasta hankala osoitettu tauti OC (syklinen) tai placebo (rand, 2-blind) 4 kierron jälkeen sign ero dysmenorr apu myös non-menstrual kipuun Harada et al. F&S -08
yhdistelmäehkäisy - pitkitetty sykli vaikea dysmenorrea ei vaadi erityistutkimuksia esim. 42/7, 84/5, pilleri päivässä kunnes tiputtaa - 5-7 päivä tauko vuoto harvenee, kivut vähenevät (Vercellini et al. F&S -03) voidaan yhdistää NSAID ja AI kontraindikaatiot kuten muutenkin!
yhdistelmäehkäisy - endometriooma endometrioomilla hankala taipumus uusia leikkauksen jälkeen (jopa 30-40 %) postoperatiivinen pitkitetty ovulation esto (CC) suojaa merkittävästi uusiutumiselta: CC 9/102 ja ilman 26/46 (Vercellini et al. AJOB -08) suojavaikutus häviää nopeasti käytön päätyttyä (Missmer et al. Obst Gyn -04) suojaa ovario ca:lta (Modugno et al. AJOB -04)
Yhdistelmäehkäisy Tutkimus HOITO KIVUN LIEVITYS Vercellini et. al 1993 DSG 0.15mg + EE 20 microg sykl 6 kk 17/23 74% Vercellini et. al 1993 Parazzini et. al 2000 Vercellini et. al 2003 DSG 0.15mg + EE 20 microg sykl 12 kk Gestod 0.75mg + EE 30 microg sykl 12 kk DSG 0.15mg + EE 20 microg jatkuva 24 kk 23/40 57% 23/46 70% 48/50 96%
PROGESTIINIT tavoitteena kuukautisten poisjääminen eroja tehossa ja sivuvaikutuksissa (MPA, noretisteroni, lynesteroli) teho hyvä, siedettävyys usein ongelma: pahoinvointia, huimausta, turvotus, vaikutus sokeriaineenvaihduntaan, rasvoihin, luustoon. perinteinen vaikutus tumareseptorin kautta, nopea vaikutus pintareseptorin kautta- vaikutus MMP:t ja 17βHSD2, muuta???
Hormonikierukka hyvä levonorgestreelipitoisuus tautikudoksessa, vähän sivuvaikutuksia täysamenorrea merkittävälle osalle tehoa osoitettu pinnallisessa, rektovaginaalisessa ja uusiutuvassa taudissa sekä postoper. käytössä
Hormonikierukka stage I- III taudissa (n=34) vaikea dysmenorrea 96% - 50%:iin 6 kk:ssa 20:llä dyspareunia, 13 helpotti, 2 paheni, 2 +, 3 ei coituksia 6 kk:ssa kipupäivien määrä väheni 15.0+6.9-10.7+8.7, 6 kk:ssa ei-syklisiin kipuihin ei muutosta Lockhat et al. HR -04
Hormonikierukka 20 naista, joilla moderate-severe - oireet uusi 12 kk sisällä operatiosta. 12 kk Mirena 17 jatkoi (2 sivuvaik, 1 ekspulsio) VAS hoidon aikana 76+12-34+23 20% erit tyytyv, 55% tyytyv, 10% +, 15% tyytymättömiä Vercellini et al. F&S -99
Hormonikierukka 20 + 20 leikattus naista random Mirena adjuvantti vs expectant hoitoon. 1 mirena exp, 1 potilas lost to FU mod/seve dysm 10% vs 45% (12kk) 75% vs 50% tyytyv tai erit tyytyv Vercellini et al. F&S -03
LNG-kierukka (n=39) vs leuprorelin (n=43) 6 kk endometriosis related pain hellitti molemmissa ryhmissä 1 kk kuluessa merkittävästi, ryhmissä ei eroa. leupro ryhmässä vähemmän vuotoa QoL parani molemmissa yhtälailla Petta et al. HR -05
Hormonikierukka - lisää tietoa helppo, halpa, luotettava - komplianssi sivuvaikutuksia merkittävästi vaikutus endometriomiin??
Progestiinien teho progestiini annos aika Kivun lievitys Kipu % reference MPA 50 mg/p po 3 kk 35/40 87 Harrison 2000 150 mg/3 kk im 12 kk 36/40 90 Vercellini 1996 NETA 5-20 mg/p po 6 kk 48/52 92 Delale 1998 10 mg/p po 6 kk 46/48 98 Moore 1999 Lynesteroli 10 mg/p po 6 kk 11/22 50 Regidor 2001 Syproteroni 12.5 mg/p po 6 kk 34/45 73 Vercellini 2002 Levonorgestreeli 20 microg/p IUD 12 kk 12/20 60 Vercellini 1999 12 kk 11/11 100 Fedele 2001
Mechanisms of Disease FSH LH Induction of gene expression GnRH analogues Oral contraceptives Progestins Cholesterol Cholesterol Androstenedione Androstenedione Androstenedione Aromatase Aromatase Aromatase inhibitor Aromatase Estrone Estrone Estrone Interleukin-1β VEGF
GnRH-analogit munasarjan estrogeenieritys estyy tehokkaasti pitkittynyt käyttö ongelmallista (luusto) add back hoito vähentää oireita - pitkä hoito agonisti ensin estrogeeni lisääntyy (AI kombi) antagonisti periaatteessa hyvä koska ei lisää E2 eritystä (pistokset usein) molempia käytetään IVF-hoidossa muista hoidoista riippuen.
GnRH-analogi -add back raju hypoestrogenismi tyypilliset oireet luun hyvinvointi ei siedä pitkää hoitoa add back hoito (E+P tai tiboloni) endometrioosioireet +,mutta menopaussioireet - (estrogen threshold hypothesis) GnRH-analogiin syytä liittää Ca + D-vitam.
lääkehoitojen tehossa eroa? eri hoitomuodot yhtä tehokkaita, erot sivuvaikutuksissa (??) 12 kk GnRH (44) vs GnRH + AB (46) vs CC (43) KIPUA GnRH = GnRH + AB < CC (12 ja 18 kk) Zupi et al. F&S -04
nykylääkehoito - ja sen ongelmat eivät paranna tautia - uusii estetään munasarjan estrogeenieritys pyritään endometriumin ja endometrioosin desidualisaatioon oireenmukaista, perustuu olettamuksiin, eri tautimuodot huomioidaan rajallisesti eivät mahdollista raskautta
vaikea endometrioosi Endometrioosipotilaan eutooppinen endometrium on poikkeva. Vaikeassa taudissa munasarjan estrogeenierityksen estäminen ei auta riittävästi. Tautikudoksen oma estrogeenituotanto hoidon kohteena. Steroidituotannon entsyymit olemassa endometrioosikudoksessa. Aromataasi viimeinen step estrogeeniin.
T h e n e w e ngl a nd j o u r na l of m e dic i n e Precursor COX-2 Low PGE 2 Precursor X ma Aromatase Estrogen Xtrog Low PGE 2 locally Estradiol HSD17B2 Estrone Precursor COX-2 Moderate PGE 2 Precursor Estradiol Aromatase HSD17B2 Estrogen Estrone Moderate PGE 2, and low estradiol, locally Precursor COX-2 High PGE 2 Precursor Estradiol Aromatase HSD17B2 XD1X High estrogen Estrone X High PGE 2 and estradiol locally Figure 1. Normal Endometrium and Endometriosis. In normal endometrial tissue (Panel A), activity of the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2), and thus production of prostaglandin E 2 (PGE 2 ), is low. Estrogen is not produced locally, owing to the absence of aromatase. Draft During 5 the 12/29/08 luteal COLOR FIGURE phase, the progesterone-dependent 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17B2) enzyme Author catalyzes Bulun the conversion
aromataasin inhibitio Lääkkeet eivät estä munasarjan aromataasia yhdistettävä joko yhdistelmäehkäisyyn tai GnRH-analogiin. GnRH-analogi + AI erittäin tehokas, E2- vaikutus olematon sivuvaikutukset Pitkäaikaisessa hoidossa kombinointi yhd.ehkäisyyn lienee turvallisempi.
lääke- ja leikkaushoidon yhdistäminen Preoper GnRH-hoidosta ei hyötyä Postoperat GnRH-agonistihoito: 3-6 kk lääkehoidolla viivytetään kivun palautumista, pidempi hoito + add back? CC ja P postop- tehosta vähän tutkittua tietoa
lääke- ja leikkaushoidon tehon ero? hyvää tutkimusta lääke- vs leikkaushoito ei ole leikkaushoito usein vaativaa, julkaisujen taitotaso ei heijastele aina todellista osaamista lääkehoidon toteuttaminen helpompaa, tarvittaessa myös konsultoiminen kun lääkkeillä ei riittävää apua - leikkaus
lääkehoito ja hedelmällisyys? optimi olisi JOS kipua hoitamalla voitaisiin parantaa samalla hedelmällisyyttä raskaus edellyttää hoitotaukoa
lääke- ja lapsettomuushoidon yhdistäminen pitkitetty GnRH-hoito ennen IVF-hoitoa parantaa tuloksia myös CC & P hoidoista voidaan jatkaa suoraan IVF-hoitoon hankalissa tapauksissa operatio - GnRH - IVF
menopausaalisen exendometrioosipotilaan hormonihoito hoidosta pidättyminen ei perusteltua EI pelkkää estrogeenia mielummin jatkuva kuin syklinen hoito pienin mahdollinen annos muista malignin transformaation mahdollisuus Soliman & Hillard Climacteric -06
TULEVAISUUS progesteronireseptorimodulaattorit (SPRM; asoprisniili) antiangiogeeniset molekyylit (VEGF inhibitio) MMP - TIMP järjestelmän modulaatio immunomodulaattorit systeemiset: pentoksifylliini loksoribiini spesifit: interferoni (α-2b) etaneserptiini (rec-htnf rec-2 konjugated with hfc antibody subunit) endometrioosin eri muodot eri lääkehoito!
TULEVAISUUS ENDOMETRIOOSIN MENESTYKSELLINEN HOITO VAATII ERI HOITOMUOTOJEN HALLINNAN JA HUOLELLISEN SOVELTAMISEN YKSILÖLLISESTI POTILAAN TARPEISIIN (= OIREISIIN) TÄMÄ ON MAHDOLLISTA KUN TOIMITAAN HOITOTIIMINÄ JA SUUNNITELLAAN HOITO KOKONAISUUTENA ENDOMETRIOOSIN HOITO ON VAATIVAA JA ASIANMUKAISEN HOIDON TURVAAMISEKSI KESKITTÄMINEN OLISI SUOTAVAA