Katsaus tieteessä Pentti Huovinen LKT, kliinisen mikrobiologian erikoislääkäri, bakteeriopin professori Turun yliopisto tutkimusprofessori, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos pentti.huovinen@utu.fi Bakteeriston merkitys terveydelle avautuu vähitellen Bakteeriston terveysvaikutukset näyttävät olevan paljon laajemmat kuin on oletettu. Bakteeristo saattaa olla osallisena allergioissa, eräissä autoimmuunisairauksissa, lihavuudessa, tyypin 1 ja 2 diabeteksessa sekä suoliston tulehdussairauksissa. Hiirillä bakteeristo säätelee myös aivojen toimintaa ja hyönteisillä lisääntymistä. Bakteeriston muuttumisella voi olla merkittäviä vaikutuksia terveyteen. Vertaisarvioitu VV Ihmisen kehon mikrobisto painaa arviolta 1 1,5 kg. Valtaosa mikrobeista on bakteereita. Elimistössä on bakteerisoluja 10 kertaa enemmän kuin kehon omia soluja. Molekyylibiologisten menetelmien ja bioinformatiikan kehittyminen on viime vuosien aikana tuottanut suuren määrän uutta tietoa ihmisen bakteeristosta. Huippulehdissä julkaistut tutkimukset ovat mullistaneet käsitystämme bakteeriston merkityksestä terveydelle. Bakteeristo on metabolisesti erittäin aktiivinen, painoyksikköä kohti ehkä aktiivisin ihmisen elin. Perimä, puolustusmekanismit ja ravinto vaikuttavat osaltaan siihen, minkälainen bakteeristo kullakin yksilöllä on. Bakteerit ovat geneettisesti erittäin muuntuvia ja näyttävät tulevan hyvin toimeen, vaikka menettävät kymmeniä prosentteja perimästään, järjestävät sitä uudelleen tai siirtävät geenimateriaalia toisilleen. Osa bakteerin geeneistä aktivoituu sopivissa olosuhteissa, esimerkiksi tietyntyyppisen ravinnon vaikutuksesta. Bakteerien muuntuvuus tekee bakteeriston terveysvaikutusten tutkimisen haasteelliseksi. Pelkkä bakteerin nimeäminen ei vielä kerro sen merkityksestä riittävästi. Bakteeriston koostumus ja kehitys Vuonna 2010 julkaistiin toistaiseksi laajin tutkimus ihmisen mikrobistosta. Siinä analysoitiin 124 eurooppalaisen henkilön ulosteen mikrobisto (1). Tästä valtavasta 576 gigaemästä sisältävästä sekvenssimateriaalista ja tunnistetuista 3,3 miljoonasta geenistä yli 99 % oli peräisin bakteereista. Tutkittavilla oli suolistossa keskimäärin 1 000 1 150 eri bakteerin fylotyyppiä (bakteerilajia). Näistä 80 % oli aikaisemmin tuntemattomia bakteerilajeja. Kaikilla tutkituilla yleisiä bakteerilajeja löydettiin noin 160. Vaikka osa näistä yleisistä lajeista muodosti suuren osan suolen bakteerimassasta, bakteeristojen koostumus oli hyvin yksilöllinen. Vuonna 2006 julkaistiin ensimmäinen ihmisen suoliston mikrobiston kartta eli metagenomi (2). Metabolomiikalla tutkitaan bakteeriston tuottamia pienimolekyylisiä aineita eri olosuhteissa (3). Bakteeriston tutkimuksessa käytetyt metagenomiikka tai metabolomiikka eivät kuitenkaan vielä ole tuoneet apua bakteeriston muutoksiin tai köyhtymiseen liittyvien sairauksien ehkäisyyn tai hoitoon (4). Aikaisemmin on ajateltu, että kohdussa sikiö on bakteriologisesti katsoen steriili. On kuitenkin esitetty epäilyjä siitä, että bakteerit voisivat siirtyä äidistä sikiöön jotakin toistaiseksi tuntematonta reittiä (5). Raskaana olevalle hiirelle suun kautta annettu, leimattu Enterococcus faecium voitiin löytää keisarileikkauksella esiin otettujen sikiöiden mekoniumista. Vielä ei tiedetä, onko tällä intrauteriinisella kolonisoitumisella vaikutuksia terveyteen. Syntymän jälkeen lapsen bakteeristo muotoutuu sen mukaan, syntyykö hän alatiesynnytyksellä vai keisarileikkauksella (6). Alatiesynnytyksen jälkeen lapsen bakteeristo muistuttaa äidin emättimen bakteeristoa ja keisarileikkauksella syntyneiden lasten bakteeristo äidin ihon bakteeristoa. Noin vuoden iässä lapsen bakteeristo alkaa vähitellen vakiintua. Identtisten kaksosten bakteeristo on lähempänä toisiaan kuin muiden sisarusten (7). Kiinteän ja samantyyppisen ravinnon antaminen pitää bakteeriston varsin vakaana pitkiäkin aikoja (8). Merkittävät ruokavalion muutokset tai bakteerilääkehoito sen sijaan muuttavat bakteeristoa (9,10). Ripulitautien yhteydessä bakteeristo saattaa hetkellisesti muuttua. On esitetty hypoteesi, että umpilisäkkeen tehtävä olisi säilyttää nor 655
katsaus Kirjallisuutta 1 Qin J, Li R, Raes J ym. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010;464:59 67. 2 Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 2006;124:837 48. 3 Palva A. Suolistomikrobit ja niiden merkitys terveydelle. Duodecim 2009;125:685 94. 4 Hultman J, Auvinen P. Metagenomiikka avaa uusia ovia mikrobiologiassa. Duodecim 2010;126:1278 85. 5 Jimenez E, Marın ML, Martın R ym. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res Microbiol 2008;59:187 93. 6 Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19 25. 7 Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T ym. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009;457:480 5. kuvio 1. maalin bakteeriston siemenet (11). Kun ripuli on ohi, umpilisäkkeessä tallessa olleet bakteerit palauttaisivat bakteeriston ja suolen toiminnan normaaliksi. Myös ihon bakteeriston koostumus vaihtelee eri ihmisillä (12). Jopa saman yksilön eri ihoalueilla, kuten oikeassa ja vasemmassa kämmenessä, bakteeristo on erilainen. Amerikkalaistutkijoiden analyysi 51 koehenkilön käsien bakteeristosta löysi käsistä yli 4 700 erilaista bakteeria. Yksilön kummastakin kädestä löydetyistä bakteereista 17 % oli samanlaisia, eri henkilöiden välillä vain 13 %. Naisilla eri bakteerilajeja oli enemmän kuin miehillä. Käsienpesulla oli odotetusti bakteerien määrää vähentävä vaikutus. Väljentynyt asuminen, perheiden pieneneminen, muutto maaseudulta kaupunkeihin, hyvä yhteiskuntahygienia vesijohtoineen ja viemäreineen on johtanut siihen, etteivät ihmiset saa enää läheskään niin usein bakteeritartuntoja kuin aikaisemmin. Maatiloilla elävien lasten Terve ja sairas suoliston bakteeristo. A. Terve bakteeristo, jossa on vain vähän taudinaiheuttajia (bakteeriston tasapainoa häiritseviä bakteereita), muokkaa ravintoa, ruokkii suoliston soluja ja pitää yllä normaalia, fysiologista immuunivastetta. B. Suolen bakteeristoa häiritsevät mm. antibioottihoidot, ruokavalion muutokset, infektiotaudit ja erityisesti ripulitaudit sekä ympäristömyrkyt. Taudinaiheuttajat lisääntyvät bakteeristossa ja aiheuttavat suolen epiteelisolukon vaurion, jonka seurauksena taudinaiheuttajat tunkeutuvat kudoksen sisälle. Tästä seuraa tulehdusreaktio ja ei-toivottu immuunivaste sekä siihen liittyvät systeemiset vaikutukset. Terve bakteeristo Antibioottihoito Ruokavalio Infektiotaudit Ympäristömyrkyt Sairas bakteeristo Taudinaiheuttajat Normaali immuunivasteen tila Terveyttä ylläpitävät bakteerit vähentyneet Taudinaiheuttajat läpäisevät epiteelin Patologinen tulehdus Muuttunut immuunivaste Terveyttä ylläpitävät bakteerit Taudinaiheuttajat lisääntyneet Suolen epiteelisolut Vaurioitunut suolen epiteelisolukko bakteeristo on monimuotoisempi kuin kaupungeissa elävien, ja sen katsotaan selittävän, miksi maaseudulla lapsilla on vähemmän astmaa (13). Hiljattain julkaistussa suomalaistutkimuksessa puhutaan biodiversiteettihypoteesistä, jossa ympäristön lajiston väheneminen saattaa johtaa muutoksiin ihmisen terveydentilassa ja lisätä allergista taipumusta sekä kroonisia suolistotulehduksia (14). Bakteeriston terveysvaikutukset Maitohappobakteereita ja erilaisia muita probiootteja on tutkittu pitkään. Lokakuussa 2011 amerikkalaiset tutkijat julkaisivat havainnon, jonka mukaan jogurtin viisi probioottista bakteeria eivät muuttaneet suoliston bakteeriston koostumusta, mutta ne aiheuttivat merkittävän geenien aktivoitumisen suoliston soluissa (15). Vaikka näiden geenien aktiivisuus tunnettaisiin, ei vielä osata sanoa, mikä on niiden suora vaikutus terveyteen. On myös tutkimatta, miten solut reagoivat normaaleihin suolen bakteereihin tai niiden puuttumiseen. Bakteerit tuottavat syöpäsolujen kasvua hidastavia ja terveyttä edistäviä suolistohormoneja, kuten enterolaktonia ja enterodiolia (16,17). Myös suolen solujen rakennusmateriaalina ja energianlähteenä käytettävät rasvahapot ovat bakteerien tuotantoa. Monien imeytymättömien ruoka-aineiden, kuten eräiden kiinalaisten yrttien, uskotaan muuttavan suolen bakteeriston koostumusta ja tätä kautta vaikuttavan elimistön aineenvaihduntaan (18). Emme siis ole pelkästään sitä mitä syömme, vaan myös sitä, mitä bakteerit tekevät siitä mitä syömme. Suolen bakteerit voivat myös haitata lääkkeiden käyttöä. Yksi esimerkki on solunsalpaaja irinotekaani, jota suoliston bakteerien tuottama beetaglukuronidaasi inaktivoi (19). Irinotekaanin tehoa on pyritty parantamaan antamalla samaan aikaan antibioottia, joka tappaa beetaglukuronidaasia tuottavat bakteerit. On mahdollista, että bakteeristolla on vaikutusta muidenkin lääkkeiden metaboliaan. Immuniteetin tärkein tehtävä on pitää mikrobit niille kuuluvilla paikoilla elimistössä. Jos immuunijärjestelmä ei toimi, mikrobit valtaavat nopeasti elimistön. Bakteeriston tiedetään säätelevän immuniteettia ja sen toimintaa (kuvio 1) (20, 21), mikä näkyy systeemisissä immuunivälitteisissä sairauksissa, kuten aller gioissa, tyypin 1 diabeteksessa, autoimmuuniartriiteissa 656
tieteessä 8 Peltonen R, Nenonen M, Helve T, Hänninen O, Toivanen P, Eerola E. Faecal microbial flora and disease activity in rheumatoid arthritis during a vegan diet. Br J Rheumatol 1997;36:64 8. 9 Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rrna sequencing. PLoS Biol 2008;6 11:2383 400. 10 Nyberg SD, Österblad M, Hakanen AJ ym. Long-term antimicrobial resistance in Escherichia coli from human intestinal microbiota after administration of clindamycin. Scand J Infect Dis 2007;39:514 20. 11 Bollingera RR, Barbasa AS, Busha EL, Lina SS, Parker W. Biofilms in the large bowel suggest an apparent function of the human vermiform appendix. J Theor Biol 2007;249:826 31. 12 Fierer N, Hamady M, Lauber CL, Knight R. The influence of sex, handedness, and washing on the diversity of hand surface bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:17994 9. 13 Ege MJ, Mayer M, Normand AC ym, GABRIELA Transregio 22 Study Group. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med 2011;364:701 9. 14 Hanski I, von Hertzen L, Fyhrquist N ym. Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:8334 9. 15 McNulty NP, Yatsunenko T, Hsiao A ym. The impact of a consortium of fermented milk strains on the gut microbiome of gnotobiotic mice and monozygotic twins. Sci Transl Med 2011;3,106ra106;DOI: 10.1126/ scitranslmed.3002701 16 Clavel T, Henderson G, Alpert C-A ym. Intestinal bacterial communities that produce active estrogenlike compounds enterodiol and enterolactone in humans. Appl Environm Microbiol 2005;71:6077 85. 17 Kilkkinen A. Edistääkö enterolaktoni terveyttä? Suom Lääkäril 2004;59:416 8. 18 Crow JM. That healthy gut feeling. Nature 2011;480:S88 9. 19 Patel AG, Kaufmann SH. Targeting bacteria to improve cancer therapy. Science 2010;330:766 7. 20 Cerf-Bensussan N, Gaboriau- Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nature Rev Immunol 2010;10:735 44. 21 Clarke TB, Davis KM, Lysenko ES, Zhou AY, Yu Y Weiser JN. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nature Med 2010;16:228 32. 22 Bäckhed F, Ding H, Wang T ym. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:15718 23. 23 Jia W, LiH, Zhao L, Nicholson JK. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nature Rev Drug Discovery 2008;7:123 9. taulukko 1. Eräitä bakteeriston muutokseen ihmisillä tai koe-eläimillä yhteydessä olleita terveysvaikutuksia. Aivojen toiminnan häiriöt (vaikutus aivojen välittäjäaineiden metaboliaan, autismi) Allergiset taudit (atooppinen ihottuma, astma) Antibioottiripuli (pseudomembranoottinen koliitti) Crohnin tauti Diabetes (sekä tyypin 1 että tyypin 2) Keliakia Lihavuus (rasva-aineenvaihdunta, metabolinen oireyhtymä) Lisääntyminen (hyönteisillä) Multippeliskeroosi Munuaiskivien muodostus (oksalaattikivet) Reuma sekä kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliitissä. Yksi merkittävimmistä bakteeriston terveysvaikutuksia käsitelleistä tutkimuksista julkaistiin vuonna 2004. Siinä amerikkalaiset tutkijat osoittivat suoliston bakteeriston säätelevän elimistön rasva-aineenvaihduntaa (22). Mikrobittomille, steriileissä olosuhteissa kasvatetuille hiirille suolistoon annettu toisen hiiren bakteeristo johti rasvakudoksen painon kasvuun 50 %:lla kahden viikon aikana. Tämä tapahtui, vaikka hiiren saamaa energiamäärää vähennettiin kolmanneksella. Bakteeriston havaittiin erittävän tekijää, joka säätelee rasvasoluja (fasting-induced adipocyte factor) (22). Vaikutus välittyy myös maksassa hiilihydraattien ja sterolien aineenvaihdunnan kautta (23). Lihavan ihmisen rasvakudoksesta ja sen painosta jopa puolet voi olla makrofageja (24). Ei vielä tiedetä, miten bakteeriston aiheuttama säätely liittyy makrofagien toimintaan. Bakteerikontaktien puuttumisen ja allergioiden välinen yhteys on tunnettu jo pitkään (25). Bakteeriston muuttuminen näyttää liittyvän myös muihin sairauksiin (taulukko 1). Lihavuuden tiedetään muuttavan suolen mikrobiekologiaa (26). Lihavien ihmisten suoliston bakteeriston diversiteetti on vähäisempi kuin normaalipainoisten (7). Tästä seuraa epäsuotuisia muutoksia rasva-aineenvaihdunnassa. Laihdutusleikkauksissa mahan ja suolen typistys estää liiallisen syömisen ja muuttaa ruokailutottumuksia (27). Metanogeenisten bakteerien määrä vähenee ja ne korvautuvat nopeampikasvuisilla anaerobisilla bakteereilla ja bakteeristo muuttuu lähemmäksi normaalipainoisten ihmisten suolen bakteeristoa. Bakteeristolla on vaikutusta myös solujen insuliiniherkkyyteen (28,29). Tämän hetken kuuma tutkimusaihe on, miten ruoka säätelee suolen bakteeristoa ja miten eri bakteerit vaikuttavat tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen. Niukkakalorisen ravinnon tiedetään pidentävän elinikää. Energian niukkuus saa elimistön solut käymään ikään kuin säästöliekillä. Samantapaisen ilmiön aiheuttaa mikrobien tuottama rapamysiini (30). Se pidentää koe-eläinten elinikää 9 14 %. Ihmisille rapamysiini aiheuttaa haittavaikutuksena immuunipuutosta, ja siksi sitä ei voida käyttää kovin pitkään. On kuitenkin kiehtovaa ajatella, että niukkaenergiaisen ruokavalion vaikutuksesta suolen bakteerit tuottaisivat rapamysiinin kaltaisia aineita ja näin suojelisivat elimistöä. Runsaan energiansaannin aikana tällaiset toiminnot olisivat sammuneet ja tämä lisäisi ylipainon kehittymistä. Vuonna 2008 amerikkalaiset tutkijat julkaisivat mullistavan tutkimuksen (31). Kun tyypin 1 diabetekseen herkästi sairastuville ja mikrobittomissa oloissa kasvatetuille hiirille oli annettu suolistoon tavallisen hiiren ulostetta, haiman vauriot olivat selvästi vähäisemmät. Verrokkihiirillä yli puolet haiman saarekkeista oli tulehtunut tai kuollut, mutta ulostetta saaneilla hiirillä vain joka viides saareke. Nykyään otaksutaan, että haiman tulehduksen aiheuttavat valkosolut kypsyvät ainakin osin suoliston alueella. Jos suoliston bakteeristo on koostumukseltaan vääränlainen, saattaa valkosolujen muuttunut toiminta johtaa haimaa tuhoavaan reaktioon. Amerikkalaistutkijoiden havainto on johtanut laajoihin bakteeriston tutkimuksiin tyypin 1 diabetekseen sairastuneilla (29). Onko mahdollista estää tai hidastaa diabeteksen kehittymistä antamalla bakteereita riskiryhmiin kuuluville potilaille? Vai johtaako jokin ulkoinen tekijä ulosteen bakteeriston muutokseen ja sitä kautta immuunivasteen muutoksiin, mikä taas johtaa haiman tulehdukseen? Bakteeristolla voi olla myös toisenlainen vaikutus immuniteettiin. Saksalaiset tutkijat raportoivat hiljattain, että suoliston bakteeristolla on osuutta MS-taudin syntymekanismissa (32). He tekivät tämän havainnon hiirikannasta, joka 657
katsaus 24 Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante Jr AW. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796 808. 25 Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1869 71. 26 Ley RL, Bäckhed F, Turnbaugh P, Lozupone C, Knight RD, Gordon GI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:11070 5. 27 Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A ym. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:2365 70. 28 Munukka E, Wiklund P, Pekkala S ym. Women with and without metabolic disorder differ in their gut microbiota composition. Obesity 2012;20:1082 7. 29 Sysi-Aho M, Ermolov A, Gopalacharyulu PV ym. Metabolic regulation in progression to autoimmune diabetes. PLoS Comput Biol 2011;7:e1002257. 30 Sharp ZD. Aging and TOR: interwoven in the fabric of life. Cell Mol Life Sci 2011;68:587 97. 31 Wen L, Ley RE, Volchkov PY ym. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 2008;455:1109 13. 32 Berer K, Mues M, Koutrolos M ym. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 2011;479:538 41. 33 Cadwell K, Patel KK, Maloney NS ym. Virus-plus-susceptibility gene interaction determines Crohn s disease gene atg16l1 phenotypes in intestine. Cell 2010;141:1135 45. 34 Li M, Wang B, Zhang M ym. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2117 22. 35 Sokol H, Pigneur B, Watterlot L ym. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:16731 6. 36 Heijtz RD, Wang S, Anuar F ym. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:3047 52. 37 Sharon G, Segal D, Ringo JM, Hefetz A, Zilber-Rosenberg I, Rosenberg E. Commensal bacteria play a role in mating preference of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:20051 6. 38 Ben Ami E, Yuval B, Jurkevitch E. Manipulation of the microbiota of mass-reared Mediterranean fruit flies Ceratitis capitata (Diptera: Tephritidae) improves sterile male sexual performance. ISME Journal 2010;4:28 37. normaalisti sairastuu MS-taudin kaltaiseen sairauteen 3 8 kuukauden kuluessa. Kun he kasvattivat näitä hiiriä mikrobittomissa olosuhteissa, tautia ei yllättäen kehittynytkään. Mutta kun hiirille laitettiin niiden suolistoon kuuluva bakteeristo takaisin, puolen vuoden aikana 80 % hiiristä sairastui. Bakteeriston vaikutus oli siis päinvastainen kuin tyypin 1 diabeteksessa. Crohnin taudin syitä selvitettäessä sattumallakin on ollut osuutta. Amerikkalaistutkijoilla oli käytettävissään hiirilinja, jonka perimä altisti suolistotulehdukselle. Eräässä kokeessaan tutkijat odottivat turhaan hiirten sairastumista. Sitten eläinkeskukseen iski täysin odottamatta hiiren noroviruksen aiheuttama ripuliepidemia (33). Tutkijoiden hämmästys oli suuri, kun viikon kuluttua norovirusripulista hiirille kehittyi odotettu suolen tulehdus. Ilmiötä tarkemmin tutkittaessa havaittiin, että noroviruksen jälkeinen tulehdusreaktio voitiin estää antibioottihoidolla. Antibiootti ei tehoa norovirukseen, mutta se muuttaa suoliston bakteeristoa. Kun bakteeristoa muutettiin antibiootilla, ei suolen tulehdusta syntynyt. Norovirus ei siis itsessään aiheuttanut suolen tulehdusta, mutta geneettisesti alttiiden hiirten suoliston bakteeristossa tapahtui norovirusinfektion aikana muutoksia, jotka käynnistivät tulehdukseen johtavan immuunivasteen. Tutkijat pohtivat, että ilmeisesti muutkin ripulin aiheuttajat kuin norovirus voivat saada taudin puhkeamaan sopivissa olosuhteissa. He myös muistuttavat, että Crohnin tauti on oireeltaan ja lääkevasteeltaan vaihteleva. Suoliston bakteeriston muutokset voisivat hyvinkin selittää vaihtelevan taudinkuvan. Faecalibacterium prausnitzii -bakteeri on aina viime vuosiin saakka ollut kliinisille bakteriologeille tuntematon tuttavuus. Viitisen vuotta sitten kiinalaiset tutkijat raportoivat tämän yleisen suolistobakteerin vaikuttavan ainakin kahdeksaan eri virtsaan erittyvään aineenvaihduntatuotteeseen (34). Yksi ainoa bakteerilaji voi siis muuttaa ihmisen aineenvaihduntaa niin, että sen vaikutus voidaan mitata. Tulehduksellisissa suolistosairauksissa, kuten Crohnin taudissa, Faecalibacterium prausnitzii -bakteerin määrän on todettu vähentyneen suolistossa (35). Tämän bakteerin ajatellaan toimivan immunosuppressiivisena bakteerina eli estävän elimistön immuniteetin ylilyöntejä. Kun bakteeri puuttuu, immuunivaste iskee herkemmin suoliston omiin rakenteisiin ja aiheuttaa tulehduksen. On mahdollista, että suoliston runsaan tuhannen bakteerilajin joukosta löytyy muitakin bakteerilajeja, joilla on samanlainen vaikutus. Vuonna 2011 ruotsalaiset tutkijat raportoivat, että steriileissä olosuhteissa kasvatetuilla mikrobittomilla hiirillä aivojen välittäjäaineiden aktiivisuus oli merkittävästi voimakkaampaa kuin tavanomaisesti kasvatetuilla hiirillä (36). Steriilit hiiret olivat selvästi levottomampia kuin normaalit hiiret. Kun steriileille hiirille annettiin normaalin hiiren ulostetta suoleen pian syntymän jälkeen, niiden levottomuus vähitellen hävisi verrattuna steriileissä oloissa kasvatettuihin sisaruksiin. Mikrobiston vaikutus näkyi sellaisilla aivoalueilla, jotka säätelevät motorista aktiivisuutta. Tutkijoiden mukaan suoliston mikrobit vaikuttavat suoraan aivojen välittäjäaineiden toimintaan ja sitä kautta hiirten käyttäytymiseen. Ei kuitenkaan vielä tiedetä, mistä mekanismeista tai mikrobiston erittämistä aineista on kysymys. Myös muissa tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että hiirten bakteeristo vaikuttaa niiden käyttäytymiseen itsenäisesti riippumatta autonomisesta hermostosta. Bakteerit näyttävät eräillä hyönteisillä säätelevän seksuaalisuutta. Tutkijat ruokkivat banaanikärpäsiä siirapilla tai tärkkelyksellä (37). Normaalisti siirappia saaneet kärpäset parittelivat toisten siirappia saaneiden kanssa ja tärkkelystä saaneet vastaavasti keskenään. Parittelumieltymys samaa ravintoa saaneiden kanssa oli pysyvä. Samanlaista ravintoa saaneiden kärpästen bakteeristo oli hyvin samankaltainen. Kun banaanikärpäsille annettiin antibioottia, joka muutti niiden suolen bakteeristoa, parittelukumppanilla ei yllättäen enää ollutkaan niin väliä, vaan siirappia syöneet parittelivat tärkkelystä saaneiden kanssa. Tukijoiden päätelmä on, että bakteerit vaikuttavat seksuaalista viestiä välittävien feromonien toimintaan. Välimeren hedelmäkärpänen on yksi ikävimmistä hedelmäviljelmien tuholaisista. Kärpästä on pyritty torjumaan tuottamalla gammasäteillä steriloituja uroskärpäsiä, jotka kilpailisivat naaraista lisääntymiskykyisten uroskärpästen kanssa (38). Steriloidut urokset eivät kuitenkaan houkutelleet naaraita viriilien urosten lailla. Syy löytyi bakteereista. Kun kärpäset steriloitiin gammasäteilyllä, niiden suoliston bakteerit kuolivat säteilyn vaikutuksesta. Tämä ei ole ihme, sillä gammasterilointia käytetään elintarviketeollisuudessa esimerkiksi mausteiden ste 658
tieteessä 39 Hedvig E, Jakobsson, Jernberg C ym. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS ONE 2010 vol 5:3: e9836. 40 Noverr MC, Falkowski NR, McDonald RA, McKenzie AN, Huffnagle GB. Development of allergic airway disease in mice following antibiotic therapy and fungal microbiota increase: role of host genetics, antigen, and interleukin-13. Infect Immun 2005;73:30 8. 41 Virta L, Auvinen A, Helenius H, Huovinen P, Kolho KL. Association of repeated exposure to antibiotics with the development of pediatric Crohn s disease--a nationwide, register-based Finnish casecontrol study. Am J Epidemiol 2012;175:775 84. 42 Huovinen P. Bacteriotherapy; the time has come. (Editorial) BMJ 2001;323:353 4. 43 Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela M ym. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012;142:490 6. 44 Gibson GR, Brummer RJ, Isolauri E ym. The design of probiotic studies to substantiate health claims. Gut Microbes 2011;1:2. sidonnaisuudet Pentti Huovinen: Luentopalkkiot (Vakuutusyhtiö Tapiola, Lääkäriasema Pulssi, VWR Finland, Professio Finland), Lisenssitulot ja tekijänpalkkiot (WSOY, Kustannus Oy Duodecim), Matka-, majoitus- ja kokouskulut (Turun yliopisto / Pfizer Oy) rilointiin. Kun steriloituja uroskärpäsiä ruokittiin klebsiellabakteereita sisältävällä sokeriliuoksella, naaraiden kiinnostus uroksiin palautui kuin taikaiskusta. Näiden tutkimusten perusteella on kiehtovaa ajatella, että myös ihmisen bakteeristo vaikuttaisi seksuaaliseen käyttäytymiseen. Bakteeriston muokkaaminen Antibioottien käytön välttäminen nostetaan esiin lähes kaikissa bakteeriston terveysvaikutuksia käsittelevissä tutkimuksissa. Jokainen antibioottikuuri muuttaa bakteeristoa jopa vuosien ajaksi (39). Antibioottihoito on pahin yksittäinen bakteeristoon kohdistuva uhka, ja se vaikuttaa bakteerilajiston muutosten lisäksi lääkeresistenssin ja antibioottiripulien lisääntymiseen. Kelan rekisterien mukaan vuonna 2010 antibioottihoitoa sai Suomessa 1,8 miljoonaa avohoidon potilasta. Kun avohoidossa käytettiin yhteensä 3,4 miljoonaa antibioottikuuria vuodessa, jokainen potilas sai keskimäärin vajaat 2 antibioottikuuria. Kaksi kolmesta 1- ja 2-vuotiaasta sai vähintään yhden antibioottikuurin ja keskimäärin 2,5 3 kuuria vuodessa. Kymmenen vuoden aikana Suomessa on syöty yli 30 miljoonaa antibioottikuuria. Oli antibioottihoito tarpeellinen tai ei, vaikutukset suoliston bakteeristoon ovat mittavat. Koe-eläintutkimuksissa antibioottialtistuksen on esimerkiksi todettu lisäävän allergista vastetta ympäristön homesienille (40). Altistuksessa antibioottia saaneiden hiirten allergiavasteet olivat huomattavasti voimakkaammat kuin verrokkien. Eläimillä antibioottihoito esti suolistotulehduksen syntymisen, ja antibiootteja on myös ihmisillä käytetty vaikeiden suolen tulehdusten hoidossa. Kuitenkin runsas antibioottien käyttö saattaa myös edistää Crohnin taudin syntyä. Tämä ristiriitainen tilanne voi johtua bakteeriston koostumuksen eroista eri tilanteissa. Suomalaistutkimuksen mukaan syntymän jälkeen vähintään 7 antibioottikuuria saaneella lapsella on peräti nelinkertainen riski sairastua Crohnin tautiin (41). Erityisesti kefalosporiinien käytöllä näytti olevan yhteys taudin kehittymiseen. Sairauksien ehkäisyn ja hoidon kannalta on edullista, jos niiden aiheuttajan todetaan olevan bakteeristosta johtuvia (42), sillä silloin tarjoutuu ainakin periaatteessa mahdollisuus muokata bakteeristoa. Suomalaiset ovat olleet tutkimuksen eturintamassa erityisesti allergioiden ja antibioottiripulin bakteerihoidossa (25,43). Antibioottiripulin ulostehoito näyttää tulleen jäädäkseen. Probioottien terveysvaikutusten arviointi on vielä meneillään (44). Tulevaisuuden sairauksien hoito on yhä yksilöllisempää. Jo nyt lääkevasteita ennustetaan määrittämällä perimän ominaisuuksia. Uskon, että 5 10 vuoden sisällä bakteeriston koostumuksen määrittäminen kuuluu osana yksilöllisen hoidon suunnitteluun. Ehkä piankin aineenvaihduntaan liittyvien tai tulehduksellisten sairauksien kehittymistä ennustetaan suolen bakteeriston koostumuksen perusteella ja hoidetaan antamalla bakteeristoa muuttavia bakteerihoitoja. Tai pikkulasten välikorvatulehduksen riskiä määritetään nenänielun bakteeriston koostumuksen avulla ja estetään antamalla suojaavia bakteereita nenäsumutteena (42). Lopuksi Ihmisen bakteeristo on vielä suuri tuntematon, jolla voidaan odottaa olevan merkitystä niin terveyden edistämisessä kuin sairauksien ehkäisemisessä ja hoidossa. Vaikka suuri osa bakteeriston terveysvaikutuksia koskevista tutkimustuloksista on saatu koe-eläintutkimuksista, ihmisillä tehdyistä tutkimuksista kertyy jatkuvasti uutta tietoa. Lääkärin työssä bakteeriston muutoksia ei vielä voida mitata, mutta tekniikan kehitys saattaa piankin tuoda menetelmiä terveen ja sairaan bakteeriston tutkimukseen. Bakteeriston muutosten havaitsemisen ei kuitenkaan riitä potilaan hoidossa. On myös ymmärrettävä niiden kliininen merkitys ja tutkittava mahdollisuuksia bakteeriston muokkaamiseen tai siinä tapahtuvien muutosten estämiseen. Tieteen edistymistä odotellessa voimme kuitenkin säästää bakteeristoa kiinnittämällä huomiota bakteeritautien ehkäisyyn sekä bakteerilääkkeiden optimaaliseen käyttöön. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Human microbiota and its significance for health 659
english summary Pentti Huovinen Professor of Bacteriology Turku University Research Professor National Institute of Health and Welfare E-mail: pentti.huovinen@utu.fi Human microbiota and its significance for health The health effects of human microbiota may be wider than we have assumed. Bacterial microbiota may have impact in allergies, some autoimmune diseases, obesity, type 1 and 2 diabetes and inflammatory bowel diseases. The microbiota regulates also brain functions in mice and breeding in insects. The changes in microbiota can have significant effects in health. 659a