Kardiologian uudet tuulet ANTTI KIVELÄ JA JUHA HARTIKAINEN Restenoosi pallolaajennuksen jälkeen ongelma ratkeamassa Pallolaajennuksesta on tullut tärkein revaskularisaatiomenetelmä sepelvaltimotaudin hoidossa. Sen ongelmana on ollut suonen ahtautuminen uudelleen toimenpiteen jälkeen (restenoosi). Suurin menestys restenoosin estämisessä on saatu aikaan pinnoittamalla laajennuskohtaan asetettava tukiverkko eli stentti solujen jakautumista hillitsevällä lääkeaineella, joka vähentää sepelvaltimoa ahtauttavan liiallisen arpikudoksen muodostumista stentin sisälle. Lääkestenteillä restenoosi on saatu vähenemään noin kymmenesosaan verrattuna pelkkään pallolaajennukseen ja neljännekseen verrattuna tavallisen metallistentin käyttöön. Lääkestenttien ansiosta pallolaajennus tarjoaa yhä useammin ohitusleikkaukseen verrattavissa olevan tuloksen sepelvaltimotaudin hoidossa. Suonen uudelleen ahtautuminen tulee kuitenkin säilymään haasteena pallolaajennusten määrän kasvun ja yhä vaikeamman sepelvaltimotaudin hoidon myötä. P allolaajennus on nykyisin tärkein revaskularisaatiomenetelmä sepelvaltimotaudin hoidossa. Toimenpidetekniikan kehittymisen ja välineistön parantumisen myötä pallolaajennus onnistuu yli 95 %:ssa tapauksista. Hoidon tärkein ongelma on ollut laajennetun kohdan ahtautuminen uudelleen (restenoosi). Varsinainen läpimurto restenoosin ehkäisyssä oli havainto, että neointimaalisen hyperplasian kehittymistä voidaan hillitä solujen jakautumista estävällä lääkeaineella. Lääkeaine kiinnitetään stentin pintaan, ja hitaasti vapautuessaan se saa aikaan paikallisen vaikutuksen suonen seinämässä. Lääkestentit vähentävät restenoosin ilmaantuvuuden jopa neljännekseen tavallisiin stentteihin verrattuna. Restenoosin määritelmä Restenoosi voidaan määritellä usealla tavalla. Kliinisellä restenoosilla tarkoitetaan tilaa, jossa potilaan oireet palaavat toimenpiteen jälkeen. Tämä johtaa usein uuteen varjoainekuvaukseen Duodecim 2005;121:1227 36 ja revaskularisaatioon. Angiografisella restenoosilla tarkoitetaan laajennuskohdalle ilmaantuvaa uutta ahtaumaa, joka tukkii vähintään 50 % suonen läpimitasta. Näistä tapauksista noin puolet johtaa kliiniseen restenoosiin. Restenoosi voi kehittyä myös stentin sisään. Pallolaajennuksen jälkeen sepelvaltimon seinämä korjaantuu lopulliseen tilaansa 6 9 kuukauden kuluessa toimenpiteestä. Restenoosi ilmaantuu yleensä 9 12 kuukauden kuluessa toimenpiteestä. Myöhemmin ilmaantuneet haittatapahtumat ovat yleensä seurausta uusien ahtaumien kehittymisestä muualle sepelvaltimoihin. Restenoosin patofysiologia Pallolaajennus on suonen seinämän kannalta väkivaltainen toimenpide, jossa kaikkiin seinämän kerroksiin (intima, media, adventitia) voi tulla eriasteisia sattumanvaraisesti leviäviä vaurioita (dissektoituminen, kuva 1A). Merkittävintä tämä on suonen sisäkerroksessa eli intimassa ja lihaskerroksessa eli mediassa. Restenoosi 1227
A. Tilanne heti pallo- B. Ahtauman välittömän palautumisen laajennuksen jälkeen aiheuttama restenoosi Ennen pallolaajennusta Dissektoituma C. Tilanne heti D. stenttauksen jälkeen Neointimaalisen hyperplasian aiheuttama restenoosi KUVA 1. Pallolaajennuksen ja stenttauksen vaikutus suonen seinämään. Neointimaalinen hyperplasia kehittyy kolmen osatekijän yhteisvaikutuksena. Nämä tekijät ovat 1) paikallinen tromboosi ja tulehdus, 2) ahtauman välitön palaaminen ja suonen negatiivinen uudelleen muotoutuminen sekä 3) neointimaalinen proliferaatio. Paikallinen tromboosi ja tulehdus. Pallolaajennuksen välittömin vaikutus suonen seinämään on sisäkalvon eli endoteelin rikkoutuminen. Endoteelivaurion jälkeen paikalle kertyy verihiutaleita ja hyytymiskaskadin seurauksena fibriiniä. Tromboosin vaikutus tulehdussolujen ilmaantumiseen, kasvutekijöiden ja muiden sytokiinien paikalliseen lisääntymiseen ja neointiman solujen kertymiseen on keskeinen. Verihiutaleiden erittämä trombiini on paitsi neutrofiileja houkutteleva myös sileälihassolujen proliferaatiota voimakkaasti edistävä tekijä (Donners ym. 2003). Tromboosi vaikuttaa huolimatta asetyylisalisyylihappo-klopidogreelilääkityksestä (Schwartz 1998) (kuva 2B). Ahtauman välitön palaaminen ja suonen negatiivinen uudelleen muotoutuminen. Pallolaajennuksen jälkeen kimmoisa ahtaumakohta voi»ponnahtaa» takaisin entiseen muotoonsa (recoil) (kuva 1B). Negatiivinen uudelleen muotoutuminen (negative remodeling) tarkoittaa ilmiötä, jossa suonen sisämitta muotoutuu vähitellen päivistä kuukausiin vaihtelevana aikana pienemmäksi kuin pallolaajennuksella saavutettu mitta. Kummassakin ilmiössä suonen mediakerroksessa tapahtuu supistumista tai arpeutumista tai molempia niin, että pallolaajennuksen tulos jää tavoiteltua huonommaksi. Tämä on estettävissä stentin asennuksella, minkä jälkeen ainoaksi suonta ahtauttavaksi prosessiksi jää neointimaalinen hyperplasia (kuva 1 C ja D). Neointimaalinen hyperplasia. Kaikki edellä mainitut seinämävaurion alkuvaiheeseen osallistuvat solut ja myös suonen seinämän omat solut tuottavat laajan kirjon eri kasvutekijöitä. Seinämävaurion lisäksi stenttimetallin aiheuttama vierasesinereaktio on voimakas neointimaalista hyperplasiaa stimuloiva tekijä (kuva 2C). Neointimaan kertyvien solujen ajatellaan olevan peräisin suonen mediakerroksen silelihassoluista (SMC). Seinämästä lähteneet solut vaeltavat 1228 A. Kivelä ja J. Hartikainen
A. Suoni ennen laajennusta B. Laajennuksen jälkeen Verihiutaleita, kasvutekijöitä (PDGF), fibrinogeeniä Endoteeli SMC Makrofageja ja kolesterolia Sytokiineja (MCP (MCP, IL-6, IL-8) C. V Valkosolujen kertyminen, neointiman kasvu SMC-migraatio D. Lopullinen neointima apautuvia kasvutekijöitä (PDGF, VEGF (PDGF, VEGF,, IGF, TGF-β, FGF) SMC (sileälihassolu) Makrofagi Neutrofiilinen granulosyytti Lymfosyytti Verihiutale Sytokiineja Kasvutekijöitä KUVA 2. Neointiman syntyyn johtava prosessi suonen seinämässä. Seinämän rikkoutumisen, tromboosikaskadin aktivoitumisen, tulehduksen ja stentin aiheuttaman vierasesinereaktion seurauksena useiden kasvutekijöiden pitoisuudet lisääntyvät paikallisesti. Suonen seinämän sileälihassolut (SMC) aktivoituvat, kulkeutuvat stentin sisäpuolelle ja jakautuvat. Prosessi sammuu, kun endoteeli peittää muodostuneen neointiman. MCP = monocyte chemoattractant protein, PDGF = verihiutalekasvutekijä, VEGF = endoteelikasvutekijä, IGF = insuliininkaltainen kasvutekijä, TGF-β = transformoiva kasvutekijä beeta, FGF = fibroblastikasvutekijä. Mukailtu Weltin ym. (2002) artikkelista. vauriokohtaan stentin sisäpinnoille, jakautuvat ja erittävät useita sytokiineja, jotka voivat ylläpitää tätä prosessia (Libby ym. 1992). Toimenpiteen jälkeen uusi endoteelisolukko kasvaa peittämään vauriokohtaa ja stenttiä. Kun stentti ja sen rikkomat seinämäalueet ovat jälleen endoteelin peitossa, neointiman syntyyn johtanut prosessi sammuu. Endoteelin hallittu uusiutuminen on siis suotava ilmiö. Mitä nopeammin se tapahtuu, sitä vähäisemmäksi suonta ahtauttavan restenoottisen neointiman massa jää. Endotelisoituminen on hidas prosessi: se tapahtuu kolmen kuukauden kuluessa (Grewe ym. 2000). Parhaa- seen tulokseen pääsemiseksi tänä aikana tulee vaikuttaa restenoosin kaikkiin osatekijöihin. Krooninen neointima on sidekudoksinen massa, joka ei enää ylläpidä ahtautumisprosessia. Kliinisesti tiedetään stentatun tuloksen olevan käytännössä pysyvä 6 9 kuukauden jälkeen (kuva 2D). Restenoosi pallolaajennuksen jälkeen ongelma ratkeamassa 1229 Restenoosin ilmaantumiseen vaikuttavat tekijät Restenoosin kehittymiselle altistavia potilaaseen liittyviä seikkoja ovat diabetes, aiempi ohitus-
leikkaus ja epästabiili angina pectoris (taulukko). Näistä diabetes on tärkein (Lemos ym. 2004). Diabeetikoilla suonen seinämän tulehdus- ja neointimavaste ovat voimistuneet. Diabeetikoiden verihiutaleet ovat tavallista kookkaampia ja ilmentävät enemmän glykoproteiini IIb/IIIa -reseptoreita. Myös hyytymiskaskadi on diabeetikoilla voimistunut (Karha ja Bhatt 2004). Myös geneettisillä tekijöillä saattaa olla merkitystä restenoosin synnyssä. Tutkittuja geneettisiä variaatioita ovat ACE-geenin DD-genotyyppi, glykoproteiinireseptori IIIa:n, plasminogeenin aktivaattori-inhibiittorin (PAI-1), haptoglobiinin ja c-myb-onkogeenin polymorfiat. CRP:n ja homokysteiinin suurentuneiden pitoisuuksien on esitetty ennustavan tulevia sepelvaltimotautitapahtumia ja mahdollisesti myös stenttirestenoosia (Lange ym. 2004, Rittersma ym. 2004). Toimenpiteeseen liittyviä tekijöitä ovat asennettujen stenttien läpimitta ja kokonaispituus. Mitä laajemmaksi suoni toimenpiteessä saadaan, sitä pienemmäksi luonnollisesti jää oireisen restenoosin mahdollisuus. Ahtauman ominaisuudet voivat myös ennustaa restenoosia. Suonen pieni läpimitta ennen ja jälkeen toimenpiteen, ahtauman pituus, kohdeahtauman ylä- ja alavirrassa esiintyvä ateroskleroosi, laajennettavan kohdan täydellinen tukos, haaraumakohdat ja suonten suuaukot ovat restenoosille altistavia tekijöitä (Cutlip ym. 2002). Kliinisesti suurin todennäköisyys restenoosin kehittymiseen on diabeetikolla, jonka sepelvaltimot ovat pienet (alle 2,5 2,7 mm) ja pitkältä matkalta ahtautuneet. TAULUKKO. Pallolaajennuksen jälkeisten uusintatoimenpiteiden riskitekijöitä. Mukailtu Cutlipin ym. (2002) artikkelista. Ahtaumaan liittyviä tekijöitä Suonen läpimitta ennen laajennusta Läpimitta laajennuksen jälkeen Ahtauman pituus Suoneen ja stenttiin liittyviä tekijöitä Vertailusegmentin läpimitta Stentin pituus Potilaaseen liittyviä tekijöitä Diabetes Epästabiili angina pectoris Verenpainetauti Restenoosin esto Restenoosin estossa mielenkiinto on siirtynyt verihiutaleisiin ja hyytymistekijöihin vaikuttamisesta sileälihassolujen proliferaation ja migraation estoon sekä solusyklin, soluvälimatriksin ja tulehduksen välittäjäaineiden säätelyyn. Oraaliset ja muut systeemiset lääkkeet. Restenoosin estämiseksi on kokeiltu useita lääkkeitä. Merkittäviä kliinisiä tutkimuksia on tehty 76, joista 16 stenttien aikakautena. Näistä vain kahdeksassa saatiin positiivisia tuloksia. Tuloksetta on kokeiltu esimerkiksi ACE:n estäjiä, kalsiumsalpaajia, hepariinia, tranilastia, statiineja (Faxon 2002) ja folaattia (Lange ym. 2004). Silostatsolista (Douglas,ym. 2003), troglitatsonista (Takagi ym. 2002), probukolista ja sen johdoksesta AGI-1067:stä (Tardif ym. 2003) sekä oraalisesta sirolimuusista (Waksman ym. 2004) on saatu alustavia lievästi positiivisia tuloksia, mutta haittavaikutukset ovat rajoittaneet näiden lääkkeiden käyttöä. Tiivistäen voidaan todeta, ettei restenoosia ole saatu estettyä systeemisellä lääkityksellä. Stentin avulla suonen seinämää voidaan tukea mekaanisesti. Näin suonen luumen saadaan läpimitaltaan suuremmaksi kuin ilman stenttiä (acute gain). Stentit estävät myös ahtauman välittömän palaamisen ja suonen seinämän dissektoitumisen. Stenttien käyttö on vähentänyt merkittävästi restenoosin kehittymistä. Yhden suonen taudissa angiografinen restenoosi kehittyy ilman stenttiä suoritetun pallolaajennuksen jälkeen 30 40 %:iin ja hoidetuista ahtaumista kliinisesti merkittävä restenoosi noin 20 30 %:iin. Stentin avulla hoidetuilla osuus on 10 15 %. (STRESS, BENESTENT I, BENESTENT II, STARS) (Fischman ym. 1994, Serruys ym. 1994, ja 1998, Leon ym. 1998). Monisuonitaudissa ahtauman uusiutumisriski on vieläkin suurempi, pelkän pallolaajennuksen jälkeen 50 60 % (EAST, CABI, CABRI, RITA, BARI) (Hamm ym. 1994, King ym. 1994, CABRI Trial Participants 1995, BARI Investigators 1997, Henderson ym. 1998). Stenttien käyttö vähentää kliinisen restenoosin riskin 20 30 %:iin (ARTS, SoS) (SoS Investigators 2002, Legrand ym. 2004). 1230 A. Kivelä ja J. Hartikainen
Sädehoito. Ensimmäinen tehokkaaksi osoittautunut menetelmä restenoosin hoidossa oli sepelvaltimon sisäinen sädetys. Se estää sepelvaltimon seinämän solujen jakautumista ja vähentää neointimaalisen proliferaation kehittymistä. Sädetystä käytetään stentin sisälle kehittyneen restenoosin hoidossa. Se puolittaa restenoosin riskin pelkkään pallolaajennukseen verrattuna. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa säteilyä on käytetty restenoosin primaaripreventioon (ei siis stentinsisäisen restenoosin hoitoon) teho on kuitenkin ollut huono tai olematon (Sabate ym. 2000). Sädehoidon haittapuolina ovat laitteiston suurehkot hankinta- ja ylläpitokustannukset, säteilysuojauksen tarve sekä säteilyn aiheuttamat riskit potilaalle ja toimenpiteen tekijöille. Lisäksi merkittävänä mahdollisena lisäriskinä on endoteelin viivästynyt paraneminen, joka voi altistaa hyvinkin myöhään ilmaantuvalle stenttitromboosille (Virmani ym. 2002). Lääkestentin ideana on vapauttaa lääke ainetta, joka estää neointiman kasvun tai vähentää sitä. Lääkeaineen (tai entsyymin, proteiinikasvutekijän, DNA-jakson tai geenikonstruktia kantavan vektorin) täytyy täyttää useita kriteereitä ollakseen tarkoitukseen sopiva. Lääkettä tulee vapautua stentistä ennustettavasti ja riittävän pitkän ajan (15 60 vrk). Lääke ja mahdollinen kantaja-aine stentin pinnalla eivät saa olla toksisia suurinakaan paikallisina annoksina. Toksisuus johtaisi nekroottiseen solukuolemaan ja näin ylläpitäisi tulehdusta. Lääke ei pitkällä aikavälillä saa estää normaalia paranemisprosessia ja näin altistaa stentatun kohdan tromboosille. Sirolimuusi (toiselta nimeltään rapamysiini) on rakenteeltaan makrosyklinen laktoni, joka on peräisin Streptomyces hygroscopicus -bakteerista. Se estää useiden sytokiinien käyttämien solunsisäisten signaaliketjujen toimintaa pysäyttäen näin solusyklin G 1 -vaiheeseen. Vaikutusmekanisminsa vuoksi sirolimuusi on luonteeltaan sytostaattinen. Paklitakseli on pohjoisamerikkalaisesta Tyynen meren marjakuusesta (Taxus brevifolia) vuonna 1966 löydetty taksaaniryhmän aine. Se sitoutuu mitoosivaiheessa olevien solujen tumasukkulan mikrotubuliiniin ja estää sen hajoamista tubuliiniksi. Solusykli pysähtyy vaiheisiin G 0 / G 1 ja G/M. Näin samalla mitoosin jatkuminen estyy. Suurina annoksina paklitakseli on sytotoksinen (Virmani ym. 2002). Muita stenttimateriaaleja ja -päällysteitä. Titaanioksidilla päällystettyjä stenttejä (esim.titanox, Hexacath) on testattu restenoosin estossa (Windecker ym. 2001). Markkinoilla on hiili- (Carbostent, Sorin Biomedica), piikarbidi- (Lekton, Biotronik) ja fosforyylikoliinipäällysteisiä (BiodivYsio, Biocompatibles) stenttejä. Näissä on ajatuksena minimoida stentin vierasesinevaikutus ja tätä kautta neointiman muodostus. Geeniterapialla on myös pyritty estämään suonen uudelleen ahtautumista. Teoreettisesti restenoosin molekulaarisiin perusmekanismeihin puuttuva geeninsiirto olisi täsmähoito ilman toksisia systeemisiä vaikutuksia. Käytännön tulokset ovat kuitenkin jääneet vähäisiksi. Ensimmäisessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa geenihoitotutkimuksessa (KAT) (Hedman ym. 2003) laajennuskohtaan siirrettiin adenovirusgeenikonstrukti. Potilaista 85 % sai laajennuskohtaan stentin. Tutkimus ei osoittanut eroja verrokkiryhmän ja adenovirusvälitteisen VEGF- Y D I N A S I A T Pallolaajennuksen ongelmana on ollut suonen ahtautuminen uudelleen toimenpiteen jälkeen (restenoosi). Restenoosia on estetty tehokkaimmin pinnoittamalla laajennuskohtaan asetettava tukiverkko eli stentti solujen jakautumista hillitsevällä lääkeaineella. Lääkestenteillä restenoosi on saatu vähenemään neljännekseen verrattuna tavallisen metallistentin käyttöön. Lääkestenttien ansiosta pallolaajennus tarjoaa yhä useammin ohitusleikkaukseen verrattavissa olevan tuloksen sepelvaltimotaudin hoidossa. Restenoosi pallolaajennuksen jälkeen ongelma ratkeamassa 1231
A-geeninsiirron saaneiden välillä. Ongelmana tutkimuksessa oli verrokkiryhmän varsin vähäinen restenoositaajuus. Angiografisten restenoosien esiintyvyys kuuden kuukauden seurannassa oli vain 6 % (useimmissa muissa stenttitutkimuksissa 15 40 %). Lääkestenteillä tehdyt kontrolloidut tutkimukset Sirolimuusi. Ensimmäisessä kliinisessä 30 potilaan lääke stenttitutkimuksessa (First-In- Man) uusintatoimenpide jouduttiin tekemään ai noastaan yhdelle potilaalle (3,3 %) kahden vuoden seurannassa (Sousa ym. 2003). Kaikissa suuremmissa satunnaistetuissa tutkimuksissa lääkestenttiä on verrattu samanrakenteiseen tavalliseen stenttiin. Ensimmäisenä julkaistiin Ravel-tutkimus, jossa lääkestentillä hoidetut eivät tarvinneet lainkaan uusintatoimenpiteitä vuoden seurannan aikana. Tavallisella metallistentillä hoidetuista 22,9 % tarvitsi uusintatoimenpiteen (Morice ym. 2002). Ravel-tutkimusta seurasi laajempi Sirius-tutkimusohjelma, joka toteutettiin Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Euroopassa. Vuoden seurannan aikana uusintatoimenpiteeseen joutui lääkestenttiryhmässä 4,9 % ja metallistenttiryhmässä 20,0 %. Uusintatoimenpiteiden tarve väheni 70 80 % eri riskiryhmissä (kuva 3) Diabetes. Lääkestentit vähentävät diabetekseen liittyvää suurta restenoosiriskiä erittäin merkitsevästi. Sirolimuusistenttitutkimus E-Siriuksen ja TAXUS-tutkimussarjan ala-analyysien mukaan diabeetikot hyötyivät lääkeainestentistä erittäin merkitsevästi. Uusintatoimenpiteen absoluuttinen tarve verrattuna ei-diabeetikkoihin on pienentynyt 10 20 prosenttiyksiköstä 1 2 prosenttiyksikköön. Tällä on erittäin suuri kliininen merkitys, koska diabetesta sairastavien potilaiden osuus on nykyään varsin suuri, 20 30 %, ja diabeetikkojen määrän ennustetaan kasvavan tulevaisuudessa. Parhaillaan on menossa kaksi suurta kontrolloitua tutkimusta, CARDia ja FREEDOM, joissa verrataan lääkestenttiä ja ohitusleikkausta monisuonitautia sairastavilla diabeetikoilla. Pienet suonet ja pitkät ahtaumat. Hoidettavan ahtauman pituus ja suonen pieni läpimitta ovat merkittäviä restenoosille ja uusintatoimenpiteille altistavia tekijöitä. Lääkestenttien käyttöä pienten suonten (läpimitta enintään 2,75 mm) hoidossa selvitettiin SES-SMART-tutkimuksessa. Uusintatoimenpiteiden tarve kahdeksan kuukauden seurannan aikana oli merkitsevästi vähäisempi sirolimuusistentin saaneilla (7,0 %) kuin vastaavanlaisella metallistentillä hoidetuilla (21,1 %) (Ardissino ym. 2004). Taxus- ja Sirius-tutkimusten alaryhmäanalyyseista on käynyt ilmi, että lääkestentit ovat lähes poistaneet ahtaumien pituuteen ja suonen läpimittaan liittyvän restenoosiriskin (kuva 4). Stentinsisäinen restenoosi. ISAR-REACT-tut- Uusintatoimenpiteitä (%) 25 20 15 10 5 0 Sirius Lääkestentti Metallistentti 533 525 622 652 Taxus IV KUVA 3. Pallolaajennustoimenpiteen jälkeinen uusintatoimenpiteiden tarve käytettäessä lääke- ja metallistenttiä. Sirius- ja Taxus IV -tutkimusten vuoden tulokset. Mukaltu Holmesin ym. (2004) ja Stonen ym. (2004) artikkeleista. (Holmes ym. 2004). Kokousraporttien mukaan lääkestentin teho näyttäisi säilyvän kahden vuoden seurannan ajan. Paklitakselistentin tehoa restenoosin estossa on selvitetty Taxus-tutkimussarjassa. Taxus IV -tutkimuksessa hoidettiin 1 314 yhden suonen tautia sairastavaa potilasta. Uusintatoimenpiteen tarvitsi lääkestenttiryhmässä 4,4 % ja verrokkiryhmässä 15,1 % vuoden seurannan aikana (Stone ym. 2004). Uusintatoimenpiteiden tarve väheni erittäin merkitsevästi, 73 % (kuva 3). Lääkestentti suuren riskin potilaalla 1232 A. Kivelä ja J. Hartikainen
Kontrolloituihin tutkimuksiin perustuva näyttö lääkestenttien tehosta restenoosin estossa perustuu niiden käyttöön yksittäisten ahtaumien hoidossa. Näiden tutkimusten, rekisteritutkimusten ja toimenpiteiden tekijöiden omien kokemuksen perusteella lääkestenttejä on alettu kuitenkin käyttää yhä enemmän myös tilanteissa, joista ei ole kontrolloitua tutkimusnäyttöä. Lääkestenttejä käytetään tavallisten metallistenttien asemesta erityisesti tilanteissa, joihin tiedetään liittyvän normaalia suurempi restenoosin riski tai joissa ahtauman uusiutuminen ei missään tapauksessa ole suotavaa. Diabetesta sairastavilla potilailla, pitkien ja läpimitaltaan pienten sepelvaltimoahtaumien hoidossa sekä monisuonitaudin hoidossa lääkestentit ovat syrjäyttämässä tavalliset metallistentit. Pallolaajennus ei toistaiseksi ole ensisijainen hoito vasemman sepelvaltimon päärunkoahtaumassa sijaitsevien eikä suonten haarautumiskohtiin paikantuvien ahtaumien hoi- Uusintatoimenpiteitä (%) 50 Lääkestentti 40 30 20 10 Metallistentti Suonen läpimitta (mm) >3,1 2,5 3,0 <2,5 0 <9,9 9,9 14,6 >14,6 <9,9 9,9 14,6 >14,6 Ahtauman pituus (mm) KUVA 4. Pallolaajennuksen jälkeinen uusintatoimenpiteiden tarve suhteessa hoidettavan ahtauman pituuteen ja suonen läpimittaan käytettäessä lääke- ja metallistenttiä. Taxus IV -tutkimusten 24 kuukauden tulokset. Stone ym. 2004. Restenoosi pallolaajennuksen jälkeen ongelma ratkeamassa kimuksessa verrattiin lääkestenttejä pelkkään pallolaajennukseen stentinsisäisen restenoosin hoidossa (Kastrati ym. 2005). Lääkestentit osoittautuivat pelkkää pallolaajennusta merkitsevästi tehokkaammiksi restenoosin kehittymisen estämisessä: kliininen restenoosi kehittyi 8 %:lle sirolimuusistentin saaneista, 19 %:lle paklitakselistenttiryhmässä ja 33 %:lle pelkällä pallolaajennuksella hoidetuista. Lääkestenttejä on verrattu myös sädetykseen stentinsisäisen restenoosin hoidossa. Radke ym. (2004) hoitivat 25 restenoosipotilasta paklitakselistentillä (Archieve, Cook) ja vertasivat ryhmää 25:een aiemmin beetasäteilyllä hoidettuun. Tulosten perusteella lääkestentti vaikuttaa ainakin yhtä tehokkaalta kuin sädetys stentinsisäisen restenoosin hoidossa. Vaikka lääkestenttejä ja sädehoitoa vertailevia kontrolloituja tutkimuksia ei olekaan tehty, ovat lääkestentit lähes syrjäyttäneet sädetyksen stentinsisäisen restenoosin hoidossa. Monisuonitauti. Kontrolloituja tutkimuksia lääkestenttien käytöstä monisuonitaudin hoidossa ei ole käytettävissä. Tietoa on kuitenkin saatu satunnaistamattomista tutkimuksista ja rekisteriselvityksistä. Research-rekisteritutkimuksessa (Lemos ym. 2004) lääkestenteillä hoidettuja verrattiin tavallisen metallistentin saaneisiin. Lääkeainestentillä hoidettujen tauti osoittautui vaikeammaksi. Siitä huolimatta uusintatoimenpiteiden tarve oli vuoden aikana lääkestenttiryhmässä merkitsevästi pienempi (3,7 %) kuin metallistenttiryhmässä (10,9 %). Vastaavalla tavalla on koottu paklitakselilla hoidetuista Milestone-rekisteri. Sen perusteella uusintatoimenpiteiden tarve on ollut lääkestentin saaneilla vain 2,8 % kuuden kuukauden aikana. Lopuksi 1233
Ahtauman uusiutumisen estoa koskevia tutkimuksia ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study. Legrand VM, Serruys PW, Unger F ym. Three-year outcome after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease. Circulation. 2004;109:1114 20. BARI: Bypass Angioplasty Revascularization Investigation. JAMA. 1997;277:715 21. Benestent Study Group. N Engl J Med. 1994;331:489 95. Benestent II. Lancet. 1998;352:673 81. CABRI Trial Participants. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). Lancet. 1995;346:1179 84. CARDia. Kokoustieto. EAST: Emory Angioplasty versus Surgery Trial. N Engl J Med. 1994;331:1044 50. FIM: First in Man: Circulation. 2001;103:192 5. FREEDOM. Kokoustieto. GABI: German Angioplasty Bypass Surgery Investigation (GABI). N Engl J Med. 1994;331:1037 43. ISAR-REACT. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment. KAndzari DE, Berger PB, Kastrati A ym. Influence of treatment duration with a 600 mg dose of clopidogrel before Percutaneous coronary revascularization. JACC 2004;44:2133 6. ISAR-DESIRE. Intracoronary Stenting and Angiographic Results:Drug-Eluting Stents for In-Stent Restenosis. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N ym. Sirolimuseluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:165 71. ISAR-SMART. Intracoronary Stenting or Angioplasty for Restenosis Reduction in Small Arteries Trial. Kastrati A, Schömig A, Dirschinger J ym. A randomized trial comparing stenting with balloon angioplasty in small vessels in patients with symptomatic coronary artery disease. Circulation 2000;102:2593 8. KAT: Kuopio Angiogenesis Trial. Circulation. 2003;107:2677 83. Milestone I & II. Boston Scientificin rekisteritutkimus TAXUSstentin kliinisestä käytöstä. ORBIT: the Oral Rapamune to InhiBit ResTenosis study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1386 92. PRESTO: Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes Trial. Circulation. 2002;106:1243 50. RAVEL: RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions. N Engl J Med. 2002;346:1773 80. RESEARCH: Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital. Journal of the American College of Cardiology. 2003;41:2093 9. RITA-1 trial: Randomised Intervention Treatment of Angina. Lancet. 1998;352:1419 25. SIRIUS: (ilmeisesti SIRolimus eluting stents In US) Moses JW, Leon MB, Popma JJ ym. Sirolimus-eluting Stents versus Standard Stents in Patients with Stenosis in a Native Coronary Artery. N Engl J Med. 2003;349:1315 23. SoS: The Stent or Surgery trial. Lancet. 2002;360:965 70. STARS: Stent Anticoagulation Restenosis Study. N Engl J Med. 1998;339:1665 71. STRESS: STent REStenosis Study. N Engl J Med. 1994;331:496 501. TAXUS IV: (Nimi stentin kauppanimen mukaan). Stone GW, Ellis SG, Cox DA ym. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004;109:1942 7 dossa. Jos näissä tilanteissa kuitenkin päädytään suorittamaan revaskularisaatio pallolaajennuksella, käytetään ensisijaisesti lääkestenttejä. Vaikka lääkestentit ovat osoittautuneet erittäin tehokkaiksi ahtauman uusiutumisen estossa, ei restenoosin ongelmaa ole vielä kokonaan ratkaistu. Pallolaajennusta tullaan käyttämään yhä vaikeamman sepelvaltimotaudin hoidossa, ja nykyisin ohitusleikkauksella hoidettavista suuri osa hoidetaan tulevaisuudessa pallolaajennuksella. Samoin restenoosille altistava aikuistyypin diabetes yleistyy länsimaissa. Lisääntyvät toimenpidemäärät ja pallolaajennuksen käyttö yhä vaikeamman sepelvaltimotaudin hoidossa aiheuttavat sen, että restenoosia esiintyy tulevaisuudessakin. Tämän vuoksi tarvitaan satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrataan pallolaajennusta (lääkestentin käyttöön yhdistettynä) ja ohitusleikkausta monisuonitaudin, sepelvaltimoiden haarautumiskohdissa olevien ahtaumien, vasemman sepelvaltimon päärungon taudin ja laskimosiirteiden hoidossa. Pysähtyykö restenoosiprosessi 6 9 kuukauden kuluessa toimenpiteestä lääkestenttejä käytettäessä kuten tavallisen metallistentin saaneilla? Lääkestenttien pitkäaikaisvaikutuksista ei ole 1234 A. Kivelä ja J. Hartikainen
vielä kokemusta. Kontrolloiduissa tutkimuksissa seuranta-ajat ovat olleet pisimmillään kahden vuoden mittaisia. Niissä tulos metallistentteihin verrattuna on säilynyt, ja jopa hivenen parantunut ajan myötä. Pallolaajennusta käytetään yhä enemmän akuutin ST-nousuinfarktin hoitona. Akuutissa infarktissa, plakin repeämäkohdalla todetaan usein tuoretta hyytymää. Lisäksi potilaan hemostaattinen järjestelmä on aktivoitunut, jos akuutti infarkti on hoidettu fibrinolyysillä. Lääkestenttien käytöstä akuutin infarktin yhteydessä ei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia. Neointiman syntyprosessi on monitekijäinen ja on mahdollista, että restenoosi estetään parhaiten usean keinon yhteisvaikutuksella. Esimerkiksi lääkeyhdistelmällä päällystetyn stentin vaikutusta voidaan täydentää suun kautta otettavalla lääkkeellä. Erityisesti tämä koskee diabeetikoita. Lisäksi on huomattava välineteollisuuden kilpailun merkitys. Nykyiset varsin kalliit lääkestentit halpenevat muutamassa vuodessa, kun nykyisten kahden stentin asemesta valittavana on useita erilaisia.»tavallisten» ahtaumien restenoosien vähetessä viime vuosien kehitys jatkuu kohti yhä vaikeampia hoidettavia muutoksia, joiden restenoosiriski on suuri. Vaikka vaikeimpien ahtaumien uusiutumisen ongelma säilyy, on restenoosin voittamisessa päästy suuri harppaus eteenpäin. Kirjallisuutta Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E, ym. Sirolimus-Eluting vs Uncoated Stents for Prevention of Restenosis in Small Coronary Arteries: A Randomized Trial. JAMA. 2004;292:2727 34. BARI Investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. JAMA. 1997;277:715 21. CABRI Trial Participants. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). Lancet. 1995;346:1179 84. Cutlip DE, Chauhan MS, Baim DS, ym. Clinical restenosis after coronary stenting: perspectives from multicenter clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2002;40:2082 9. Donners MM, Daemen MJ, Cleutjens KB, ym. Inflammation and restenosis: implications for therapy. Ann Med. 2003;35:523 31. Douglas JS, Weintraub WS, Holmes D. Rationale and design of the randomized, multicenter, cilostazol for RESTenosis (CREST) trial. Clin Cardiol 2003;26:451 4 Faxon DP. Systemic drug therapy for restenosis: "deja vu all over again". Circulation. 2002;106:2296 8. Fischman DL, Leon MB, Baim DS ym. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators [see comments]. N Engl J Med. 1994;331:496 501. Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, ym. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol. 2000;35:157 63. Hamm CW, Reimers J, Ischinger T, ym. A randomized study of coronary angioplasty compared with bypass surgery in patients with symptomatic multivessel coronary disease. German Angioplasty Bypass Surgery Investigation (GABI). N Engl J Med. 1994;331:1037 43. Hedman M, Hartikainen J, Syvänne M, ym. Safety and feasibility of catheter-based local intracoronary vascular endothelial growth factor gene transfer in the prevention of postangioplasty and in-stent restenosis and in the treatment of chronic myocardial ischemia: phase II results of the Kuopio Angiogenesis Trial (KAT). Circulation. 2003;107:2677 83. Henderson RA, Pocock SJ, Sharp SJ, ym. Long-term results of RITA-1 trial: clinical and cost comparisons of coronary angioplasty and coronary-artery bypass grafting. Randomised Intervention Treatment of Angina. Lancet. 1998;352:1419 25. Holmes DR Jr, Leon MB, Moses JW, ym. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: A randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation. 2004;109:634 40. Karha J, Bhatt DL. Percutaneous coronary intervention in diabetics. Rev Endocr Metab Disord. 2004;5:277 85. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N, ym. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:165 71. King SB III, Lembo NJ, Weintraub WS, ym. A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). N Engl J Med. 1994;331:1044 50. Lange H, Suryapranata H, De Luca G, ym. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med. 2004;350:2673 81. Legrand VM, Serruys PW, Unger F, ym. Three-year outcome after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease. Circulation. 2004;109:1114 20. Lemos PA, Serruys PW, van Domburg RT ym. Unrestricted utilization of sirolimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the "real world": the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Circulation. 2004;109:190 5. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, ym. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998;339:1665 71. Libby P, Schwartz D, Brogi E, ym. A cascade model for restenosis. A special case of atherosclerosis progression. Circulation. 1992;86: III47 III52. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, ym. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002;346:1773 80. Radke PW, Kobella S, Kaiser A, ym. Treatment of in-stent restenosis using a paclitaxel-eluting stent: acute results and long-term follow-up of a matched-pair comparison with intracoronary beta-radiation therapy. Eur Heart J. 2004;25:920 25. Rittersma SZ, de Winter RJ, Koch KT, ym. Preprocedural C-reactive protein is not associated with angiographic restenosis or target lesion revascularization after coronary artery stent placement. Clin Chem. 2004;50:1589 96. Sabate M, Costa MA, Kozuma K, ym. Geographic Miss : a cause of treatment failure in radio-oncology applied to intracoronary radiation therapy. Circulation. 2000;101:2467 71. Schwartz RS. Pathophysiology of restenosis: interaction of thrombosis, hyperplasia, and/or remodeling. Am J Cardiol. 1998;81:14E 17E. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, ym. A comparison of balloonexpandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med. 1994;331:489 95. Serruys PW, van Hout B, Bonnier H, ym. Randomised comparison of implantation of heparin-coated stents with balloon angioplasty in selected patients with coronary artery disease (Benestent II). Lancet. 1998;352:673 81. Restenoosi pallolaajennuksen jälkeen ongelma ratkeamassa 1235
SoS Investigators. Coronary artery bypass surgery versus percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:965 70. Sousa JE, Costa MA, Sousa AG, ym. Two-year angiographic and intra vascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus- eluting stents in human coronary arteries. Circulation. 2003;107:381 3. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, ym. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;350:221 31. Takagi T, Yamamuro A, Tamita K, ym. Impact of troglitazone on coronary stent implantation using small stents in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;89:318 22. Tardif JC, Gregoire J, Schwartz L, ym. Effects of AGI-1067 and probucol after percutaneous coronary interventions. Circulation. 2003;107:552 8. Virmani R, Farb A, Kolodgie FD. Histopathologic alterations after endovascular radiation and antiproliferative stents: similarities and differences. Herz. 2002;27:1 6. Waksman R, Ajani AE, Pichard AD, ym. Oral rapamycin to inhibit restenosis after stenting of de novo coronary lesions: the oral rapamune to inhibit restenosis (ORBIT) study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1386 92. Welt FG, Rogers C. Inflammation and restenosis in the stent era. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1769. Windecker S, Mayer I, De Pasquale G, ym. Stent coating with titaniumnitride-oxide for reduction of neointimal hyperplasia. Circulation. 2001;104:928 33. ANTTI KIVELÄ, LL, erikoislääkäri JUHA HARTIKAINEN, dosentti, osastonylilääkäri KYS ja Kuopion yliopisto PL 1777, 70211 Kuopio 1236