DIAGNOSOINTI MAGNEETTITUTKIMUKSELLA KORKEAN B ARVON DIFFUUSIOKUVAUKSELLA

Pro gradu tutkielma Fysiikan opettajan suuntautumisvaihtoehto DIAGNOSOINTI MAGNEETTITUTKIMUKSELLA KORKEAN B ARVON DIFFUUSIOKUVAUKSELLA Touko Kaasalainen 20.12.2007 Ohjaaja: FT Veli Pekka Poutanen Tarkastajat: Prof. Heimo Saarikko dos. Sauli Savolainen HELSINGIN YLIOPISTO FYSIKAALISTEN TIETEIDEN LAITOS PL 64 (Gustaf Hällströmin katu 2) 00014 Helsingin yliopisto

HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion Laitos Institution Matemaattis luonnontieteellinen Fysikaalisten tieteiden laitos Tekijä Författare Touko Kaasalainen Työn nimi Arbetets titel Diagnosointi magneettitutkimuksella korkean b arvon diffuusiokuvauksella Oppiaine Läroämne Fysiikka, aineenopettajan sv. Työn laji Arbetets art Pro gradu tutkielma Aika Datum 20.12.2007 Sivumäärä Sidoantal 69+1 Tiivistelmä Referat MS tauti on tulehduksellinen keskushermostotauti, josta kärsii maailmanlaajuisesti lähes miljoona ihmistä. Se johtaa voimakkaisiin motoristen ja sensoristen toimintojen heikkenemiseen sekä toimintakyvyttömyyteen. Tämän työn tarkoituksena on esitellä erilaisia diffuusiokuvausmenetelmiä, joilla voidaan diagnosoida valkean aineen patologioita. Työssä käsiteltiin erityisesti uudehkoa q avaruuden (QSI) analysointimenetelmää. Philipsin 3,0Tmagneettikuvauslaitteella, jolla oli mahdollisuus käyttää eri keskiarvoistuksen (NSA) arvoja eri b arvoille, kuvattiin korkean b arvon (b max = 14000 s/mm 2 ) diffuusiopainotteisia magneettikuvia, joita analysoitiin hidasta diffuusiokomponenttia korostavalla QSImenetelmällä. Tässä työssä ei päästy eettisten lupien puutteen vuoksi kuvaamaan MSpotilaita eikä muitakaan valkean aineen patologioita omaavia potilaita vaan mittaukset tehtiin yhdellä pääfantomilla sekä yhdellä terveellä vapaaehtoisella kuvattavalla. QSI menetelmällä analysoiduista kuvista tuotettiin diffuusion siirtymä sekä (nollasiirtymän) todennäköisyyskuvat. Valmiista kuvista voitiin erotella valkea ja harmaa aine sekä selkäydinneste (CSF) toisistaan. Tulosten mukaan molekyylien diffuusiosiirtymät olivat valkeassa aineessa 2 4 µ m, harmaassa aineessa 5 8 µ m ja CSF:ssä yli 10 µ m. Tulokset ovat kirjallisuudessa esitettyjen arvojen kanssa samansuuntaisia, harmaalla aineella hieman pienemmät. Valkean aineen patologioissa diffuusiosiirtymät kasvavat sekä todennäköisyys nollasiirtymälle pienenee, joten käytetyllä menetelmällä ja kuvaussekvenssillä on todennäköisesti mahdollisuus diagnosoida mm. MS tautia, dementiaa, Alzheimerin tautia jne. Saadut kuvat ovat tutkijan tietojen mukaan ensimmäiset laatuaan Philipsin laitteella kuvatut ja QSI menetelmällä analysoidut kuvat. Työssä tutkittiin myös SNR arvojen riippuvuutta käytetyistä b arvoista. Tulosten mukaan SNR arvot pienenevät eksponentiaalisesti b arvon kasvaessa, minkä vuoksi korkeammilla b arvoilla on syytä käyttää suurempia NSA arvoja. Etenkin fantomin tapauksessa riittävä SNRarvo muodostui ongelmalliseksi. In vivo mittauksissa SNR oli sen sijaan riittävä käytetyillä NSA arvoilla jopa 14000 s/mm 2 b arvojen kohdalla. QSI menetelmä korostaa eroavaisuuksia, joten sillä ei ole mielekästä kuvata homogeenista fantomia. QSI menetelmä voi tuottaa suuria kansantaloudellisia säästöjä, kun esimerkiksi MS tauti ja dementia voidaan diagnosoida ajoissa ja hoito voidaan aloittaa. Tämän vuoksi menetelmää kannattaa tutkia myös jatkossa. Tässä työssä valmistettua kuvaussekvenssiä tullaan todennäköisesti käyttämään ja kehittämään jatkossa. Avainsanat Nyckelord b arvo, diffuusiokuvaus, magneettikuvaus, MS tauti, q avaruuden kuvausmenetelmä, SNR Säilytyspaikka Förvaringställe Kumpulan tiedekirjasto, Gustaf Hällströminkatu 2, PL 68, 00014 Helsingin yliopisto Muita tietoja

SISÄLLYSLUETTELO 1 JOHDANTO... 1 1.1 YLEISKATSAUS... 1 1.2 MITÄ MAGNEETTIKUVAUS ON?... 1 1.3 MAGNEETTIKUVANTAMISEN HISTORIAA... 2 1.4 DIFFUUSIOKUVAUKSEN YLEISET SOVELLUSALUEET... 4 1.5 MS TAUTI... 5 2 MRI:N KUVANMUODOSTUKSEN TEORIAA... 7 2.1 MRI:N PERUSTEET... 7 2.1.1 Ulkoisen magneettikentän vaikutus vety ytimiin... 7 2.1.2 Gradienttien vaikutus...10 2.1.3 Viritys...11 2.1.4 T1 ja T2 relaksaatiot...12 2.1.5 Blochin yhtälöt...13 2.2 PERUSSEKVENSSIT...14 2.2.1 Spinkaikusekvenssi...14 2.2.2 Gradienttikaikusekvenssi...14 2.3 KUVANLAATUPARAMETREJA JA MITTAREITA...16 2.3.1 Resoluutio...16 2.3.2 Kontrasti...16 2.3.3 SNR ja CNR...17 2.3.4 NSA...17 3 DIFFUUSION VAIKUTUKSET NMR:SSÄ...18 3.1 RAJOITTUMATON ISOTROOPPINEN DIFFUUSIO...18 3.2 DIFFUUSION VAIKUTUKSET SPINKAIUN VAIMENEMISEEN...20 3.3 PGSE...20 3.4 BLOCH TORREYN YHTÄLÖ...22 4 DIFFUUSIOKUVAUSMENETELMIÄ...22 4.1 DIFFUUSIOPAINOTTEINEN KUVAUS...23 4.1.1 Kuvauksen eteneminen...23 4.1.2 DWI:n kliiniset sovellukset sekä rajoitukset...24 4.2 DIFFUUSIOTENSORIKUVAUS (DTI)...25 4.2.1 Rajoittunut sekä anisotrooppinen diffuusio...25 4.2.2 Diffuusiotensorimalli sekä diffuusion määrittäminen kudoksessa DTI:llä...26 4.2.3 Kudoksessa tapahtuvan diffuusion mallintaminen DTI:llä...28 4.2.4 DTI:n kliiniset sovellukset ja rajoitukset...29 4.3 MONITENSORIKUVAUS...30 4.4 DIFFUUSIOKUVAUS Q AVARUUDEN AVULLA...31 4.4.1 Todennäköisyystiheysfunktio (propagator)...31 4.4.2 Todennäköisyystiheysfunktion ja PGSE signaalin yhteys...32 4.4.3 FWHM...33 4.4.4 Kokeelliset parametrit...34 4.4.5 Kuvien analysointiprosessin eteneminen...36 4.4.6 q avaruus analyysin tuottamat siirtymä ja todennäköisyyskuvat...38 4.4.7 Korkean b arvon QSI:n sovellukset...38 4.4.8 MS taudin diagnosointi korkealla b arvolla ja q avaruuden analyysin avulla...40 4.4.9 QSI:n rajoitukset...42 4.5 DIFFUUSIOSPEKTRIKUVANTAMINEN...43 4.6 Q PALLO KUVAUSTEKNIIKKA...43 5 ARTEFAKTIT DIFFUUSIOKUVAUKSESSA...43 5.1 LIIKEARTEFAKTIT...44 5.2 PYÖRREVIRRAT...45 6 TUTKIMUKSEN SUORITTAMINEN...47 6.1 LAITTEET JA OHJELMAT...47 6.2 MITTAUSJÄRJESTELMÄ...48 6.3 TUTKIMUSKOHTEET...49 6.4 KÄYTETYT KUVAUSSEKVENSSIT...50 i

7 MITTAUKSET...50 7.1 FANTOMIMITTAUKSET...50 7.2 IN VIVO MITTAUKSET...51 8 TULOKSET...52 8.1 FANTOMIMITTAUKSET...52 8.1.1 SNR:n riippuvuus b arvosta...52 8.1.2 q avaruuden siirtymä sekä todennäköisyyskuvat...54 8.2 IN VIVO MITTAUKSET...55 8.2.1 SNR:n riippuvuus b arvosta...55 8.2.2 q avaruuden siirtymä sekä todennäköisyyskuvat...57 9 POHDINTA...58 9.1 SEKVENSSIN MUODOSTAMINEN JA MITTAUSTEN SUORITTAMINEN...59 9.2 SNR:N RIIPPUVUUS B ARVOSTA...60 9.3 Q AVARUUDEN SIIRTYMÄ JA TODENNÄKÖISYYSKUVAT...61 10 JOHTOPÄÄTÖKSET...62 KIITOKSET...64 LÄHTEET...65 LIITE A SNR:N RIIPPUVUUS B ARVOSTA... ii

LYHENTEET AAPM ADC AP B0 b arvo BW CNR CNS CSF D δ DSI DTI DWI EPI Imaging) FA FH FID FLAIR FOV FWHM G GE γ MRI MS NAWM NMR NSA PD PGSE Association of Physicists in Medicine Apparent Diffusion Coefficient Anterior Posterior suunta Staattisen magneettikentän voimakkuus Kuvaa kokonaisdiffuusion määrää Kaistanleveys (Bandwidth) Kontrastikohinasuhde Keskushermosto (Central Nervous System) Aivoselkäydinneste (Cerebrospinal Fluid) Diffuusiovakio, joka kuvaa molekyylien liikkuvuutta väliaineessa Diffuusioaika, joka kuvaa pulssin leveyttä Gradienttipulssien välinen aika Diffuusiospektrikuvantaminen (Diffusion Spectrum Imaging) Diffuusiotensorikuvaus Diffuusiopainotteinen kuvaus Nopea kuvaussekvenssi, kuva kerätään yhdellä liipaisulla (Echo Planar Skaalattu suhteellinen anisotrooppisuus (Fractional Anisotropy) Foot Head Jännitesignaali (Free Induction Decay) Eräs kuvaussekvenssi (Fluid Attenuated Inversion Recovery) Kuvauskenttä (Field of View) Puoliarvonleveys (Full Width at Half Maximum Gradientin voimakkuus Gradienttikaiku (Gradient Echo) Gyromagneettinen vakio (42.56 MHz/T) Magnetic Resonance Imaging Multiple Sclerosis Normal Appearing White Matter Nuclear Magnetic Resonance Number of Signal Average Protonitiheys (Proton Density) Yleisesti käytetty diffuusiokuvaussekvenssi (Pulsed Gradient Spin Echo) iii

QBI QSI RF RL ROI SE SENSE SNR SR S0 Sb Q pallokuvaus (q ball imaging) q avaruuden kuvausmenetelmä (q space imaging) Radiofrequency Right Left Region of Interest Spinkaiku (Spin Echo) Rinnakkaiskuvantamismenetelmä (Sensitivity Encoding) Signaalikohinasuhde (Signal to Noise Ratio) Slew Rate Signaali ilman diffuusiopainotusta Signaali tietyllä b arvolla TE Kaikuaika (Echo Time) TR Toistoaika eli peräkkäisten pulssien välinen aika (Repetition Time) T1 Spin hila relaksaatio, pitkittäinen relaksaatio T2 Spin spin relaksaatio, poikittainen relaksaatio T2* T2, joka ottaa huomioon magneettikentän epähomogeenisuuden iv

1 JOHDANTO 1.1 Yleiskatsaus Tämän tutkimuksen tärkeimpänä yleistavoitteena on tutustua korkealla b arvolla suoritetun q avaruuden analyysimenetelmän hyväksikäyttöön erilaisten valkean aineen patologioiden diagnosoinnissa. Tarkoituksena on esitellä q avaruuden analysointimenetelmän käyttöä erityisesti MS taudin diagnosoinnissa, vaikka kuvauksia ei päästy tekemään MS potilaille eettisten lupien puutteen vuoksi. Lisäksi tutkimuksessa on tarkoitus testata eri b arvojen vaikutuksia signaalikohinasuhteeseen sekä kuvan luettavuuteen. Esittelen tutkimuksessa myös erilaisia diffuusiokuvausmenetelmiä, joita magneettikuvauksessa yleisesti käytetään. Vaikka tämä tutkimus keskittyy pääasiassa q avaruuden analysointimenetelmän hyväksikäyttöön lääketieteellisessä kuvantamisessa, niin jotta tutkimuksestani olisi hyötyä mahdollisimman suurelle yleisölle, esittelen johdantoluvussa magneettikuvauksen historiaa, diffuusiokuvauksen sovellusalueita sekä MS taudin erityispiirteitä, jonka jälkeen luvussa 2 käyn läpi magneettikuvauksen perusteita melko kattavasti. Tämän jälkeen luvussa 3 esittelen diffuusion vaikutuksia NMR:ssä sekä diffuusiokuvauksissa eniten käytetyn kuvaussekvenssin (PGSE). Luvussa 4 käyn läpi erilaisia diffuusiokuvausmenetelmiä, joiden ymmärtäminen yhdessä magneettikuvauksen perusteiden sekä diffuusion vaikutusten NMR:ään kanssa tukee myös q avaruuden analysointimenetelmän sekä suorittujen mittausten ja johtopäätösten hahmottamista. 1.2 Mitä magneettikuvaus on? Magneettikuvaus (Magnetic Resonance Imaging, MRI) on pääasiassa lääketieteessä käytetty kuvantamismenetelmä, joka on nykytietämyksen mukaan oikeanlaisin esivalmisteluin potilaalle täysin vaaraton ja kivuton tutkimusmenetelmä. Magneettikuvauksella saadaan kuvattavasta kohteesta hyvin tarkkoja kuvia diagnoosin antamiseen. Potilasystävällisyyden ja erinomaisten diagnostisten kuvien vuoksi magneettikuvaus onkin tiettyjen tautien diagnosoinnissa ensisijainen kuvausmenetelmä. Magneettikuvauksessa ei käytetä ionisoivaa säteilyä toisin kuin röntgenkuvia otettaessa tietokonetomografialaitteilla, joissa ihmiskeho altistuu ionisoivalle röntgensäteilylle ja syöpäriski kasvaa. Tietokonetomografian säteilyannokset ovat suhteellisen suuria ja 1

nuorilla potilailla tilastollinen syöpäriski on suuri. Tämän vuoksi TT tutkimusten käyttöä tulisi arvioida tarkasti ja tarpeen mukaan käyttää MRI:tä, mikäli kuvattavana potilaana on lapsi. MRI perustuu ydinmagneettiseen resonanssiin (NMR), jossa on kyse spinin omaavien atomien ydinten ja ulkoisen magneettikentän välisestä vuorovaikutuksesta. Magneettikuvantamismenetelmä on vertaansa vailla erityisesti pehmytkudosten kuvantamisessa ja yleisesti ottaen runsaasti vetyä sisältävien kudosten, kuten rasva ja vesipitoisten kudosten sekä luuytimen tutkimisessa. Magneettikuvaus on kehittynyt uusien tekniikoiden ja tehokkaampien magneettien myötä varsin nopeasti. Kehityksen myötä kuvausajat ovat lyhentyneet huomattavasti ja käyttöalueet ovat laajentuneet merkittävästi. MRI laitteet koostuvat useasta eri osasta, siihen kuuluvat mm. staattisen magneettikentän tuottava päämagneetti, NMR signaalin paikkainformaatiosta vastaavat gradienttikelat, radiolähetin sekä vastaanotin, joiden avulla resonanssi synnytetään ja havaitaan sekä kuvankäsittelystä vastaava tietokonelaitteisto. Koko systeemiä ohjataan tietotekniikan avulla. MRI:tä pidetään erittäin vaikeana asiana oppia ja yleisesti ollaan sitä mieltä, ettei ihmisen elinikä riitä sen täydelliseen ymmärtämiseen. 1.3 Magneettikuvantamisen historiaa Magneettikuvaus on monitieteellinen tekninen sovellus ja sitä ovat olleet kehittämässä ja kehittävät edelleen niin radiologit, insinöörit, kliinisen puolen ihmiset kuin myös tutkijat. Tutkijaryhmät pyrkivät laajentamaan MRI:n käyttömahdollisuuksia kliinisellä puolella ja tuottamaan uusia kuvausmetodeja. Fyysikot Felix Bloch, Stanfordin yliopistosta, sekä Edward Purcell, Harvardin yliopistosta, löysivät toisistaan riippumatta NMR ilmiön vuonna 1946 (Bloch 1946; Purcell, Torrey & Pound 1946). Molemmat palkittiin merkittävistä löydöksistään Nobelin palkinnolla vuonna 1952. Bloch ja Purcell havaitsivat tutkimuksissaan, että tietyt ytimet, 1 H ja 31 P, pystyivät absorboimaan energiaa sähkömagneettisen spektrin radiotaajuusalueella, kun ne sijoitettiin magneettikenttään, jonka voimakkuus oli sopiva kyseiselle ytimelle. Absorption tapahtuessa ytimet olivat resonanssissa. Ilmiön nimitys NMR (Nuclear Magnetic Resonance eli ydinmagneettinen resonanssi) juontaa nimensä juuri tähän magneettikentän voimakkuuden sekä radiotaajuuden yhteyteen. Ytimet 2

emittoivat absorboituneen energian uudelleen, kun ne palautettiin alkuperäiseen tilaansa. Magneettikentän voimakkuus ja radiotaajuus vastasivat toisiaan Larmorin taajuudella. Toisin sanoen ytimien spinien prekession kulmataajuus on verrannollinen magneettikentän voimakkuuteen. 50 ja 60 luvuilla NMR:ää käytettiin pienten näytteiden analysoimiseen sekä fysiikan että kemian puolella. 60 luvun lopussa ja 70 luvun alussa amerikkalainen lääketieteen tohtori Raymond Damadian esitti, että normaalin kudoksen ja kasvaimen magneettiset relaksaatioajat eroavat toisistaan merkittävästi (Damadian 1971). Havainto oli merkittävä, sillä sen perusteella kyettiin erottamaan hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset solut toisistaan. Damadianin havainto vaikutti merkittävästi siihen, että NMR:ää alettiin käyttää lääketieteellisessä kuvantamisessa. Kemian professori Paul Lauterbur esitteli ensimmäisenä koeputkinäytteestä otetun magneettikuvan 16. maaliskuuta 1973 Nature lehdessä (Lauterbur 1973). Julkaisussaan Lauterbur toi ilmi, että yhdistettäessä voimakas päämagneettikenttä sekä heikko gradienttikenttä saatiin suoritettua spatiaalinen lokalisaatio, mikä mahdollisti toisin sanoen paikkainformaation magneettikuvissa. Tätä varten taajuus tuli muuttaa koodimuotoon. Lauterburin havainto mahdollisti siirtymisen NMRI:ssä yksiulotteisuudesta kaksiulotteisuuteen, mikä loikin magneettikuvauksen perustan. 1970 luvulla ydinmagneettista resonanssikuvantamista (NMRI) alettiin kutsua magneettikuvantamiseksi (MRI), koska NMRI yhdistettiin maailmalla negatiivisesti ydinaseisiin termin Nuclear vuoksi. 1978 kuvattiin ensimmäisen kerran menestyksekkäästi ihmisen pää 0,1T MRIlaitteistolla. Tuohon aikaan käytössä oli koko kehon kattavia magneettikuvauslaitteita. Sen aikaisilla laitteistoilla kuvaus oli todella hidasta ja yhden kuvan tuottamiseen kului useita minuutteja. Kymmenen vuotta myöhemmin kuvausaika oli enää muutamia sekunteja leikettä kohti, mikä mahdollisti menetelmän soveltamisen myös yleiseen kliiniseen käyttöön. Aluksi magneettikuvauslaitteilla tutkittiin vain aivoja, selkäydintä ja niveliä, mutta hieman myöhemmin aloitettiin myös sydämen ja suurten verisuonien tutkimukset. Nykyään sydänten ja verisuonien magneettikuvausmenetelmiä kehitetään edelleen mm. perfuusiokuvauksen ja muiden toiminnallisten menetelmien johdolla. Lisäksi polttavaksi tutkimuskohteeksi on noussut myös muita uusia kuvauskohteita ja 3

menetelmiä, kuten esimerkiksi valkean aineen hermoratojen diffuusiokuvaus, jolla kyetään diagnosoimaan mm. dysleksiaa, skitsofreniaa, dementiaa sekä MS tautia. Magneettikuvaus on tällä hetkellä yksi suosituimmista tieteen tutkimuskohteista. Tutkimusten määrä kasvaa vauhdilla ja kiinnostus tieteenalalla on suuri. Magneettikuvauksen kehittämisestä on viime vuosina jaettu muutamia Nobelpalkintoja. Vuonna 2003 Paul C. Lauterburille ja Peter Mansfieldille myönnettiin lääketieteen Nobel palkinnot heidän panoksestaan MRI:n kehittämisessä. 1.4 Diffuusiokuvauksen yleiset sovellusalueet Diffuusiokuvausta käytetään hyväksi niin kemiallisissa, biologissa sekä fysikaalisissa tutkimuksissa, lääketieteessä kuin myös materiaalitutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa keskitytään diffuusion hyödyntämiseen lääketieteellisessä diagnosoimisessa. Diffuusio on tärkeä fysikaalinen prosessi monissa fysiologisissa toiminnoissa. Diffuusiossa molekyylit pyrkivät siirtymään vahvemmasta pitoisuudesta laimeampaan pitoisuuteen satunnaisen lämpöliikkeen ts. Brownin liikkeen mukaisesti. Diffuusiopainotteinen MRI mittaa vesimolekyylien diffuusiota biologisissa kudoksissa. Isotrooppisissa aineissa molekyylien liike on satunnaisliikkeen mukaista ja näin ollen diffuusiota tapahtuu kaikkiin suuntiin yhtä paljon. Ihmisellä on myös kudoksia, joissa molekyylien liike ei ole Brownin liikkeen mukaista. Tällöin diffuusio on anisotrooppista, ts. diffuusiota tapahtuu tiettyihin suuntiin enemmän kuin toisiin suuntiin. Esimerkiksi hermosolun keskuslieriön sisällä olevat molekyylit eivät todennäköisesti läpäise lieriön ympärillä olevaa myeliinikerrosta vaan molekyylit liikkuvat hermoratoja pitkin (Nossin Manor, Duvdevani & Cohen 2005). Jos molekyylit diffundoituvat tietyssä vokselissa pääasiassa tiettyyn suuntaan, niin oletuksena on, että suurin osa hermoradoista kulkee samaan suuntaan. Diffuusiokuvauksella on siis mahdollista muodostaa karttoja hermoradoista ja eri alueiden yhteyksistä toisiinsa. Sen avulla on myös mahdollista kuvata hermoratojen rikkoutuneisuutta sekä demyelinaatiota tietyissä sairauksissa, kuten esimerkiksi MS taudissa, skitsofreniassa, Alzheimerin taudissa ja dementiassa. Diffuusiokuvauksella saadaan tietoa myös muista vakavista sairauksista, esimerkiksi tuoreesta aivoinfarktista, jotka muuttavat veden diffuusiota. 4

1.5 MS tauti Multippeliskleroosi eli MS tauti on tulehduksellinen keskushermostotauti, josta kärsii maailmanlaajuisesti lähes miljoona ihmistä. Tauti aiheuttaa päänvaivaa erityisesti alueilla, joilla asuu pohjoiseurooppalaisperäistä väestöä, eli mm. Skandinaviassa, Britanniassa ja Yhdysvaltojen pohjoisosissa. Toisaalta se on harvinainen Afrikassa ja Aasiassa. Suomessa MS tautia esiintyy noin 100 tapausta 100 000 henkilöä kohti, eniten Etelä Pohjanmaalla. Suomessa on täten noin 5000 MS potilasta. MS tauti on perinnöllinen sairaus ja naisilla on kaksi kertaa niin suuri todennäköisyys altistua sille kuin miehillä. MS tauti on tunnettu erillisenä sairautena yli sata vuotta ja sen syitä sekä hoitoa tutkitaan nykyään enemmän tai vähemmän tehokkaasti. (HUS 2007) Multippeliskleroosi on krooninen neurologinen sairaus, joka vahingoittaa keskushermoston hermosoluja eli neuroneja. Hermosoluissa on pitkät ja joustavat säikeet sähköisten signaalien välittämistä varten. Nämä sähköiset impulssit kulkevat hermoja pitkin. Hermosäikeiden pituus mahdollistaa impulssien välittymisen kaukana toisistaan sijaitsevien elimistön osien, kuten esimerkiksi selkäytimen ja jalkojen lihaksien välillä. Hermoimpulssien välittymistä muihin elimistön osiin nopeuttaa myeliiniksi kutsuttu aine. Se on eräänlainen rasvakerros useimpien hermosolujen ympärillä. Myeliinikerroksessa on tietyin välein pieniä katkoksia, joita kutsutaan Ranvier n kuroumiksi. Katkoksen kohdalla impulssi hyppää kuroumasta toiseen, jolloin impulssit kulkevat nopeammin kuin pitkin hermosäiettä. Jos tämä hermosäiettä ympäröivä myeliinieriste vaurioituu tai tuhoutuu, niin hermoimpulssien kulku joko hidastuu tai pahimmassa tapauksessa estyy kokonaan. Hidastumisen aiheuttaa se, että impulssi joutuu kulkemaan koko matkan pitkin hermosäiettä, jolloin signaalilta kestää kauemmin edetä hermostoissa, kuin jos se hyppäisi kuroumasta toiseen. (MS maailma 2007) Näitä keskushermoston valkeaan aineeseen ilmaantuvia kohtia ts. myeliinikerroksen vaurioituneita kohtia kutsutaan plakeiksi tai pesäkekovettumiksi. Nimitys multippeliskleroosi juontaa juurensa pesäkekovettumien tuntumiseen sormilla tunnusteltaessa kiinteiltä eli skleroottisilta. Multippeli puolestaan viittaa siihen, että niitä on useita. (HUS 2007) MS taudin oireet voivat olla todella harmillisia ja niihin tulee suhtautua vakavasti. Myeliinikato aiheuttaa MS potilailla lukuisia oireita; aistihäiriöitä, koordinaatioongelmia, liikkumisvaikeuksia ja muita toimintahäiriöitä. Aistihäiriöistä esimerkkinä on mm. näön hämärtyminen sekä kaksoiskuvat. MS tauti aiheuttaa myös yhden tai 5

useamman raajan heikkoutta tai hallintavaikeutta. Se vaikuttaa myös kognitiivisiin toimintoihin kuten oppimiseen ja muistamiseen. MS tauti on demyelinaatiosairaus, jossa etuliite viittaa myeliinin vähenemiseen tai puutteeseen. MS taudin varsinaista syytä ei vielä tunneta. Syy voi liittyä perinnöllisiin tekijöihin tai virustartuntaan. Yksi asia on kuitenkin varma, elimistön oma puolustusjärjestelmä hyökkää hermokudosta vastaan, jolloin myeliinikerros alkaa vähitellen tuhoutua. Hyökkäyksen käynnistävät T soluiksi kutsutut puolustussolut, jotka normaalisti puolustavat elimistöä ulkopuolelta tulevia viruksia ja bakteereja vastaan. Kun T solut ovat aktivoituneet, ne hyökkäävät aivoissa sijaitsevia hermosoluja vastaan ja aiheuttavat myeliinikerrokseen vaurioita. Aivoissa voimakkaasti stimuloivat T solut aktivoivat muita makrofageja ts. puolustussoluja. Nämä makrofagit syövät hermoja ympäröivää myeliinikerrosta aiheuttaen näihin aukkoja, joiden vuoksi sähköiset signaalit joutuvat kulkemaan pitkin hermoratoja, jolloin signaalit kulkevat hitaammin hermokudoksissa paikasta toiseen. (MS maailma 2007) MS taudin diagnosoimisessa käytetään hyväksi magneettikuvausta, jonka avulla pesäkekovettumat voidaan paikantaa. Aivoihin tai selkäytimeen muodostuneet sidekudosmuutokset eli plakit näkyvät magneettikuvauksessa valkoisina läikkämäisinä muutoksina tai pieninä ryynimäisinä rakeina. MS tautia on mahdollista tutkia myös selkäydinnestetutkimusten avulla, mutta siihen ei tämän tutkimuksen puitteissa puututa. Magneettikuvaus on MS taudin diagnosoinnissa ja seurannassa ylivoimainen. Esimerkiksi tietokonetomografiassa aivojen demyelinaatiomuutokset eivät näy toisin kuin magneettikuvauksessa. MRI:n ja varjoaineen avulla kyetään toteamaan, minkä tyyppisestä MS taudista on kyse, ja kuinka pitkälle se on edennyt. MS potilaasta eri aikaan otettuja kuvia vertailemalla voidaan lisäksi tutkia, kuinka hyvin lääkkeet ovat tehonneet. Näiden etujen vuoksi voidaan todeta, että magneettikuvaus on toimivin diagnosointiväline MS taudin havaitsemisessa. MS taudin diagnosoinnissa käytetään tyypillisesti MRI:n perussekvensseihin kuuluvia tavanomaisia T1 ja T2 painotteisia kuvia sekä FLAIR ja gadolinium tehosteisia kuvausmenetelmiä. Lisäsekvensseinä voidaan käyttää esimerkiksi diffuusiokuvauksia, jotka ovat viimeaikaisten tutkimusten perusteella nousseet suureen arvoon MS taudin diagnosoimisessa (esim. Assaf et al. 2002a; Assaf et al. 2005; Ben Bashat et al. 2005). 6

Varjoaineen käyttö ei ole välttämätöntä MS kuvauksissa, koska muutokset näkyvät normaalisti ilmankin. Koivulan (2006) haastatteleman neuroradiologian ylilääkäri Valanteen mukaan varjoaineen käyttöön saattaa tulla kuitenkin muutos uusien kriteerien tullessa voimaan. Kriteerien mukaan diagnoosi vahvistuu, jos voidaan osoittaa, että potilaan aivoissa on kroonisten plakkien lisäksi uusia ja aktiivisessa vaiheessa olevia plakkeja. Varjoaine hakeutuu ainoastaan tulehdusreaktioihin ts. aktiivisiin plakkeihin. Varjoaineen käyttö tarkoittaa kuitenkin samalla kuvausajan pidentymistä noin kymmenellä minuutilla. (Koivula 2006) 2 MRI:N KUVANMUODOSTUKSEN TEORIAA Tässä luvussa on tarkoitus käydä läpi magneettikuvantamisen kuvanmuodostuksen teorian pääperiaatteet. Magneettikuvantamisen kuvanmuodostuksen periaate on melko monimutkainen ja sitä on mahdotonta esittää kokonaisuudessaan tämän työn puitteissa. Aiheesta on kuitenkin runsaasti kirjallisuutta, joten kiinnostuneet voivat perehtyä kuvanmuodostuksen teoriaan itsenäisesti tutustumalla esimerkiksi teokseen Webb (1988). Tutkimuksen kuvanmuodostuksen teoriaosa pohjautuu kirjaan From Picture to Proton (McRobbie et. al. 2003). 2.1 MRI:n perusteet 2.1.1 Ulkoisen magneettikentän vaikutus vety ytimiin Aineen atomit alkavat vuorovaikuttaa ulkoisen magneettikentän kanssa, kun aine pannaan voimakkaaseen ulkoiseen magneettikenttään, jonka voimakkuus on B 0. Parittoman neutroni tai protoniluvun omaavien atomien on mahdollista saada aikaan radioaaltoja vastaavia NMR signaaleja. Koska MRI perustuu pääasiassa veden (H 2 O) määrän ja ominaisuuksien olemassaoloon, soveltuu vety ydin parhaiten magneettikuvaukseen. Lisäksi ihmiskehossa on suurimmassa osassa kudoksia 70 90 % vettä ja kaiken kaikkiaan noin 63 % ihmisen kudoksista on vetyatomeja (Hornak 1996), joten tämän vuoksi muut ytimet voidaan jättää huomioimatta varsinkin diffuusiokuvauksen yhteydessä ja keskittyä 1 H ytimen ja ulkoisen magneettikentän vuorovaikutuksiin. 7

Parittoman protonimäärän sekä parittoman neutronimäärän omaavilla ytimillä on magneettinen liikemäärämomentti, jota kutsutaan myös spiniksi. Pyörivä ydin kantaa mukanaan varausta, joka indusoi magneettisen momentin. Protoniytimen magneettinen momentti on vektori, joten sillä on suunta ja suuruus. Normaalisti spinin vektorit osoittavat satunnaisiin suuntiin, jolloin nettomagnetoituma on nolla. Ydinten joutuessa voimakkaaseen ulkoiseen magneettikenttään, kuvauslaitteen magneettikenttään, nämä magneettiset momentit järjestäytyvät kahteen mahdolliseen tilaan; magneettikentän suuntaisesti tai sitä vastaan (KUVA 1A). Näitä tiloja kutsutaan myös spin ylös ja spinalas tiloiksi. Esimerkiksi 1 H spinin kvanttiluku on ½, mikä tarkoittaa sitä, että ytimellä on kaksi energiatilaa, spin ylös ja spin alas tilat (Brehm & Mullin 1989, 394 395). Koska magneettinen momentti on jossain kulmassa ulkoista kenttää vastaan, niin vektorin kärjet kiertävät ympyrää magneettikentän suunnassa (vasemman käden sääntö) riippumatta siitä, kumpi tila kyseessä on. Ytimen magneettinen momentti prekessoi staattisen magneettikentän, jonka voimakkuus on B 0, akselin ympäri Larmorin taajuudella ω 0 = γb 0, (1) missä ω 0 on protonien kulmataajuus ja suhde vedylle. 8 1 1 γ = 2,67 *10 rad s T on gyromagneettinen Kuva 1. a) Ulkoiseen magneettikenttään, jonka voimakkuus on B, sijoitetun vety ytimen kaksi mahdollista tilaa. b) Monien protonien keskiarvo tuottaa nettomagnetoituman M 0. Miten protoni sitten valitsee prekessiosuuntansa? Se riippuu täysin siitä, kuinka paljon energiaa sillä on. Magneettikenttää vastakkainen suunta tarvitsee hieman enemmän energiaa kuin samaan suuntaan magneettikentän kanssa oleva. Molemmat tilat ovat vakaita, joten protonit ovat melko tyytyväisiä pysymään kummassakin tilassa. Ne voivat kuitenkin vaihtaa tilansa toiseen joko luovuttamalla tai vastaanottamalla tietyn määrän energiaa fotonin muodossa. Näiden kahden tilan välinen energiaero on suoraan 8

verrannollinen ulkoisen magneettikentän voimakkuuteen. Tarvittavan sähkömagneettisen säteilyn taajuus, joka riittää muuttamaan spinin energiatilan toiseksi, on yhtäsuuri kuin Larmorin taajuus ω 0 = γb0. Protonin magneettisen momentin kahden mahdollisen tilan välillä on tilastollinen riippuvuus, ja pienempienergisempi tila on hivenen suositumpi. Tämän vuoksi ihmiskehossa on pyörimässä enemmän protoneja samaan suuntaan kuin vastakkaiseen suuntaan staattisen magneettikentän kanssa. Spin ylös ja spin alas tilojen välinen suhde saadaan Boltzmanin yhtälöstä: N ylös 0 N alas hb = exp kt, (2) missä N ja N ovat spin ylös sekä spin alas tiloissa olevien spinien lukumäärät, ylös alas γ gyromagneettinen suhde, h Planckin vakio jaettuna 2 π :llä, B 0 staattisen magneettikentän voimakkuus, k Boltzmanin vakio ja T lämpötila Kelvin asteina. (McRobbie et al. 2003, 136 139). Esimerkiksi kehon lämpötilassa ( 37 C ) ja 1,5T laitteella kyseinen suhde on 1,000004. Ero kahden spin tilan omaavien spinien lukumäärän välillä on vain muutama ydin miljoonasta, mutta silti se riittää siihen, että MRI menetelmällä on mahdollista tuottaa hyviä kuvia kuvattavasta kohteesta. Vastakkaissuuntaiset momentit kumoavat yhtä monen samansuuntaisen momentin vaikutuksen, joten yhteenlaskettaessa jäljelle jää pieni ulkoisen magneettikentän suuntaan osoittava nettomagnetoituma M 0. Nettomagnetoituma on kaikkien näiden spinien vektorisumma, joka asettuu tarkalleen pääkentän B 0 suuntaisesti (KUVA 1B). Magneettikuvauksessa mitataan nettomagnetoitumaa, joka on luokkaa mikrotesla µ T. Spin ylös ja spin alas tilojen välillä tapahtuu siis siirtymiä, kun resonanssiolosuhteet toteutuvat, ts. prekessiotaajuus sekä käytetty RF pulssin taajuus ovat identtiset. Toisin sanoen säteilylähde ja ydinsysteemi ovat resonanssissa, kun molemmat värähtelevät Larmor taajuudella ω 0. Tällä taajuudella voi RF lähettimestä siirtyä maksimaalinen määrä energiaa ydinsysteemiin. Tätä taajuuden ja kentän voimakkuuden riippuvuutta toisistaan kutsutaan ydinmagneettiseksi resonanssi ilmiöksi ja se muodostaa kuvanmuodostuksen perustan. 9

2.1.2 Gradienttien vaikutus Kuvanmuodostuksessa on syytä huomata, että potilas on itsessään signaalin lähde eikä vain passiivinen osa kuvausjärjestelmää. On kuitenkin syytä huomata, ettei tämä signaali yksistään riitä tuottamaan kuvaa magneettiputkessa makaavasta potilaasta, koska emme tiedä tällöin sitä paikkaa potilaasta, mistä mikäkin signaali on lähtöisin. Jotta saavuttaisimme tämän paikkainformaation, meidän täytyy käyttää magneettikentän gradientteja. Gradientilla muutetaan staattista kenttää hieman z suunnassa ts. B0 suunnassa. Gradientilla saadaan protonit prekessoimaan nopeammin tai hitaammin riippuen paikasta. Nopeammat tai hitaammat prekessiot havaitaan korkeampina tai matalampina taajuuksina MR signaalissa, joten taajuusmittausten avulla voidaan eri paikkojen MR signaalit erottaa toisistaan. Gradientteja voidaan käyttää missä tahansa suunnassa, jolloin saadaan haluttua informaatiota tietyistä suunnista. Magneettikuvauslaitteeseen kuuluu kolme erilaista gradienttikelaa G x, G y ja Gz, jotka toimivat normaalisti vain lyhyen aikaa tuottaen pulsseja. Käytetyin gradienttityyppi MRI:ssä on yksiulotteinen lineaarinen magneettikentän gradientti. Esimerkiksi yksiulotteinen magneettikentän gradientti x akselin suuntaan (KUVA 2B) päämagneettikentässä B 0 kasvattaa magneettikenttää x suunnassa (McRobbie et al. 2003, 108 109). KUVASSA 2A ei ole käytössä kenttägradienttia. Kun magneettikentän gradientteja käytetään kahdessa suunnassa, saadaan kaksiulotteisia magneettikuvia. Tällöin kyseisiä gradientteja kutsutaan vaihekoodaus sekä taajuuskoodausgradienteiksi. 2D kuvissa kuvattava kohde jaetaan ohuisiin viipaleisiin, jotka kuvataan sitten vuoronperään. Viipaleen paikkaa voidaan varioida muuttamalla RF pulssin taajuutta käyttäen kuitenkin samoja gradienttien voimakkuuksia. Viipaleen paksuutta voidaan kontrolloida vaihtamalla joko RF pulssin muotoa tai gradientin voimakkuutta. Gradientit mahdollistavat myös magneettikuvauksen kolmiulotteisuuden. Kuvien keräämisessä käytetään hyväksi matemaattista työkalua, jota kutsutaan k avaruudeksi (esitelty tarkemmin esimerkiksi teoksessa Callaghan (1991)). Siinä toinen akseli on taajuuskoodaus ja toinen vaihekoodausakseli. Tyypillisesti tämä muodostaa 256*256 matriisin, joissa on tiedot kuvattavasta kohteesta. k avaruudelle suoritetaan lopulta Fourierin muunnos, jolloin saadaan tuotettua lopullinen magneettikuva (Twieg 1983). 10

Kuva 2. Kenttägradientin vaikutus ytimeen. (a) vakio, kaikki ytimet prekessoivat samalla taajuudella. (b) vakiokenttä yhdistettynä gradienttiin, jolloin prekessiotaajuus riippuu paikasta. (McRobbie et al. 2003, 109). 2.1.3 Viritys Signaalin synnyttämiseksi on ytimien magneettisia momentteja häirittävä muuttuvalla magneettikentällä. Tämä magneettikenttä saadaan aikaiseksi kelalla, joka pannaan kuvattavan kohteen ympärille. Se toimii sekä RF signaalien lähettimenä sekä vastaanottimena. Kela tuottaa energiaa, joka siirtyy kudokseen. Tällöin ytimissä tapahtuu muutoksia ja magnetoitumavektori alkaa poiketa päämagneettikentän suunnasta. Jos RF pulssin annetaan vaikuttaa riittävän kauan, voidaan nettomagnetoituma kääntää poikittaiseen tasoon. Tällöin RF pulssista käytetään nimitystä 90 pulssi. Jos RFpulssin annetaan vaikuttaa kaksi kertaa kauemmin, osoittaa nettomagnetoitumavektori vastakkaiseen suuntaan. Tällöin pulssista käytetään vastaavasti nimitystä 180 pulssi. Kummassakin tapahtumassa kohteeseen absorboituu kelasta energiaa, jonka seurauksena kohde virittyy. Magnetoituma alkaa palata vähitellen 90 pulssin jälkeen takaisin alkuperäiseen asentoonsa. Tähän kuluu tietty aika, josta käytetään nimitystä relaksaatioaika. Palatessaan takaisin tasapainotilaansa, järjestelmä luovuttaa Larmorin taajuudella absorboimansa ylimääräisen energian ja tuottaa signaalin. Jännitesignaalin (FID = Free Induction Decay) amplitudi heikkenee eksponentiaalisesti nollaan muutamassa 11

millisekunnissa, sillä protonit ovat pienessä hetkessä eri vaiheessa toisiinsa nähden. MRI:ssä ei kuitenkaan koskaan mitata suoraan FID:tä, vaan menetelmässä luodaan kaikuja, joita sitten mitataan vastaanottokelalla. Relaksaatio noudattaa eksponenttilakia ja siihen liittyy kaksi aikavakiota, T1 ja T2. Ne kuvaavat relaksaatiota eri kannoilta: T1 on magneettikentän pituusakselin suuntainen komponentti ja T2 magneettikentän poikittainen komponentti. 2.1.4 T1 ja T2 relaksaatiot Kun RF virityspulssi lakkautetaan, ydin alkaa palata alemmalle energiatasolle ja samalla vapautuva energia siirtyy ympäröivien molekyylien lämpöliikkeeksi. Kun z suunnan magnetoituma on palautunut 66 % alkuperäisestä magnetoitumasta, joka oli ennen RF pulssia, niin on tapahtunut spin hila relaksaatio. Tätä relaksaatiota kuvaa aikavakio T1. Homogeenisessa magneettikentässä nettomagnetoituman poikittainen komponentti alkaa heiketä vähitellen riippuen magneettisten momenttien välisistä vuorovaikutuksista (Rosenbaum 2000, 37). Toisin sanoen paikallisten magneettikenttien erot aiheuttavat sen, että spinit alkavat mennä pois vaiheesta, jolloin poikittainen magnetoituma heikkenee nollaan. Tässä tilanteessa vapautuva energia siirtyy toiselle, matalammassa energiatilassa olevalle momentille (ympäristön molekyylille). Tätä prosessia kutsutaan poikittaiseksi, ts. spin spin relaksaatioksi, ja sitä kuvataan aikavakiolla T2. T2 on aika, jolloin signaali on heikentynyt 37%:iin alkuperäisestä signaalista. KUVASSA 3 on esitetty T1 ja T2 relaksaatioiden kulku, kun kudoksien spinit joutuvat voimakkaaseen magneettikenttään. Käytännössä magneettikenttä on aina epähomogeeninen laitteistosta johtuen. Tämän vuoksi ytimet prekessoivat hieman eri taajuuksilla, mikä aiheuttaa poikittaisen magnetoituman nopeamman heikkenemisen. Magneettikentän epähomogeenisuudesta ja spin spin vuorovaikutuksesta aiheutuvaa signaalin heikkenemistä kuvaa aikavakio T2*. Magneettikentän epähomogeenisuus vaikuttaa siis spin spin relaksaatioon, mutta se ei vaikuta spin hila relaksaatioon. 12

Kuva 3. MRI:n perusteet, T1 ja T2 relaksaatiot. (a) Aluksi kudokset ovat asettuneet päämagneettikentän suuntaisesti (z akseli). Kudoksilla on eri protonitiheys. (b) 90 pulssi kääntää kummatkin magnetoitumat poikittaiseen tasoon, jolloin ne tuottavat signaalin. (c e) Relaksaation eteneminen, T2:ssa magnetoituma pienenee poikittaisessa tasossa ja T1 kontrolloi z suunnan (pitkittäisen suunnan) magnetoituman palautumista. Näissä diagrammeissa on sinisellä vektorilla paljon lyhyempi T2 ja T1 kuin mustalla vektorilla. Tämä tarkoittaa sitä, että sinisen poikittainen magnetoituma heikkenee nopeammin kuin musta, kuten myös sen pitkittäinen magnetoituma palautuu takaisin täyteen mittaansa nopeammin. (f) Lopulta molemmat kudokset ovat relaksoituneet täysin ja palanneet alkuperäisiin asentoihinsa. (McRobbie et al. 2003, 29). 2.1.5 Blochin yhtälöt Blochin yhtälö (KAAVA 3) kokoaa spinhila ja spin spin relaksaatioiden vaikutukset nettomagnetoitumavektorin ajallisesta käyttäytymistä RF pulssin (tai sovelletun magneettikentän B 1 ) aikana sekä sen jälkeen (McRobbie et al. 2003, 154). Yksinkertaistettaessa magnetoitumavektorin ajallista käyttäytymistä voidaan käyttää referenssitasoa, joka pyörii larmorin taajuudella myötäpäivään (sama suunta spinien kanssa). Oletetaan, että ympyränmuotoisesti polarisoidun RF pulssin (B 1 ) taajuus (ts. taajuus, jolla magnetoitumavektori prekessoi staattisen magneettikentän (B 0 ) akselin ympäri) sekä pyörivän referenssitason taajuus ovat samansuuruisia. Tällöin Blochin yhtälö voidaan kirjoittaa KAAVAN 4 tavalla (Täydellinen johto Bloch (1946)). dm dt ( M ybz M z By ) i = γ M B = γ + ( M z Bx M xbz ) j (3) + ( M xby M y Bx ) k dm dt M xi + M y j ( M z M z0 ) k = γ M B = γm B1 +, (4) T T missä M z0 on z komponentti magnetoituman tasapainotilanteessa. 13 2 1

2.2 Perussekvenssit Magneettikuvauksessa on käytössä lukematon määrä erilaisia kuvaussekvenssejä. Nämä perustuvat kuitenkin kaikki joko spinkaikuun tai gradienttikaikuun. Potilaasta tulevat signaalit kerätään kaikuina, joita voidaan tuottaa kahden eri pulssisekvenssin; gradienttikaikujen (gradient echo, GE) ja spinkaikujen (spin echo, SE) avulla. Kummassakin tapauksessa sekvenssi alkaa aina RF virityspulssilla, SE:ssa virityspulssi on 90 ja GE:ssä käytetään pienempiä kulmia. 2.2.1 Spinkaikusekvenssi Spinkaikusekvenssi (KUVA 4) on yleisimmin käytetty kuvaussekvenssi MRI:ssä. Se alkaa aina 90 pulssilla, jonka jälkeen kudoksen eri magneettiset momentit prekessoivat hieman eri taajuuksilla. Tämä aiheuttaa signaalin vaimenemisen ja lopulta katoamisen. Vaihe erossa olevat momentit käännetään 180 pulssilla, mikä ei muuta spinien prekessiotaajuutta vaan se kääntää ainoastaan niiden vaihekulmat päinvastaisiksi. Tämän jälkeen spinit palaavat jälleen samaan vaiheeseen ajan TE/2 kuluttua ja aikaansaavat spinkaiun, mistä signaali saadaan mitattua. (McRobbie et al. 2003, 141 146) 2.2.2 Gradienttikaikusekvenssi Gradienttikaikusekvenssissä (KUVA 5) tuotetaan negatiivinen gradienttikaista heti virityspulssin jälkeen, mikä aiheuttaa paljon normaalia jännitesignaalia, FID:ä, nopeamman poikittaisen magnetoituman vaihekoherenssin katoamisen. Negatiivisen gradienttikaistan jälkeen käytetään positiivista gradienttikaistaa, joka kääntää magneettikentän gradientin. Tällöin spinit, jotka kokivat ensin vaihekoherenssin katoamisen, alkavat jälleen palautua samaan vaiheeseen. Tietyn ajan kuluttua kaikki spinit ovat saavuttaneet vaihekoherenssin ja tuottaneet gradienttikaiun. Jos gradientti jätetään päälle, niin vaihekoherenssin katoaminen alkaa jälleen ja edelliset tapahtumat toistuvat. (McRobbie et al. 2003, 141 146) 14

Kuva 4. (a) Spinkaikusekvenssi. Spinit ovat aluksi samassa vaiheessa (b) vaihekoherenssin luonnollinen katoaminen (c) kunnes 180 pulssi tuotetaan. (d) Heti 180 pulssin jälkeen spinien vaiheet ovat kääntyneet, mutta niiden vaihekoherenssin katoaminen jatkuu samaan suuntaan (e) muodostaen kaiun (f), jonka jälkeen vaihekoherenssin katoaminen alkaa alusta. (McRobbie et al. 2003, 144 145) Kuva 5. (a) Yksinkertainen gradienttikaikusekvenssi. (b) y akselilla aluksi olevat spinit alkavat nopeasti menettää vaihekoherenssiaan negatiivisen gradienttikaistan seurauksena (c). Kun gradientti käännetään positiiviseksi (d), spinit alkavat jälleen saavuttaa vaihekoherenssia, muodostaen kaiun (e). Jos gradientti jätetään päälle (f), vaihekoherenssin katoaminen alkaa jälleen alusta. (McRobbie et al. 2003, 143) 15

2.3 Kuvanlaatuparametreja ja mittareita Magneettikuvan laatua voidaan mitata ja siihen voidaan vaikuttaa useiden eri parametrien avulla. Magneettikuvan laadunvalvonnassa tutkittavia parametreja ovat kuva alan tasaisuus, haamuartefaktit, signaalikohinasuhde ja sen tasaisuus kuva alassa, geometrinen vääristymä, leikkeen paksuus, leiketason vääristymä, leikkeen sijainti, resoluutio, relaksaatioaikojen T1 ja T2 tarkkuus sekä kontrasti kohinasuhteet. Käyn tässä luvussa lyhyesti läpi muutamia parametreja, joilla laatua valvotaan. Magneettikuvauksen laadunvalvontaa on tutkittu tarkemmin teoksessa Ihalainen (2002). Lisäksi esittelen keskiarvoistuksen periaatteen, jolla on omat tarkoituksensa MRI:ssä. 2.3.1 Resoluutio Resoluutio kuvaa pienintä yksityiskohtaa, joka voidaan nähdä. Toisin sanoen resoluutio on pikseli rajoittunut. Jotta diagnosointi voidaan suorittaa luotettavasti, niin resoluution täytyy olla riittävä, ettei kuvanmuodostusprosessissa menetä tietoa kudosten yksityiskohdista. 2.3.2 Kontrasti Kuvattavan kohteen kontrasti riippuu kuvattavan kudoksen protonitiheyksien (PD), T1 ja T2 eroista. Eri kudokset saavat aikaiseksi erilaisen signaalin ja se näkyy kuvissa joko vaaleampana tai tummempana värinä riippuen siitä, mikä kuvaussekvenssi on käytössä. Jos kuvattavalla potilaalla on jokin tauti, niin kontrasti kasvaa, ts. kohde näyttää esimerkiksi kirkkaammalta lopullisessa kuvassa. T1 painotteisilla kuvilla on tyypillisesti erinomainen kontrasti: fluidit ovat erittäin tummia, vesipitoiset kudokset ovat harmaita ja rasva näkyy kuvissa todella kirkkaana. T1 onkin suosituin anatomisessa kuvauksessa. Pitkän T1 ajan omaavat kudokset, kuten esim. fluidien T1 painotteiset kuvat ovat siis tummia ja lyhyen T1 ajan omaavat kudokset, kuten esim. rasva, näkyvät T1 painotteisissa kuvissa kirkkaina. T2 painotteisissa kuvissa fluidit näkyvät puolestaan kirkkaimpana, vesi sekä rasvapitoiset kudokset näkyvät harmaina. T2 kuvat ovatkin erinomaisia patologioiden kuvauksissa. T1 relaksaatiossa kontrasti riippuu melko runsaasti magneettikentän voimakkuudesta toisin kuin T2:ssa ja PD:ssä. Kudosten kontrasti koostuu tavallisessa magneettikuvauksessa kaikkien kudosten T1, T2 ja PD arvojen yhdistelmästä. Kudosten kontrastia voidaan parantaa modifioimalla aikaparametreja TE (echo time) ja TR (repetition time) (Hornak 1996). TE on kaikuaika eli RF virityspulssin ja spinien 16

uudelleen fokusoinnin välinen aika. TR on puolestaan toistoaika eli kahden virityspulssin välinen aika. 2.3.3 SNR ja CNR Magneettikuvauksen suurin rajoitus on ehkä signaalikohinasuhde eli SNR. Se riippuu erityisesti magneettikentän voimakkuudesta ja RF keloista, aineiden relaksaatioominaisuuksista sekä sekvenssien parametrien valinnoista (McRobbie et al. 2003, 63 75). Signaalin voimakkuus riippuu mm. TE:stä sekä TR:stä. Magneettikuvassa jokainen vokseli sisältää sekä signaalia että kohinaa. Signaalikohinasuhde on siis SNR = signaali / kohina. AAPM:n (Association of Physicists in Medicine) suositusten mukaan SNR:a määritettäessä ROI alueen tulee kattaa vähintään 75 % phantomin alasta (McRobbie et al. 2003, 202 205). Pieni SNR aiheuttaa kuvassa sumeutta ja epäselvyyttä. Kuvattaessa on tärkeää varmistua siitä, että kuvissa on tarpeeksi suuri SNR, jotta diagnosointi olisi mahdollista. Heikko SNR voi aiheuttaa pienten yksityiskohtien häviämistä tai tarkan kontrastin hämärtymistä. Tämän vuoksi käytössä on myös kontrasti kohinasuhde (CNR), joka on kuvan laadun mittari. SNR:ää voidaan kasvattaa valitsemalla koko kuvattavan kohteen, eikä yhtään enempää, peittävä kela. SNR voidaan myös parantaa suurentamalla viipalepaksuutta, tosin kontrastin kustannuksella. Yksi tapa parantaa SNR:ää on kasvattaa kuvauskenttää eli FOV:a. Tällöin tulee ottaa kuitenkin huomioon, että resoluutio heikkenee, koska kuvakoko on suurempi. SNR:ää voidaan parantaa myös vähentämällä kaistanleveyttä, jolloin kohina vähenee, mutta toisaalta kemikaalista siirtymää alkaa esiintyä, mikä voi aiheuttaa artefakteja. SNR:ää voidaan parantaa myös signaalinsuodatuksella, mikä vähentää kuitenkin resoluutiota. (mm. Gerig et al. 1992) Helpoin tapa parantaa SNR:a on kasvattaa kuvien keskiarvoistuksen (NSA) määrää. 2.3.4 NSA Keskiarvoistuskuvissa kuvaus toistetaan useampaan kertaan ja kuvista otetaan keskiarvot. Tällöin saadaan lopullinen kuva, jolla on suurempi SNR (KAAVA 5 (McRobbie et al. 2003, 70 71)). Keskiarvoistuksessa kuvasta toiseen toistuvat yksityiskohdat vahvistuvat ja vastaavasti yksittäisissä kuvissa olevat yksityiskohdat heikkenevät. NSA kasvattaa tosin vastaavasti suoraan verrannollisesti kuvausaikaa, 17

mikä rajoittaa suurten NSA:n käyttöä. Kuvausaika riippuu keskiarvoistuksesta, pulssien toistoajasta sekä k avaruudessa suoritettavien vaihekoodausten lukumäärästä N. PE SNR NSA (5) 3 DIFFUUSION VAIKUTUKSET NMR:SSÄ Hahn (1950) havaitsi, että diffuusio vaikuttaa MR signaaliin. Carr ja Purcell (1954) totesivat, että diffuusion vaikutukset MR signaaliin vähenivät, kun kokeissa käytettiin useasti toistuvia spinkaikuja. Diffuusio voidaan jakaa karkeasti kahteen osaan: itsediffuusioon sekä kahden aineen pitoisuuksien sekoittumiseen. Diffuusiokuvaus perustuu Brownin liikkeen kuvantamiseen, ts. vesimolekyylien lämpöliikkeeseen ja sen muutoksiin erilaisissa sairaustiloissa. Kuvien kontrastit riippuvat esimerkiksi aivoja kuvattaessa aivoissa liikkuvien spinien kuten vesimolekyylien diffuusiosta ja etenkin siitä, onko diffuusio vapaata vai ei (Koskinen 2006). Solukalvon vaurio esimerkiksi tuoreessa aivoinfarktissa aiheuttaa nesteen siirtymisen solun sisään, jolloin solu turpoaa ja diffuusio vähenee. Diffuusion estyminen taas vaikuttaa magneettikuvauksessa saatavaan signaaliin. Vaikeaselkoisen löydöksen erotusdiagnoosi helpottuu mitattaessa diffuusiota, sillä monella aivosairaudella on diffuusiokuvassa tyypillisiä piirteitä. Diffuusiokuvauksella on tärkeä rooli mm. tuoreen aivoinfarktin, neurologisten sairauksien, kuten esimerkiksi MS taudin, skitsofrenian, Alzheimerin taudin ja dementian diagnosoinnissa. Tässä tutkimuksessa keskitytään itsediffuusioon sekä MStaudin diagnosointiin MRI laitteistolla. 3.1 Rajoittumaton isotrooppinen diffuusio Molekyyli liikkuu diffuusiossa satunnaisesti kolmessa ulottuvuudessa törmäillen toisiin molekyyleihin ja liikkuen suoraa näiden törmäysten välillä. Aineen sisäistä diffuusiota kuvataan usein kvalitatiivisesti käyttäen kahta asteikkoa: isotrooppinen vs. anisotrooppinen sekä rajoittumaton vs. rajoittunut diffuusio. Nämä kaksi asteikkoa eroavat toisistaan merkittävästi. Rajoittunut diffuusio kuvaa diffuusiota, joka tapahtuu kahden puoliläpäisevän ja läpäisemättömän soluseinän läsnä ollessa. Anisotrooppinen diffuusio tarkoittaa puolestaan sitä, että diffuusiota tapahtuu tiettyihin suuntiin enemmän kuin toisiin vaikka 18

aine olisi homogeenista. Esimerkiksi aivoissa diffuusio ei ole isotrooppista kaikkiin suuntiin, vaan se on anisotrooppista etenkin valkoisessa aineessa. Anisotrooppisuus aiheutuu valkean aineen radastoista, myelinaatiosta sekä kapillaarikierrosta (Campbell 2004, 43 46 & Koskinen 2006). Vaikka anisotrooppisuuden ja rajoittuneen diffuusion välillä on merkittävä ero diffuusioon liittyvässä matematiikassa, niin lääketieteellisessä kuvantamiseen liittyvässä kirjallisuudessa ne ovat usein vaihdettavissa toisiinsa. Vaikka anisotrooppista sekä rajoittunutta diffuusiota tarkastellaan myöhemmin tarkemmin, niin tämän osion matemaattisessa tarkastelussa oletetaan, että diffuusio on isotrooppista (ts. yhtä suurta joka suuntaan) sekä rajoittumatonta. Molekyylin paikkaa ajanfunktiona ei voida tarkalleen esittää minkään matemaattisen funktion avulla, sillä molekyylien liike on satunnaista, kuten edellä tuli jo mainittua. Vaikkei molekyylin paikasta tiettynä ajanhetkenä voida olla varmoja, niin on kuitenkin mahdollista tarkastella siirtymän todennäköisyyksiä. Odotusarvo etäisyyden siirtymän neliölle kolmessa ulottuvuudessa on verrannollinen ajanmuutokseen Einsteinin yhtälön mukaan 2 r = 6D, (6) missä D on diffuusiovakio, joka kuvaa molekyylien liikkuvuutta väliaineessa ja on diffuusioaika, ts. aika jona diffuusiota havainnoitiin. (Rosenbaum 2000, 38 40) Rajoittumattoman ja isotrooppisen diffuusion tapauksessa on siis mahdollista tutkia todennäköisyyttä sille, että molekyyli, joka oli aluksi paikassa r, siirtyy ajassa paikkaan r '. Tämä voidaan kirjoittaa KAAVAN 7 mukaisesti (Callaghan 1991, 331). 2 3 / 2 R P( R, ) = (4π D ) exp, (7) 4D missä R = r r' ja D on diffuusiokerroin. P ( R, ) on gaussin jakauma, jonka keskihajonta on σ = 2D. Isotrooppisessa rajoittumattomassa diffuusiossa siirtymäjakauma riippuu vain nettosiirtymästä R = r' r eikä molekyylien alku tai loppusijainneista. Toisin sanoen 19

molekyyli diffundoituu alkupisteestä joka suuntaan yhtä todennäköisesti. YHTÄLÖ 7 ei myöskään aseta mitään rajoja sille, kuinka kauas molekyyli voi diffundoitua. Ainoa kudoksesta riippuva parametri yhtälössä on skalaari D (diffuusiokerroin). Diffuusion siirtymäfunktiolla on olennainen rooli, kun tutkitaan ja käsitellään valkean aineen hermoratoja. (Campbell 2004, 5 8) Vaikka YHTÄLÖÄ 7 käytetään diffuusiopainotteisessa kuvantamisessa, niin sillä on omat merkittävät rajoituksensa, joita käsitellään tarkemmin luvussa 4.1. Tämän työn tarkoituksena on tutkia kehittyneempiä menetelmiä, joilla kyetään tutkimaan myös anisotrooppista ja rajoitettua diffuusiota, mikä on tilanne valkean aineen hermoradoissa ja täten ollen myös MStaudin diagnosoinnissa. 3.2 Diffuusion vaikutukset spinkaiun vaimenemiseen Spinkaikusignaalin vaimenemiseen vaikuttaa sekä diffuusio että spinspin relaksaatio (Carr & Purcell 1954). Miten molekyylidiffuusio sitten aiheuttaa signaalin vaimenemista? Spinkaikusekvenssissä 90 pulssin jälkeen spinit alkavat mennä pois samasta vaiheesta spinspin relaksaation ja staattisen magneettikentän epähomogeenisuuden vuoksi. Tuotettaessa systeemille 180 RF pulssi, spinien vaiheet kääntyvät, aiheuttaen spinien uudelleen fokusoinnin. Uudelleen fokusoituminen tapahtuu täydellisesti vain silloin, kun yksittäiset spinit kokevat samat magneettikentän epähomogeenisuudet kuin ennen 180 pulssia. Koska diffuusion mukaan spinit ovat satunnaisliikkeessä, niin yleisesti ottaen spinit kokevat eri magneettikentän voimakkuudet ennen ja jälkeen 180 pulssin. Tämän vuoksi spinit lisäävät epähomogeenisessa magneettikentässä spinkaiun vaimenemista. (Carr & Purcell 1954) 3.3 PGSE PGSE (Pulsed Gradient Spin Echo) on yleisemmin käytetty menetelmä, kun halutaan tuottaa diffuusiopainotteisia magneettikuvia. PGSE:tä kutsutaan joskus myös Stejskal Tanner kuvaussekvenssiksi sen keksijöiden (Stejskal & Tanner 1965) mukaan. PGSE koostuu RF pulssien 90 180 spinkaikuparista, jossa on yhtäsuuret bipolaariset diffuusiogradientit kummallakin puolella 180 pulssia (KUVA 6). 20

Kuva 6. PGSE sekvenssi. Kuvaus kulkee spinkaiku EPI:n mukaan. δ kuvaa pulssin leveyttä, gradienttipulssien välistä aikaa ja G diffuusiopainotteisen gradientin suuruutta. (Campbell 2004, 16) Kun jätetään huomioimatta T 2 relaksaatio signaalin vaimenemisessa ja keskitytään pelkästään diffuusion aiheuttamaan signaalin vaimenemiseen, niin PGSE sekvenssissä voidaan kuvata signaalin vaimenemista KAAVAN 8 mukaan. 2 2 2 ( G δ ( 3) D) exp( bd) S b S = exp γ δ, (8) 0 = missä D on diffuusiovakio ja b diffuusion kokonaismäärää kuvaava arvo (ks. KAAVA 9). Muut vakiot liittyvät gradienttipulssiin ja ne selitetään KAAVAN 9 yhteydessä. Varioimalla magneettikentän gradienttipulssin voimakkuutta, kestoa sekä toistuvien pulssien välistä aikaa, voidaan säädellä diffuusion määrää. Tästä saadaan määriteltyä myös uusi parametri, b arvo: 2 2 2 δ b = γ G δ ( ), (9) 3 missä γ on gyromagneettinen suhde, G gradienttipulssin amplitudi, δ gradienttipulssin kesto ja nousevien gradienttien välinen aika. b arvo kuvaa kokeen kokonaisdiffuusion määrää (esim. McRobbie et al. 2003, 322 324). Nykyiset magneettikuvauslaitteistot mahdollistavat korkeiden b arvojen käyttämisen, sillä gradienttipulssien voimakkuutta on saatu kasvatettua teknologian kehittyessä. 21