Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona

Perttu Arkkila, Eero Mattila ja Veli-Jukka Anttila KATSAUS Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona Clostridium difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja. Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta rajuun, jopa henkeä uhkaavaan infektioon. Ensisijaisena hoitona on käytetty metronidatsolia. Tauti uusiutuu herkästi tavanomaisten hoitojen jälkeen, ja tällöin annetaan vankomysiiniä. Uusia mikrobilääkehoitoja on kehitetty, mutta niihin on liittynyt muun muassa resistenssiongelmia. Immuunihoitoa ja probiootteja on myös kokeiltu, mutta niiden teho on osoittautunut vaatimattomaksi. Ulosteensiirtoa on jo pitkään käytetty kokeellisena hoitona uusiutuvassa C. difficile -infektiossa. Tavoitteena on suoliston mikrobiston normalisointi, mutta tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Vasta hiljattain julkaistu kotimainen laaja potilassarja ja satunnaistettu tutkimus ovat vahvistaneet ulosteensiirron olevan tehokas ja turvallinen hoitomuoto toistuvan C. difficile -infektion hoidossa. Clostridium difficile on anaerobinen, itiöitä muodostava grampositiivinen sauvabakteeri, jonka kannoista osa tuottaa toksiineja. C. difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja. Mikä tahansa mikrobilääke voi aiheuttaa oireisen C. difficile -infek tion, mutta eniten sitä esiintyy kefalosporiinien, fluorokinolonien ja klindamysiinin käytön yhteydessä. Infektion kehittymiselle on keskeistä mikrobilääkealtistuksen lisäksi tartunnan saaminen nielemällä vegetatiivisia C. difficile -soluja tai -itiötä. Itiöt saadaan useimmiten kosketustartuntana pinnoilta. Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta hengenvaaralliseen rajuun infektioon. Tyypilliseen C. difficile -infektioon kuuluvat vetinen, vihertävä ripuli, vatsakivut, kuume ja tulehdusarvojen merkittävä suurentuminen. Osalle potilaista kehittyy pseudomembranoosinen koliitti, johon liittyy joskus myös veriripulia. Näille potilaille voi syntyä myös toksinen megakoolon, jonka yhteydessä kuolleisuus on huomattava. Tauti saattaa alkaa mikrobilääkealtistuksen jälkeen jopa vuorokausissa, mutta itämisaika voi olla useita viikkojakin. Taudin ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmeninä Länsi-Euroopassa (Mattila ja Anttila 2009). Sairaus on aiempaa useam min vaikea, ja kuolleisuus on lisääntynyt (Pépin ym. 2004, Mc- Farland ym. 1999). Suomessa ilmaantuvuus ei ole kuitenkaan enää viime vuosien aikana kasvanut merkittävästi, todennäköisesti sairaalahygienian parantumisen myötä (Kanerva ym. 2012). Terveydenhuollon ja hyvinvoinnin laitoksen tartuntatautirekisterin tilastotietokannan (www3.ktl.fi/stat/) mukaan tapauksia on ilmoitettu vuodesta 2008 alkaen 6 301, 5 700, 4 825, 5 387 ja 5 062 vuonna 2012. Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa on havaittu, että aikaisempaa vaikeammat tautimuodot ovat lisääntyneet erityisesti vanhuspotilaiden keskuudessa. Aiheuttajaksi on osoittautunut C. difficile -kanta (ribotyyppi 027), joka tuottaa muihin kantoihin nähden moninkertaisen määrän toksiineja. Kanta tuottaa myös runsaasti itiöitä, ja infektion uusiutumisen riski on näillä potilailla tavallista suurempi. Se aiheuttaa muita kantoja rajumman taudinkulun, ja lisäksi se on vastustuskykyinen kinoloniryhmän mikrobilääkkeille (www.ecdc. europa.eu/health_topics/clostridium_difficile/ Articles.html). Tavanomaiset hoidot Sairaalahygieeniset keinot. Hoidon kaksi tavoitetta ovat potilaan parantaminen ja infek- 1671 Duodecim 2013;129:1671 9

KATSAUS tion leviämisen estäminen. Lääkitys on vain osa hoitoa. Käsihygienia (saippuapesu) on paras tapa estää infektion leviämistä potilaasta toiseen, mutta on huomioitava, että itiöt kestävät alkoholikäsihuuhteita. C. difficile -potilas hoidetaan kosketuseristyksessä ja tavallisesti yhden hengen huoneessa tai sijoittamalla kaksi tai useampia C. difficile -potilaita samaan huoneeseen. Sairaaloissa ja muissa laitoksissa desinfektioaineiden (klooripohjaiset) käytöllä on myös suuri merkitys. Infektion leviämisen estäminen kotona. Pyjama, alusvaatteet ja lakanat tulee vaihtaa riittävän usein akuutin ripulitaudin aikana, esimerkiksi kahdesti viikossa. Pyykit voi pestä pesukoneessa normaalin pesuohjelman mukaisesti 60 C:n lämpötilassa. C. difficile -infektion aikana on tärkeää, että kodin pinnat pidetään puhtaina, sillä siivouksella voidaan vähentää pintojen bakteerimääriä. Normaalioloissa kotona ei tarvita desinfioivia siivousaineita, mutta C. difficile -infektion yhteydessä siivousta tehostetaan väliaikaisesti käyttämällä wc-tiloissa klooripitoista puhdistusainetta. Infektion leviämisen ehkäisyssä käsihygieniasta huolehtiminen on tärkeää myös kotona. Lääkehoito. Tavanomainen ja edelleen ensisijainen lääkehoito C. difficile -infektiossa on suun kautta otettava metronidatsoli. Mikäli tauti uusiutuu, metronidasolihoito toistetaan tai hoidoksi annetaan vankomysiinikuuri (TAU- LUKKO 1). Molemmat vaikuttavat C. difficilen lisäksi laajalti myös suoliston normaaliin mikrobistoon, heikentävät kolonisaatioresistenssiä ja altistavat siten myös ripulin uusiutumiselle. Uusiutumisriski näiden hoitojen jälkeen on noin 20 % (McFarland 2009). Riski on 40 % ensimmäisen uusiutumisen ja yli 60 % kahden jälkeen. Oireettomia ei pidä hoitaa, ja lievä oireisilla tauti voi rauhoittua altistavan mikrobilääkityksen lopettamisen myötä. Metronidatsolihoito aiheuttaa INR-arvon suurentumisen varfariinihoidon aikana, ja antabusreaktion riski alkoholinkäytön yhteydessä on 20 %:n luokkaa. Uudet lääkehoidot. Rifaksimiini on hyvin siedetty rifamysiinijohdos, jota on alun perin käytetty turistiripulin hoitoon. Lääke imeytyy vain vähän, eikä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ole havaittu. Huolena rifaksimiinin käytössä on kuitenkin resistenssin kehittyminen. Annettaessa rifaksimiinia 400 mg kolmasti vuorokaudessa kolmen viikon ajan potilailla esiintyi vähemmän oireiden uusiutumista kuin lumelääkettä saaneilla tavanomaisen C. difficile -hoidon jälkeen (21 % vs 49 %) (Garey ym. 2011). C. difficile -infektio uusiutui 15 %:lla rifaksimiinia ja 35 %:lla lumelääkettä saaneista. Suomalaisen tutkimuksen perusteella toistuvaa C. difficile -infektiota sairastavista vain 53 % parani 12 viikon seurannassa (Mattila ym. 2013). Parhaat tulokset saavutettiin muilla kuin 027-kannoilla, joilla rifaksimiinin MIC-arvo oli pieni. Hoito on ollut hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksia ole esiintynyt. Fidaksomisiini on uusi makrosyklisten bakteerilääkkeiden ryhmään kuuluva kapeakirjoinen, lähes imeytymätön mikrobilääke. Fidaksomisiini on bakterisidinen, ja se estää RNA-synteesiä bakteeri-rna:n polymeraasin kautta. C. difficilessä RNA-polymeraasi estyy 20 kertaa pienemmällä pitoisuudella kuin Taulukko 1. Clostridium difficile -infektion hoito. 1672 Oireeton kantaja Primaari-infektio Vaikea taudinkuva Komplisoitunut taudinkuva Uusiutuminen Uusiutuminen Uusiutuminen Ei hoitoa Metronidatsoli 400 mg x 3, p. o. 10 vrk Vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 10 vrk Metronidatsoli 500 mg x 3, i. v. ja vankomysiini 125 250 mg x 4, p. o. sekä laajakirjoinen gramnegatiiviset bakteerit kattava hoito Metronidatsoli 400 mg x 3, p. o. 10 vrk tai vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 10 vrk Vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 1 vk ja annosta 1 tabletti/vrk viikon välein pienentäen Ulosteensiirto tai fidaksomisiini 200 mg x 2 10 vrk tai rifaksimiini 200 mg x 4 10 vrk P. Arkkila ym.

Escherichia coli -entsyymi (1 μm vs 20 μm), mikä osaltaan selittää fidaksomisiinin vaikutuksen erityisen spesifisyyden. Fidaksomisiinin on osoitettu olevan vankomysiinin veroinen C. difficile -infektion hoidossa (Loiue ym. 2011). Fidaksomisiinia saaneilla tauti uusiutui harvemmin kuin vankomysiiniä saaneilla (15 % vs 25 %). Lääke on rekisteröity, mutta toistaiseksi se ei ole korvattava. Yhden hoitokuurin hinta on lähes 2 000 euroa. Immuunihoito ja muut hoidot. Immuunihoidon tarkoituksena on tukea potilaan omaa immuuniteettia, ja sitä käytetään C. difficile -infektioon suunnatun mikrobilääkehoidon tukena. Nykyisin ainoa markkinoilla oleva immuunihoidon muoto on suonensisäinen immunoglobuliini. Tästä on julkaistu vain tapausselostuksia, ja laajempi kokemus hoidosta puuttuu. Monoklonaalisen C. difficile -vastaaineen tehosta on nyt käynnissä kolmannen vaiheen tutkimus, johon myös Suomi osallistuu. Aiempien tutkimuksien perusteella hoidon merkittävin etu on taudin uusiutumisen vähentyminen (O Horo ja Safdar 2009, Lovy ym. 2010). Probiooteista voi olla apua antibioottiripulin ja C. difficile -infektion ehkäisyssä, kun ne otetaan mikrobilääkehoidonhoidon yhteydessä (Kotzampassi ja Giamarellos-Bourboulis 2012). C. difficile -infektion hoidossa pro bioottien tehosta ei ole riittävää näyttöä (Pillai ja Nelson 2008). Eniten tutkimuksia on Saccharomyces boulardiista, mutta siitäkin kaivataan satunnaistettuja tutkimuksia (McFarland ym. 1994, Tung ym. 2009). Erittäin vaikeassa ja hengenvaarallisessa C. difficile -infektiossa, johon liittyy paralyyttinen ileus, toksinen megakoolon tai sepsis, oikein ajoitettu paksusuolen poistoleikkaus voi olla hengen pelastava toimenpide (Mäkelä ym. tässä numerossa). Ulosteensiirto uusiutuneen taudin hoitona C. difficile -infektio uusiutuu herkästi tavanomaisten ja uusienkin lääkehoitojen jälkeen, mikä aiheuttaa paljon sairastavuutta ja kuormittaa terveydenhuoltoa erityisesti epidemioiden muodossa. Tämän vuoksi jo vuosien ajan on yritetty löytää tavanomaisia lääke- ja muita hoitoja tehokkaampia hoitomuotoja. Tehokkain suoja C. difficile -infektion ehkäisyssä ja todennäköisesti myös uusiutumisen ehkäisyssä on normaali suoliston mikrobisto. Suolistobakteerien on jo pitkään tiedetty toimivan muiden bakteerien kolonisaatioresistenssinä. Tämä tarkoittaa sitä, että suoliston normaali mikrobisto estää uusien, mahdollisesti patogeenisten bakteerien tarttumisen kohteeseensa. Mikrobisto vaikuttaa merkittävästi myös immuniteetin kehittymiseen ja siihen, miten elimistössä syntyy toleranssi ravintoaineiden antigeenirakenteita kohtaan (Eerola 2006, Brandt ym. 2013). Ulosteensiirron tavoitteena on suoliston mikrobiston normalisointi, mutta tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Todennäköisesti kyse on rekolonisaatiosta, joka mahdollistaa kolonisaatioresistenssin. Kyseessä saattaa olla myös normaaliflooran suora antagonistinen vaikutus C. difficile -bakteeria kohtaan. Ensimmäiset raportit ulosteensiirrosta on julkaistu jo vuonna 1958 (Eiseman ym.). Vuoteen 2011 mennessä oli julkaistu tapausselostuksia tai potilassarjoja yhteensä 124:stä toistuvaa C. difficile -infektiota sairastavista. Ulosteensiirron on arvioitu estävän taudin uusiutumisen 83 %:lla C. difficile -potilaista. Hiljattain on julkaistu ensimmäinen satunnaistettu tutkimus, jossa ulosteensiirtoa verrattiin vankomysiiniin C. difficile -infektion hoidossa (van Nood ym. 2013). Tutkimus jouduttiin keskeyttämään ulosteensiirron ylivertaisuuden vuoksi. Kertaalleen suoritettu ulosteensiirto paransi 13 kaikkiaan 16:sta C. difficile -potilaasta, ja vielä kaksi henkilöä näiden lisäksi parani uusintasiirron avulla. Vankomysiiniryhmässä neljä 13 potilaasta parani pelkällä vankomysiinillä ja kolme 13:sta parani vankomysiinin ja suolen tyhjentämisen yhdistelmällä. Ulosteensiirron teho ja turvallisuus. Suomessa ensimmäiset ulosteensiirrot tehtiin jo 1960-luvulla pian Eisemanin tapausselostuksen jälkeen. Gastrokirurgi Niilo Härkönen julkaisi kuvauksen onnistuneesta hoidosta Duodecim-lehdessä 1996. Hoitoa pidettiin kuitenkin edelleen kokeellisena. 1673 Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona

KATSAUS 1674 YDINASIAT 88Clostridium difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja. 88Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta rajuun, jopa henkeä uhkaavaan infektioon. 88Tauti uusiutuu helposti tavanomaisten hoitojen jälkeen. 8 8 Ulosteensiirto on toistuvan infektion tehokas ja turvallinen hoito. Vuonna 2008 aloitettiin useissa suomalaisissa sairaaloissa ulosteensiirrot Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n koulutuspäivillä esitellyn hoito-ohjelman mukaisesti. Myöhemmin vuonna 2012 (Mattila ym.) julkaistiin aiempia kansainvälisiä sarjoja selvästi suurempi potilassarja ulosteensiirron tehosta toistuvan C. difficile -infektion hoidossa. Takautuvan tutkimuksen aineistoon kuului 70 potilasta, joille kaikille oli tehty ulosteensiirto standardoidulla menetelmällä. Siinä metronidatsoli- tai vankomysiinihoidon sekä tavanomaisen suoliston tyhjennyksen jälkeen tuore siirre ruiskutettiin kolonoskopiassa paksusuolen alkuosaan. Luovuttajina toimivat useimmiten potilaiden lähiomaiset (61/70). Hoidon tehottomuuden määritelmänä oli jatkuva tai uusiutuva ripuli sekä uuden hoidon tarve. Kaksitoista viikkoa ulosteensiirron jälkeen 94 % potilaista oli parantunut. Potilaista 34:llä ei ollut ribotyypin 027 kantaa, ja kaikki heistä paranivat. Vuoden seurannassa C. difficile -infektio uusiutui neljällä potilaalla. Kaksi heistä hoidettiin toisella ulosteensiirrolla ja kaksi parani tavanomaisilla mikrobilääkkeillä. Tutkimus osoitti ulosteensiirron olevan tehokas hoitovaihtoehto uusiutuvan C. difficilen, myös hypervirulentin 027-kannan, aiheuttamissa infektioissa. Hoitomuotoon ei liittynyt haittavaikutuksia, ja se oli turvallinen myös vakavia perussairauksia potevilla. Kansainvälisissä tutkimuksissa ulosteensiirron teho toistuvan C. difficile -infektion hoidossa on ollut 73 100 % (Aas ym. 2003, Garborg ym. 2010, Rohlke ym. 2010, Silverman ym. 2010, Yoon ja Brandt 2010, Mellow ja Kanatzar 2011, Brandt ym. 2012) ja vaikutuksen on osoitettu säilyvän ainakin 90 vuorokauden ajan. Yhdysvaltalaisessa hoitosuosituksessa kehotetaan kokeilemaan ulosteensiirtoa, mikäli infektio uusiutuu kolmannen kerran pienentyvällä annoksella toteutetun vankomysiinihoidon jälkeen (TAULUKKO 1) (Surawicz ym. 2013). Hoito poistaa potilaan oireet eli voimakkaan ripulin useimmilla jo kolmen vuorokauden kuluessa. Merkittäviä komplikaatioita ei ole ilmennyt. Yhdessä potilassarjassa neljä henkilöä sai immuunivälitteisenä pidetyn uuden sairauden (Brandt ym. 2012). Suomessa yksi potilas on saanut muutamia päiviä kolonoskopiateitse tehdyn ulosteensiirron jälkeen sepsiksen toimenpiteen jälkeen. Kyseessä on harvinainen kolonoskopian komplikaatio ilman ulosteensiirtoakin. Meilahden sairaalassa on tehty ulosteensiirto myös useille immunosuppressiopotilaille, kuten maksasiirteen saaneille, ja hoito on ollut tehokas ja turvallinen. Siirrolla on hoidettu onnistuneesti myös viiden tulehduksellista suolistosairautta potevan C. difficile -infektio. Milloin ulosteensiirtoon? Ulosteensiirto on aiheellinen, jos C. difficile -infektio tavanomaisesta hoidosta huolimatta uusiutuu kahdesti. Uusien lääkehoitojen käyttöä ulosteensiirron sijasta voidaan harkita, mikäli ulosteensiirrolle tai paksusuolen tähystykselle katsotaan olevan vasta-aiheita. Ulosteensiirto saattaa tulla kyseeseen jo primaari-infektion jälkeen, mikäli taudinkulku on ollut erittäin vaikea ja vaatinut esimerkiksi tehohoitoa. Ulosteensiirron toteuttaminen. Siirto on mahdollista tehdä eri tavoin, kuten ruiskuttamalla ulostetta nenä-mahaletkun tai gastroskoopin kautta tai viemällä sitä paksusuoleen kolonoskoopin avulla tai peräruiskeella (Bakken ym. 2011). C. difficile -infektion uusiutuminen varmistetaan ulosteviljelyllä ja toksiinin määrityksellä. Tämän jälkeen potilas aloittaa uudelleen vankomysiini- tai metronidatsolilääkityksen, P. Arkkila ym.

Taulukko 2. Ulostesiirteen valmistaminen. Noin 30 g tuoretta, alle kuusi tuntia ennen siirtoa luovutettua ulostetta sekoitetaan huoneenlämpöiseen vesijohtoveteen. Pakastettua ( 80 astetta) ulostetta käytettäessä se sulatetaan ensin huoneen lämmössä (kestää useita tunteja), ja tämän jälkeen valmistus tapahtuu saman periaatteen mukaisesti kuin tuoretta ulostetta käytettäessä. Ulosteen kiinteät osat hienonnetaan spaattelilla tai sauvasekoittimella veteen tasaiseksi suspensioksi. Ulostesuspensiota ruiskutetaan Record-ruiskulla 100 200 ml kolonoskoopin toimenpidekanavan kautta paksusuolen alkupäähän (umpisuoleen tai nousevaan paksusuoleen). Ulosteen käsittelyssä noudatetaan tavanomaista hygieniaa, mutta potilaan hoidossa suojaudutaan kosketuseristysohjeistuksen mukaisesti. jonka hän lopettaa 36 tuntia ennen paksusuolen tähystystä. Paksusuoli tyhjennetään polyetyleeniglykolilla. Paksusuolen tähystys suoritetaan tavanomaiseen tapaan ja tutkimuksen aikana voidaan ottaa tarvittaessa kudosnäytteet lukuun ottamatta paksusuolen alkupäätä. Siirteenä käytetään ensisijaisesti samassa ruokataloudessa asuvan henkilön tuoretta ulostetta. Tämä saattaa olla eduksi erityisesti C. difficile -infektiota ajatellen, koska on todennäköistä, että samassa perhepiirissä olevalla henkilöllä on sellainen bakteerikanta, joka toimii kolonisaatioresistenssinä. Luovuttajana voi olla myös sukulainen tai erikseen tutkittu henkilö. Ulosteensiirtoja on tehty myös pakastetulla siirteellä, joka näyttää toimivan yhtä hyvin kuin tuore uloste (Hamilton ym. 2012). Ulostesiirteen valmistus on kuvattu TAULUKOS- SA 2 ja siirtotekniikka KUVASSA. Mikäli paksusuoli ei ole tyhjentynyt kunnolla, pyritään se tutkimuksen aikana huuhtelemaan vedellä mahdollisimman puhtaaksi. Ulosteensiirron jälkeen vältetään turhaa suolen tyhjentämistä ja tarvittaessa käytetään esimerkiksi loperamidia hidastamaan suolen toimintaa. Potilas voi kotiutua ulosteensiirron jälkeen, ellei hän muuten tarvitse sairaalahoitoa. Hoidon onnistuminen testataan ulosteviljelyllä ja toksiinimäärityksellä kuukauden kuluttua siirrosta. Mikäli oireet uusiutuvat, varmistetaan infektio ulostetestillä; tarvittaessa siirto toistetaan. Uusintasiirto kannattaa todennäköisesti suorittaa toisen luovuttajan ulosteella. Siirron jälkeen potilaalle ei tule määrätä alun perin C. difficile -infektion aiheuttanutta mikrobilääkettä. Luovuttajan testaaminen. Ulosteen luovuttajalle tehdään TAULUKOSSA 3 luetellut laboratoriokokeet. Ehdottomat ja suhteelliset vasta-aiheet ulosteen luovuttajan valinnalle on esitetty TAULUKOSSA 4. Nämä suositukset on muokattu Yhdysvalloissa annetuista suosituksista (Bakken ym. 2011). Ulostesiirteen saaneella potilaalla komplikaatioiden tai sairastumisen riski saattaa suurentua, jos hänellä on merkittävä immuunivasteeseen vaikuttava sairaus (esim. HIV, maksakirroosi, hiljattain tehty luuydinsiirto) taikka jos hän saa solunsalpaajia tai immunosuppressiivista tai immunomoduloivaa (biologiset lääkkeet) lääkitystä (Bakken ym. 2011). Taulukko 3. Luovuttajan testaaminen. Näyte Mikrobi Laboratoriotesti Uloste Clostridium difficile Viljely ja toksiinin määritys, A/B Madon munat ja parasiitit Ulosteen parasiitit Valomikroskopia Eri ameebat, mm. Dientamoeba fragilis Ameebavärjäys Moniresistentit enterobakteerit esim. ESBL ja Moniresistentit gramnegatiiviset sauvat, viljely karbapenemaasia tuottavat kannat Helicobacter pylori Helikobakteerin antigeeni ulosteesta Seerumi HIV HIV Ag/Ab A-hepatiitti anti-hav, IgM ja IgG B-hepatiitti HBs-antigeeni C-hepatiitti HCV-vasta-aineet 1675 Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona

KATSAUS 1676 Kuva. Siirteen valmistus ja ruiskuttaminen kolonoskoopin kautta. P. Arkkila ym.

Ulosteensiirron tehoa muissa suolistosairauksissa tulee tutkia ennen kuin suosituksia voidaan antaa. Omat muutaman potilaan kokemuksemme ulosteensiirron tehosta ärtyvän suolen oireyhtymässä ovat lupaavia (4 potilasta), mutta teho ei ole ollut yhtä hyvä kuin toistuvan C. difficile -infektion hoidossa. Tulehduksellista suolistosairautta (IBD) potevilla on suurentunut riski sairastua C. difficile -infektioon (Ananthakrishnan ym. 2012). Kansainvälisten yksittäisten potilastapausten tai sarjojen perusteella ulosteensiirron on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen hoito (yhteensä 15 potilasta) IBD-potilaiden C. difficile -infektion hoitona (Aas ym. 2003, Anderson ym. 2012). Myös omat kokemuksemme neljän potilaan onnistuneesta hoidosta viittaavat tähän. Pieniä potilassarjoja (yhteensä 25 potilasta) ulosteensiirrosta itse IBD:n hoidossa on myös julkaistu (Bennet ja Brinkman 1989, Borody ym. 1989, Vermeire ym. 2010, Anderson ym. 2012, Grehan ym. 2012). Niiden perusteella ulosteensiirto vähentää potilaiden oireita (19/25 potilasta). Osalla potilaista IBD-lääkitys on voitu lopettaa (13/17) ja IBD:n remissio on saavutettu joillain potilailla (15/24). Satunnaistettuja ja kontrolloitua tutkimuksia IBD-potilaista ei toistaiseksi ole julkaistu. Muiksi gastrointestinaalisiksi aiheiksi ulosteensiirrolle on ehdotettu kroonista ummetusta, käänteishyljintäreaktiota ja suoliston bakteeriylikasvua. Suoliston ulkopuolisista sairauk sista ja tiloista ulosteensiirtoa on ehdotettu kokeiltavaksi metaboliseen oireyhtymään, ylipainoon, autoimmuunisairauksiin, astmaan ja Parkinsonin tautiin. Laihojen henkilöiden ulostetta on kokeellisesti siirretty tukeville metabolista oireyhtymää sairastaville. Näin on saatu aikaan insuliiniherkkyyden paranemista (Vrieze ym. 2012). Ulosteensiirron eli miljoonia mikrobeja sisältävän hoidon standardoiminen muun kuin siirto-ohjelman osalta on vaikeaa. On myös todennäköistä, että vain tietty osa ulosteesta on hoitotuloksen kannalta tehokasta. Mikrobiston aiempaa paremmat tutkimusmenetelmät ovat avanneet mahdollisuuden selvittää entistä tarkemmin, mitkä suoliston mikrobit Taulukko 4. Ulosteen luovutuksen vasta-aiheet. Ehdottomat Taulukossa 3 luetelluissa testeissä ilmenevät infektiot tai mahdollinen altistus niille edeltävien 12 kuukauden aikana Ulkomaanmatka turistiripulin suhteen suuren riskin alueelle edeltävien kuuden kuukauden aikana Edeltävien kolmen kuukauden aikana saatu mikrobilääkekuuri Riskialtis seksuaalikäyttäytyminen Huumeiden käyttö tai lääkkeiden väärinkäyttö Tatuoinnin hankkiminen edeltävien kuuden kuukauden aikana Akuutti hengitystieinfektio Tiedossa oleva Creutzfeldt Jakobin taudin riskitekijä Immunosuppressiivisen tai immunomoduloivan lääkityksen käyttö (esim. kalsineuriinin estäjät, systeeminen glukokortikoidi) Gastrointestinaaliset sairaudet tulehduksellinen suolistosairaus ärtyvän suolen oireyhtymä krooninen ummetus tai ripuli keliakia tai muu ohutsuolen alueen merkittävä sairaus (esim. maha-suolikanavan eosinofilia) sairastettu syöpä tai tiedossa oleva polypoosi tiedossa oleva tai sairastettu suolitukos (inkarseraatio) suoliston mikrobistoon merkittävästi vaikuttavat tekijät Hiljattain ilmennyt esim. pähkinöiden aiheuttama allerginen reaktio Suhteelliset Aiemmin tehty merkittävä vatsan alueen leikkaus (esim. lihavuusleikkaus tai suoliresektio) Metabolinen oireyhtymä Autoimmuunisairaus (esim. MS-tauti, sidekudossairaudet) Atooppinen ihottuma tai systeeminen eosinofilia Krooninen kipu- tai väsymysoireyhtymä ja fibromyalgia Sairastettu syöpä tai solunsalpaajahoito Ulosteensiirron saaja on nauttinut ruoka-aine allergiaa aiheuttavaa ravintoainetta 5 vrk:n aikana ennen siirtoa ovat merkityksellisiä eri sairauksissa. Mahasuolikanavan sairauksien osalta esimerkiksi ärtyvän suolen oireyhtymässä todennäköisesti Firmicutes- ja Bacteroidetes-sukujen (fyyla) 1677 Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona

KATSAUS bakteerit ovat tärkeitä oireiden lievittämisessä. Todennäköisesti tulevaisuudessa ulosteensiirto tullaan tekemään eri sairauksissa ja eri potilaille erilaisilla bakteerikannoilla. Lopuksi C. difficile -infektio on yleinen, ja tauti uusiutuu herkästi tavanomaisen hoidon jälkeen. Metronidatsoli tai vankomysiini ovat edelleen ensisijaiset hoidot. Uudet mikrobilääkkeet kuten rifaksimiini ja fidaksomisiini ovat tuoneet uusia hoitovaihtoehtoja, mutta näiden käyttöön liittyy omat ongelmansa. Ulosteensiirto on tehokas ja turvallinen hoitomuoto uusiutuvan C. difficile -infektion hoidossa, ja siitä on tullut hyväksytty kliininen hoitomuoto uusiutuvassa taudissa. Lisää tutkimuksia tarvitaan, jotta ulosteensiirtoa voitaisiin suositella muiden sairauksien hoidoksi. PERTTU ARKKILA, dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri, ylilääkäri HYKS, gastroenterologian klinikka EERO MATTILA, LL, sisätautien ja infektiosairauksien erikoislääkäri, osastonlääkäri VELI-JUKKA ANTTILA, dosentti, sisätautien ja infektiosairauksien erikoislääkäri HYKS, infektiosairauksien klinikka Sidonnaisuudet Perttu Arkkila: Luentopalkkio (Abbvie, Roche), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbott, MSD) Eero Mattila: Luentopalkkio (Algol, Astellas), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Astellas) Veli-Jukka Anttila: Luentopalkkio (Astellas, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Ratiopharma), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Astellas, MSD, Pfizer) 1678 KIRJALLISUUTTA Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis 2003;36:580 5. Ananthakrishnan AN, Guzman-Perez R, Gainer V, ym. Predictors of severe outcomes associated with Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:789 95. Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:503 16. Anttila V, Tissari P. Lisääntyneet C. difficile -ripulit aiheuttavat kustannuksia ja kuolleisuutta. Duodecim 2008;124:2147 8. Bakken JS. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection. Anaerobe 2009;15:285 9. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, ym. Fecal Microbiota Transplantation Workgroup. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:1044 9. Bennet JD, Brinkman M. Treatment of ulcerative-colitis by implantation of normal colonic flora. Lancet 1989;1:164. Borody TJ, George L, Andrews P, ym. Bowel-flora alteration a potential cure for inflammatory bowel-disease and irritable bowel syndrome. Med J Aust 1989;150:604. Borody TJ, Warren EF, Leis S, ym. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol 2003; 37:42 7. Brandt LJ. American Journal of Gastroenterology Lecture: Intestinal microbiota and the role of fecal microbiota transplant (FMT) in treatment of C. difficile infection. Am J Gastroenterol 2013; 108:177 85. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, ym. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107:1079 87. Eerola E. Suolistobakteeriston yhteys tauteihin. Duodecim 2006;122:2338 42. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, ym. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958;44:854 9. Garborg K, Waagsbo B, Stallemo A, Matre J, Sundoy A. Results of faecal donor instillation therapy for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea. Scand J Infect Dis 2010;42:857 61. Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, ym. A randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011;66:2850 5. Grehan MJ, Borody TJ, Leis SM, Campbell J, Mitchell H, Wettstein A. Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal flora. J Clin Gastroenterol 2010;44:551 61. Guo B, Harstall C, Louie T, Veldhuyzen van Zanten S, Dieleman L. A.Systematic review: faecal transplantation for the treatment of Clostridium difficileassociated disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:865 75. Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107:761 7. Härkönen N. Uusiutuneen pseudomembranoottisen koliitin hoito ulosteensiirrolla. Duodecim 1996;112:1803 4. Kanerva M, Mentula S, Virolainen- Julkunen A, Kärki T, Möttönen T, Lyytikäinen O; the Hospital Infection Surveillance Team. Reduction in Clostridium difficile infections in Finland, 2008 2010. J Hosp Infect 2012;83:127 31. Kotzampassi K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Probiotics for infectious diseases: more drugs, less dietary supplementation. Int J Antimicrob Agents 2012;40: 288 96. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss ym.; OPT-80-003 Clinical Study Group. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422 31. Lowy I, Molrine DC, Leav BA, ym. P. Arkkila ym.

Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362:197 205. Mattila E, Anttila VJ. Hyvä mikrobipolitiikka ja bakteeritartuntojen estäminen ehkäisevät C. difficile -infektioita. Suom Lääkäril 2009;64:2775 81. Mattila E, Anttila VJ, Broas M, ym. A randomized, double-blind study comparing Clostridium difficile immune whey and metronidazole for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. Scand J Infect Dis 2008;40:702 8. Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, Tarkka E, Tissari P, Anttila VJ. Rifaximin in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:122 8. Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela M, ym. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012;142:490 6. McFarland LV. Renewed interest in a difficult disease: Clostridium difficile infections epidemiology and current treatment strategies. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:24 35. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97:1769 75. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, ym. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271:1913 8. McFarland LV, Surawicz CM, Rubin M, Fekety R, Elmer GW, Greenberg RN. Recurrent Clostridium difficile disease: epidemiology and clinical characteristics. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;1:43 50. Mellow MH, Kanatzar A. Colonoscopic fecal bacteriotherapy in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection results and follow-up. J Okla State Med Assoc 2011;104:89 91. O Horo J, Safdar N. The role of immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. Int J Infect Dis 2009;13:663 7. Pépin J, Valiquette L, Alary ME, ym. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171:466 72. Pillai A, Nelson RL. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. The Cochrane Library 2008, Issue 3. Rohlke F, Surawicz CM, Stollman N. Fecal flora reconstitution for recurrent Clostridium difficile infection: results and methodology. J Clin Gastroenterol 2010;44:567 70. Silverman MS, Davis I, Pillai DR. Success of self-administered home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:471 3. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, ym. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013;108:478 98. Tung JM, Dolovich LR, Lee CH. Prevention of Clostridium difficile infection with Saccharomyces boulardii: a systematic review. Can J Gastroenterol 2009;23:817 21. Tvede M, Rask-Madsen J. Bacteriotherapy for chronic relapsing Clostridium difficile diarrhea in six patients. Lancet 1989;1:1156 60. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, ym. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368:407 15. Vermeire S, Joossens M, Verbeke K, ym. Pilot study on the safety and efficacy of faecal microbiota transplantation in refractory Crohn s disease. Gastroenterology 2012;142:S360. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, ym. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913 6. Yoon SS, Brandt LJ. Treatment of refractory/recurrent C. difficile associated disease by donated stool transplanted via colonoscopy: a case series of 12 patients. J Clin Gastroenterol 2010;44:562 6. Summary Fecal transfusion as treatment of Clostridium difficile infection Clostridium difficile is the major identified cause of antibiotic-associated diarrhea. Metronidazole has been applied as the first-line treatment, while vancomycin has been used in recurring cases of the disease. Fecal transfusion has already long been applied as experimental therapy in the treatment of recurring C. difficile infection. The aim of fecal transfusion is normalization of the intestinal microbial flora. An only recently published extensive Finnish patient series and a randomized study have confirmed fecal transfusion as a highly efficient and safe form of treatment in recurrent C. difficile infection. 1679 Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona