VAIKEA SEPSIS KYS:SSA VUOSINA HOIDETUILLA AKUUTTIA MYELOOISTA LEUKEMIAA SAIRASTAVILLA

VAIKEA SEPSIS KYS:SSA VUOSINA 2006 2015 HOIDETUILLA AKUUTTIA MYELOOISTA LEUKEMIAA SAIRASTAVILLA Tuomo Romppanen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Sisätaudit Kesäkuu 2016

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma ROMPPANEN, TUOMO: Vaikea sepsis KYS:ssa vuosina 2006 2015 hoidetuilla akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla Opinnäytetutkielma, 45 sivua Tutkielman ohjaajat: LT Sari Hämäläinen, dosentti Esa Jantunen Sisätaudit Kesäkuu 2016 Avainsanat: akuutti myelooinen leukemia, neutropeeninen kuume, vaikea sepsis, tehohoito Akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien potilaiden solunsalpaajahoitojen jälkeiseen matalasoluvaiheeseen liittyvää tutkimusta on tehty Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS). Tutkimuksissa on selvitetty neutropeenisen kuumeen ja vaikean sepsiksen ilmaantuvuutta, tehohoidon tarvetta, kuolleisuutta ja kuumejaksoihin liittyvää mikrobietiologiaa. Ensimmäinen potilasaineisto on vuosilta 1996 2005 ja nyt tarkasteltavana on vuosien 2006 2015 aineisto. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko aiempiin tutkimuslöydöksiin nähden tapahtunut muutoksia ajan kuluessa. Potilasaineiston muodostivat KYS:ssa hematologian osastolla vuosina 2006 2015 akuutin myelooisen leukemian vuoksi hoidettuna olevat aikuispotilaat, joilla solunsalpaajahoitojen jälkeinen matalasoluvaihe johti neutropeeniseen kuumeeseen ja jotka osallistuivat sepsiksen biomarkkeritutkimukseen. Tutkimustyössä noudatettiin IDSA:n (Infectious Diseases Society of American) määritelmää koskien neutropeenista kuumetta ja vaikeaa sepsistä. Aineisto poimittiin KYS:n potilastietojärjestelmästä. Tuloksia arvioitaessa niitä verrattiin aiempaan retrospektiiviseen tutkimukseen AML-potilaiden osalta. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 94 potilasta, joille neutropeenisia kuumejaksoja kertyi yhteensä 249. Kuumejaksoista veriviljelypositiivisia oli 116 eli aiempaa harvempi kuumejakso oli veriviljelypositiivinen (47 % vs. 59 %, p=0,004). Grampositiivisten bakteerien osuus oli 55 % ja gramnegatiivisten 45 % eikä osuuksien suhteen ollut tapahtunut muutoksia. Vaikean sepsiksen vuoksi teho-osastolle siirretyillä potilailla veriviljelypositiivisuus oli 76 % ja gramnegatiivisten bakteerien osuus oli 77 %. Enterococcus faecium -infektioiden osuus kasvoi merkittävästi aiempaan tutkimusjaksoon verrattuna (15 % vs. 6 %, p=0,009). Staphylococcus epidermidis -infektioiden osuus laski puolestaan merkittävästi (10 % vs. 31 %, p<0.001). Vaikeita sepsiksiä oli 27 tapausta ja vaikean sepsiksen ilmaantuvuus neutropeenisellä kuumejaksolla oli pysynyt ennallaan (11% vs. 13 %, NS). Kuolleisuus vaikeaan sepsikseen ei muuttunut (41 % vs. 26 %, NS). Tehohoidon tarve suhteutettuna kaikkiin potilaisiin (18 % vs. 16 %, NS) ja tarve hoitojaksoittain (7 % vs. 5 %, NS) pysyi ennallaan. Sen sijaan vaikeata sepsistä sairastavista potilaista aiempaa useampi otettiin teholle (63 % vs. 37 %, p=0,044). Tehohoitokuolleisuus (53 % vs. 62 %, NS) ja kuolleisuus hoitojaksoilla neutropeeniseen sepsikseen säilyi entisenä (12 % vs. 11 %, NS). Yhteenvetona todettakoon, että vaikean sepsiksen ilmaantuvuudessa, kuolleisuudessa ja tehohoidon kuolleisuudessa ei ollut tapahtunut muutoksia. Mikrobietiologiassa oli sen sijaan tapahtunut muutoksia, joissa näkyi tutkimusajankohtana osastolla vuosina 2010 2013 ollut Enterococcus faecium -epidemia.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine ROMPPANEN, TUOMO: Severe sepsis in patients with acute myeloid leukemia in KUH during the years 2006 2015 Thesis, 45 pages Tutors: M.D. Sari Hämäläinen, docent Esa Jantunen Internal medicine June 2016 Keywords: acute myeloid leukemia, neutropenic fever, severe sepsis, intensive care Previously there has been research in Kuopio University Hospital (KUH) dealing with acute myeloid leukemia (AML) patients receiving intensive chemotherapy and neutropenia associated with it. The previous study considered the incidence of neutropenic fever and severe sepsis, need for intensive care unit (ICU) admission, mortality and the microbiological aetiology. First study data was from 1996 2005 and new collected data is from 2006 2015. The aim of this study was to find out, whether there has happened changes in research findings during these years. The study included adult AML-patients who were treated with intensive chemotherapy at the haematological ward at the KUH in 2006 2015 and whose chemotherapy resulted in neutropenic fever and who participated in the prospective sepsis biomarker study. The definitions for neuropenic fever and severe sepsis created by IDSA (Infectious Diseases Society of America) were followed. The data was collected from electronic medical record of KUH. While analyzing the data, results were compared to a retrospective study concerning data with AML-patients from 1996 2005. There were altogether 94 patients in the study and they had 249 febrile neutropenic periods. There was less positive blood cultures (n=116) in febrile neutropenic periods than in the previous series (47 % vs. 59 %, p=0,004). In blood cultures, the proportion of Gram-positive bacteria was 55 % and Gram-negative bacteria 45 % (NS). The patients with severe sepsis who were admitted to ICU, blood culture positivity was 76 % and the proportion of Gram-negative bacteria was 77%.The amount of Enterococcus faecium -infections increased significantly (15 % vs. 6 %, p=0,009). The amount of Staphylococcus epidermidis -infections decreased also considerably (10 % vs. 31 %, p<0.001). There were 27 cases of severe sepsis and the incidence of severe sepsis during neutropenic fever was unchanged (11% vs. 13 %, NS). Mortality in severe sepsis didn t change (41 % vs. 26 %, NS). The same proportion of all patient needed intensive care unit admission than before (18 % vs. 16 %, NS) and need for intensive care per febrile neutropenic period didn t change (7 % vs. 5 %, NS). Instead, patients with severe sepsis were admitted to ICU more often than before (63 % vs. 37 %, p=0,044). The mortality in intensive care unit (53 % vs. 62 %, NS) and mortality due to neutropenic fever during periods remained the same (12 % vs. 11 %, NS). In summary, it can be pointed out that there was no change in the incidence of severe sepsis, mortality and in the mortality of intensive care. Instead, there were changes in the microbiological aetiology and one explanation for that is there was Enterococcus faecium -epidemic at ward during the study in 2010 2013.

Sisältö 1. JOHDANTO... 5 2. KIRJALLISUUSKATSAUS... 6 2.1 Akuutti myelooinen leukemia... 6 2.1.1 Yleistä... 6 2.1.2 Etiologia ja patogeneesi... 6 2.1.3 Oireet ja löydökset... 7 2.1.4 Diagnostiikka ja luokittelu... 7 2.1.6 Hoito ja tukihoidot, hoitotulokset... 8 2.2 Sepsis... 13 2.2.1 Määritelmä ja epidemiologia... 13 2.2.2 Kliininen kuva, diagnostiikka ja hoito... 16 2.2.3 Mikrobietiologia... 17 2.3 Neutropeeninen potilas... 19 2.3.1 Neutrofiilit, neutropenia ja infektioalttius... 19 2.3.2 Neutropeniapotilaan bakteremiat, sienet ja virukset... 20 3. AINEISTO JA MENETELMÄT... 23 3.1 Määritelmät... 23 3.2 Kliinisen tilan seuranta, tutkimukset ja tukihoidot... 23 3.3 Solunsalpaaja- ja antimikrobihoito... 24 3.4 Tilastolliset menetelmät... 24 4. AINEISTON KUVAUS JA TULOKSET... 25 4.1 Potilaat ja neutropeeniset kuumejaksot... 25 4.2 Infektiofokus ja kuumejakson veren bakteeriviljelylöydökset... 27 4.3 Vaikea sepsis ja tehohoito... 31 5. POHDINTA... 37 6. LÄHTEET... 42

5 1. JOHDANTO Akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien potilaiden solunsalpaajahoitojen jälkeisiin matalasoluvaiheisiin liittyy huomattavalla osalla potilaista neutropeeninen kuume eli hoitoihin olennaisena sivuvaikutuksena kuuluva neutropenia altistaa potilaat sepsikselle. Olennaista on tunnistaa matalasoluvaiheen eteneminen neutropeeniseen kuumevaiheeseen ja aloittaa ajoissa empiirinen antimikrobilääkitys, ettei tilanne komplisoidu. Pieni osa neutropeenisista kuumeista etenee vaikeaksi sepsikseksi, johon liittyy huomattava kuolleisuus ja tehohoidon tarve. Tutkielman kirjallisuuskatsauksessa käydään läpi, mistä akuutissa myelooisessa leukemiassa on yleisesti kyse. Sepsiksestä käydään määritelmät läpi sisältäen eri sepsiksen vaikeusasteet, tarkastellaan yleistä epidemiologiaa ja tehohoidon tarvetta käsittäen Finnsepsis-tutkimuksen tuloksia ja sekä luodaan katsaus sepsiksen mikrobietiologiaan tarkastelemalla myös sairaaloiden veriviljelylöydöksiä Terveyden- ja hyvinvoinninlaitoksen tuottaman (THL) yhteenvetoraportin perusteella. Lopuksi käsitellään neutropeenisen potilaan infektioiden ominaispiirteitä. AML-potilaista on jo tehty aiemmin tutkimustyötä Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS). Kyseisessä tutkimuksessa selvitettiin neutropeenisen kuumeen sekä vaikean sepsiksen ilmaantuvuutta, tehohoitojen tarvetta sekä kuolleisuutta ja kuumejaksoihin liittyvää mikrobietiologiaa (Hämäläinen ym. 2008). Aiempi potilasaineisto on peräisin vuosilta 1996 2005. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko aiempiin tutkimuslöydöksiin nähden tapahtunut muutoksia ajan kuluessa. Nyt mukaan saatiin prospektiivisesta HEMATULEHDUS-aineistosta vuosien 2006 2015 AML-potilaat, joilla todettiin solunsalpaajahoitojen jälkeisen matalasoluvaiheen neutropeeninen kuume. Potilasaineiston tiedot poimittiin tiedonkeruulomakkeelle KYS:n sähköisestä potilastietojärjestelmästä. Aineisto analysoitiin SPSS 22 -ohjelmalla. Tuloksia arvioitaessa niitä verrattiin aiemmin suoritettuun retrospektiiviseen samaa potilasryhmää käsittelevään tutkimukseen (Hämäläinen 2009).

6 2. KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 Akuutti myelooinen leukemia 2.1.1 Yleistä Akuutit leukemiat ovat geneettisesti monimuotoinen ryhmä pahanlaatuisia veritauteja. Taudin alkuperä on yhdessä viallisessa varhaisessa hematopoieettisessa solussa, johon on kasautunut geenimutaatioita. Akuuttien leukemioiden yhteisiin piirteisiin kuuluvat verisolujen kypsymishäiriöt ja viallisten verisolujen hallitsematon kasvu luuytimessä (Porkka ja Koistinen 2015). Leukemian kehittymisen kannalta tärkeänä on alettu pitää myös luuytimen tarjoamaa suotuisaa mikroympäristöä (Brower 2016). Pahanlaatuisten solujen erilaistumissuunta ratkaisee akuuttien leukemioiden jaon, kyseessä on joko akuutti myelooinen leukemia (AML) tai akuutti lymfaattinen leukemia (ALL). Kummallakin näistä leukemioista on vielä omat alatyyppinsä, joilla on omanlaisensa biologiset ja kliiniset piirteet (Elonen 2007). Aikuisten akuuteista leukemioista AML:n osuus on 80 %. Kuitenkin pieni osa akuuteista leukemioista on sellaisia, joita ei voi suoraan määritellä AML:ksi tai ALL:ksi. Tällöin kyse on akuutin leukemian erilaistumattomuudesta tai siitä, että se ilmentää molempia erilaistumissuuntia samanaikaisesti (Porkka ja Koistinen 2015). Suomen Syöpärekisterin tuoreimmassa vuoden 2014 tilastossa uusia AML-potilaita oli 224 ja KYS:n erityisvastuualueella 27. Koko maassa vuosina 2008 2014 uusien AML-potilaiden määrä on liikkunut 151 224 välillä ja KYS:n erityisvastuualueen osalta luvut ovat 21 30. Valtakunnallinen ilmaantuvuus on ollut vuosien 2008 2014 välillä 2,53 3,58 / 100 000 asukasta ja vuonna 2014 se oli 3,58 /100 000 asukasta. Akuuttien leukemioiden ilmaantuvuudessa ei ole tapahtunut muutoksia vuosien saatossa (Porkka ja Koistinen 2015). 2.1.2 Etiologia ja patogeneesi Akuuttien leukemioiden puhkeamisen syyt ovat enimmäkseen tuntemattomia. Perinnöllisten oireyhtymien osuus akuuttien leukemioiden taustalla on muutamien prosenttien luokkaa. Primaarisista kantasoluvaurioista suurinta osaa pidetään hankinnaisina. Tunnettuja akuutin leukemian hankinnaisia kantasoluvauriolle altistavia riskitekijöitä ovat ionisoiva säteily, tietyt kemikaalit, alkyloivat solunsalpaajat, topoisomeraasi II-entsyymia estävät solunsalpaajat sekä eräät harvinaiset perinnölliset tai synnynnäiset taudit (Porkka ja Koistinen 2015). Psyy-

7 kelääkkeistä klotsapiiniin liittyy 8-kertainen riski saada AML (Nielsen 2010). Aiemmin todettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai myeloproliferatiiviset taudit voivat edetä akuuteiksi leukemioiksi (Porkka ja Koistinen 2015). Luuytimen täyttyessä kasvuedun saaneista leukemiasoluista alkaa normaali hematopoieesi eli verisolujen tuotto kärsiä. Terveen hematopoieesin väistyessä tarpeeksi kehittyy anemia, neutropenia ja trombosytopenia. Verenkierron avulla leviävät epäkypsät solut eli blastit voivat solutyyppinsä mukaan aiheuttaa kertymiä eri elimiin (Porkka ja Koistinen 2015). 2.1.3 Oireet ja löydökset Oireiden syynä voi olla 1) terveiden sekä toimivien verisolujen puutos, 2) pahanlaatuisen solukon aiheuttama leukosytoosi sekä veren viskositeetin lisääntyminen tai 3) leukemiasolukon infiltraatio eri elimiin elinten toimintahäiriöineen (Porkka ja Koistinen 2015). Primäärissä leukemiassa oireita on yleensä ollut muutamista päivistä viikkoihin. MDS:n kautta syntyneessä leukemiassa oireiden kesto voi olla muutamia kuukausia ja joskus jopa vuosiakin (Elonen 2007). Akuutin leukemian oireille on ominaista niiden epäspesifisyys ja vaihtelevuus. Potilaan yleiskunto on joskus huono, mutta akuuttia leukemian jäljille voidaan päästä myös sattumalta muun asian selvittelyn yhteydessä otetun verenkuvan vuoksi. Anemia oireilee väsymyksenä sekä suorituskyvyn laskuna. Trombosytopenia näkyy mustelmina ja petekkioina eli pieninä verenpurkaumina. Myös nenän ja ikenien verenvuotoa voi ilmetä sekä kuukatisvuodot runsastua. Neutropenian myötä riski infektioille kasvaa. Hoitoon hakeutumiseen johtaakin usein pitkittynyt kuumeilu tai toistuvat kuumeiset infektiot (Porkka ja Koistinen 2015). Tuolloin infektio esiintyy tyypillisesti hengitysteissä, iholla, suussa, nielussa tai perianaaliseudussa. Kuumeen yhteydessä ei infektiopesäkettä kuitenkaan aina löydy, mutta silloinkin infektiota on syytä epäillä (Elonen 2007). 2.1.4 Diagnostiikka ja luokittelu Verenkuvassa todettava vaikea sytopenia, useamman solulinjan muutos, huomattava leukosytoosi tai blastisolujen ilmaantuminen ovat päivystysluonteisia jatkoselvittelyjä vaativia löydöksiä. Akuuttien leukemioiden tarkempi diagnostiikka suoritetaan hematologisissa yksiköissä. Anemiaa esiintyy noin 90 %:lla potilaista ja kolmasosalla anemian taso on vaikea hemoglobiinin laskettua alle 80 g/l. Leukosyyttiarvoa > 10 x 10 9 /l esiintyy yli puolella potilaista. Leukopenia < 4,0 x 10 9 /l on yli kolmasosalla. Trombosytopenian osalta esiintyvyys on 80 %, kolmasosalla trombosyyttiarvo on < 30 x 10 9 /l (Elonen 2007).

8 Akuutin leukemian diagnoosi perustuu veren ja luuytimen solujen mikroskooppiseen tutkimukseen eli solujen morfologiaan sekä leukemiaspesifisten pintaproteiinien ja molekyylisytogeneettisten poikkeavuuksien osoittamiseen. Epäkypsiä, leukeemisia verisoluja eli blasteja esiintyy 90 %:lla potilaista veressä. AML:lle diagnostisena löydöksenä pidetään blastien osuuden kasvua 20 % yksitumaisista soluista joko luuytimessä tai veressä (Porkka ja Koistinen 2015). Jos blastien osuus on alle 20 %, on kyseessä myelodysplastinen oireyhtymä (Siitonen, Ebeling 2015). Blastien osuuden ollessa < 20 % voidaan AML:n diagnoosi silti asettaa, jos blasteissa todetaan AML:lle ominainen kromosomitranslokaatio [t(8;21), inv(16) tai t(15;17)] (Porkka ja Koistinen 2015). Akuuttien leukemioiden luokittelemiseksi on käytössä useita eri tutkimusmenetelmiä. Näitä ovat leukemiasolujen morfologia, immunofenotyypitys, sytogenetiikka sekä molekyyligenetiikka. Luokittelututkimusten avulla diagnoosi tarkentuu, ja ne vaikuttavat hoitoratkaisuihin sekä auttavat ennusteen arvioinnissa ja hoitovasteen seurannassa. AML:n luokittelu perustuu nykyiseen WHO:n luokitukseen. Aiemmin käytössä ollutta FAB (the French-American-British) luokituksen terminologiaa käytetään yhä kuvaamaan leukemiasolujen morfologisia löydöksiä. AML-potilaat luokitellaan myös sytomolekyyligeneettisten poikkeavuuksien mukaisesti kolmeen eri riskiluokkaan. (Porkka ja Koistinen 2015). 2.1.6 Hoito ja tukihoidot, hoitotulokset Hoito aloitetaan mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen. Hoitosuunnitelma laaditaan yksilöllisesti. Tähän vaikuttavat ikä, yleiskunto ja leukemian luonne. Vaihtoehtoina on joko paranemiseen tähtäävä hoito tai oireita lievittävä hoito. Parantavaan hoitoon kuuluvat intensiivihoidot ovat yleensä mahdollisia toteuttaa, jos potilas on alle 70 75-vuotias eikä hänellä ole muita vakavia sairauksia. Yli 80-vuotiaista vain harva kestää ja hyötyy voimakkaista hoidoista (Porkka ja Koistinen 2015). Lääkehoidon mahdollisuuksiin iäkkäillä vaikuttavat erityisesti sydänsairaudet sekä maksan ja munuaisten toimintahäiriöt, jotka voivat lisätä merkittävästi hoidon toksisuutta ja heikentää samalla haittavaikutusten sietoa (Jantunen ym. 2008). Olennaista parantavan hoidon kannalta on antaa hoidot tiheästi, jotta leukemiasolujen määrä ei kerkeäisi kasvaa hoitojaksojen välillä ja ettei lääkeresistenssiä syntyisi. Uusiutuneen leukemian hoidossa hyvän pitkäaikaistuloksen saavuttaminen on vaikeampaa verrattuna primaarileukemian hoitoon (Porkka ja Koistinen 2015). Hoitamattomana AML etenee useimmilla nopeasti ja veisi kuolemaan muutamassa viikossa (Elonen 2014).

9 Ensimmäinen hoidollinen tavoite on remission saavuttaminen. Viimeistään 28 päivän kuluttua ensimmäisen solunsalpaaja-annoksen saannista otetaan luuydinnäyte, jotta voidaan arvioida leukemian mahdollista refraktaarisuutta eli hoitoon vastaamattomuutta tai vaihtoehtoisesti voidaan varmistaa remissio. Morfologinen remissio on saavutettu, kun sairaita blastisoluja ei ole enää löydettävissä (< 5 %) luuydinnäytteen sivelyvalmisteen mikroskopoinnissa, verensiirtojen tarvetta ei ole ja veren soluarvot ovat kutakuinkin normaalirajoissa eli neutrofiilit >1 ja trombosyytit >100 (SLR, AML-2012). Ruotsalaisen tutkimuksen mukaan suurin osa 70 79-vuotiaista korkean riskin potilaista hyötyy intensiivihoidoista, yli puolet saavuttaa remission ja heidän elämänlaatunsa on arvioitu olleen parempaa kuin palliatiivisessa hoidossa olevien potilaiden. Suuren geneettisen riskin potilailla selviytymisen mediaaniaika oli 9 kk ja keskisuuren riskin potilailla 16 kk (Juliusson 2011). Alle 65-vuotiaista potilaista 80 90 % saavuttaa remission joko yhdellä tai kahdella solunsalpaajahoidolla (Porkka ja Koistinen 2015). Jos ensimmäisellä induktiolla ei saada vastetta, toisellakaan induktiohoidolla harvemmin päästään remissioon etenkin iäkkäämpien potilaiden kohdalla (Jantunen ym. 2008). Suomen Leukemiaryhmän (SLR) AML-2003-hoito-ohjelmaan perustuen remission induktioon on käytetty Suomessa solunsalpaajista sytarabiinin ja antrasykliiniin (idarubisiini) yhdistelmää, johon on vielä yhdistetty tioguaniini (IAT). Tuoreemmassa SLR:ltä ilmestyneessä AML-2012-hoito-ohjelmassa ensimmäinen induktiohoito perustuu sytarabiiniin ja idarubisiiniin (IA). Suurin osa tämän opinnäytetyön potilasaineiston hoidoista on AML-2003-hoito-ohjelman mukaisesti. 60 vuotta täyttäneillä hoito-ohjelmien solunsalpaajien annoksia on pienennetty. Taulukossa 1 on esitelty tarkemmin AML-hoito-ohjelmien sytostaattien käyttöä myös konsolidaatiohoitojen suhteen. Induktio- ja konsolidaatiohoitojen jälkeinen sytopeniavaihe kestää 2 4 viikkoa. Tuon ajan potilas viettää usein sairaalan erikoisosastolla ja on tukihoitojen tarpeessa (Elonen 2007). AML-potilailla vakavat infektiot ovat tärkeitä syitä hoitoon liittyvässä kuolleisuudessa (Hämäläinen ym. 2008).

10 Pelkät remission induktioon kuuluvat intensiiviset solunsalpaajahoidot eivät riitä tuhoamaan kaikkia leukemiasoluja ja elimistöön jäljelle jääneet leukemiasolut riittävät aiheuttamaan taudin uusiutumisen. Pysyvä leukemiasta parantuminen vaatii molekulaarista remissiota (Elonen 2007). Solunsalpaajat kykenevät tappaamaan leukeemiset solut kylläkin perifeerisestä verestä, mutta luuytimen muodostamassa suojaavassa mikroympäristössä osa syöpäsoluista selviytyy. Tämän ajatellaan olevan syynä korkeisiin lukuihin liittyen minimaalisen jäännöstaudin määrään taudin hoitojen jälkeen (Brower 2016). Induktiohoidon jälkeen morfologisen remission saavuttaneet potilaat jaetaan kolmeen eri riskiluokkaan (pieni riski, keskiriski ja suuri riski), mikä määräytyy diagnoosivaiheessa otettujen sytogeneettisten tutkimustulosten mukaisesti. Kaikkiin riskiluokista kuuluu konsolidaationa enintään kolme solunsalpaajahoitoa, jonka jälkeen alkaa seuranta. Jos potilas on remissiossa ja kuuluu keski- tai suuririskiseen ryhmään, niin silloin suositellaan ensimmäisessä remissiossa konsolidaatiohoitona allogeenista kantasolusiirtohoitoa. Pienen riskin potilailla konsolidaatiohoidot yleensä riittävät ja allogeenista kantasolusiirtohoitoa harkitaan ensimmäisessä remissiossa vain, jos potilaalla hoitojen jälkeen molekulaarisesti mitattava merkittävä jäännöstauti. (SLR, AML-2012) Lääkehoidolla ja tarvittaessa tehdyllä kantasolusiirteellä hoidettujen alle 60-vuotiaiden potilaiden 5-vuotiselossaolo-osuus on nykyään 45 50 % (Elonen 2014). Allogeeninen kantasolujensiirto on tehokkain leukemian hoitomuoto ja sen saaneet ovat yleensä alle 65-vuotiaita ja harkiten siirtoa voidaan käyttää 70 ikävuoteen asti (Elonen 2014). Potilas saa usein ensin täysimittaisen myeloablatiivisen esihoidon eli luuytimen toiminta sammutetaan kokonaan. Sitten potilas saa kudostyypitykseltään sopivalta sisarus- tai rekisteriluovuttajalta luuytimen tai veren kantasolusiirteen (Elonen 2007). Tärkeä merkitys on siirteestä polveutuvien uusien verisolujen immunologisilla ominaisuuksilla eli siirteen lymfosyyttien hyökkäämisellä vielä elimistössä jäljelle jääneitä leukemiasoluja vastaan (graft vs. leukemia-vaikutus). Kantasolujensiirron riskejä ovat käänteishyljintä (graft vs. host) ja infektio-ongelmat, joihin liittyy huomattava kuolleisuus (Elonen 2014).

TAULUKKO 1. Yhteenveto solusalpaajahoidoista (AML-2003 ja AML-2012). 11

12 AML:ssa neutropenian toipumista jouduttavia granulosyyttikasvutekijöitä käytetäään pidättyväisesti, sillä niihin ajatellaan liittyvän riski leukeemisen solukon kasvua kiihdyttävästä vaikutuksesta. Hyötyä niistä on osoitettu yli 65-vuotiailla kuumeisessa neutropeniassa, jos potilaalla on joko keuhkokuume, sepsis, sieni-infektio tai neutropenian aste on syvä eli alle 0,1 x 10 9 /l. Profylaktisessa mielessä granulosyyttikasvutekijä voidaan aloittaa kun neutrofiilit ovat alle 0,5 x 10 9 /l ja solunsalpaajahoitosyklin viimeisen annos on annettu vähintään 48 tuntia sitten (SLR, AML-2012). Trombosytopeniaan liittyvien spontaanien verenvuotojen vaara on melko pieni, kun trombosyyttien määrä on yli 10 x 10 9 /l. Potilaalle voidaan antaa trombosyyttivalmisteita ennalta ehkäisevästi tavoitteena trombosyyttitaso vähintään 10 15 x 10 9 /l tai korkeampi, jos potilaalla on vuotovaaraa lisääviä riskitekijöitä tiedossa. Myös punasolusiirtoja tarvitaan yleensä anemian ja mahdollisten vuotojen yhteydessä. Hemoglobiinin tavoitetaso on yli 80 g/l (Porkka ja Koistinen 2015). AML:n hoitojen tulokset ovat parantuneet ajan saatossa, minkä on ajateltu johtuvan hoidon keskittämisestä, tehokkaammista hoidoista, kantasolusiirtojen tulosta hoitovalikoimaan ja paremmista tukihoitomahdollisuuksista (Taulukko 2). TAULUKKO 2. Elossa olevien akuuttia leukemiaa sairastavien osuus hoitoontulovuoden perusteella SLR:n hoito-ohjelmissa (Elonen 2014). Hoitoontulovuosi 5 vuotta elossa olevien osuus (%) 1978 1981 13 1982 1983 21 1984 1985 30 1986 1991 43 1992 2002 46 2003 2011 52

13 2.2 Sepsis 2.2.1 Määritelmä ja epidemiologia Sepsis tarkoittaa mikrobien aiheuttamaa vaikeaa yleisinfektiota, jossa mikrobit ovat päässeet tunkeutumaan verenkiertoon ja levinneet sen myötä eri elimiin. Sepsis aiheuttaa elimistössä voimakkaan tulehdusreaktion, jota voidaan mitata sekä kliinisillä että laboratoriokriteereillä. Laboratoriotutkimuksista seerumin CRP (C-reaktiivinen proteiini) on Suomessa käytetyin tulehdusreaktion voimakkuutta mittaava muuttuja. Veriviljelypositiivisuutta ei vaadita sepsiksen kriteerien täyttymiseksi (Rintala ja Valtonen 2011). Sepsiksen kriteereihin kuuluu tulehdusreaktio-oireyhtymä eli SIRS (systemic inflammatory response syndrome), jota voi esiintyä ilman infektiotakin. SIRS tarkoittaa elimistössä esiintyvää voimakasta tulehdusreaktiota, jota ilmenee infektioiden, vammojen, palovammojen, haimatulehdusten sekä laajojen leikkausten jälkitiloissa (Sepsiksen Käypä hoito 01/2014). Vaikean sepsiksen määritelmään kuuluu sepsiksen kriteerien täyttymisen lisäksi vähintään joko yhden tärkeän elinjärjestelmän toimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio. Vaikean sepsiksen aiheuttama hypotensio on kyseessä, kun systolinen verenpaine laskee alle 90 mmhg tai todetaan yli 40 mmhg lasku perustasoon nähden, kun muut syyt on poissuljettu. Septinen sokki on kyseessä, kun potilaalla on vaikean sepsiksen aiheuttama hypotensio, joka ei korjaannu asianmukaisella nestehoidolla, mikä tarkoittaa vähintään 500 ml nestemäärän antamista nopeasti suoneen. Yli tunnin kestänyttä hypotensiota pidetään merkittävänä (Sepsiksen Käypä hoito 01/2014). Taulukoon 3 on koottu sepsikseen ja siihen läheisesti liittyvien tilojen määritelmiä mukaillen Sepsiksen Käypä hoito -työryhmän laatimaa taulukkoa. Sepsiksen määritelmä on kuitenkin nykyisellään muuttumassa, kun edellisen päivitys on vuodelta 2001. Tänä vuonna ilmestyneessä päivityksessä sepsis on määritelty tilana, jossa elimistö reagoi epätarkoituksenmukaisesti infektiosta johtuen aiheuttamalla henkeä uhkaavan elintoimintahäiriön. Elintoimintahäiriöiden toteamiseen käytetään tehohoidon käyttöön kehitettyä SOFA (the Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment) -pisteytystä. Vähintään 2 SOFA-pisteen nousu tarkoittaa elintoimintahäiriötä ja siihen liittyy yli 10 %:n sairalaakuolleisuus. Potilaalla on siis sepsis, kun hänellä on infektion lisäksi vähintään yksi uusi elintoimintahäiriö. Vaikean sepsiksen määritelmästä on luovuttu ja myös SIRSkriteerejä on pidetty liian epätarkkoina sepsiksen tunnistamisessa. Septinen sokki määritellään sepsiksen alaryhmäksi, johon liittyy erityisen vaikeat verenkierrolliset, solutasoiset tai

14 metaboliset poikkeavuudet ja johon liittyy suurempi kuoleman riski (yli 40 %) kuin sepsikseen yksinään. Septisestä sokista on kyse kun tarvitaan vasopressorihoitoa keskivaltimopaineen ylläpitämiseksi yli 65 mmhg tason ja jos seerumin laktaatti on yli 2 mmol/l asianmukaisesta neste-elvytyksestä huolimatta. Kliiniseen käyttöön on myös kehitetty niin sanottu quicksofa-kriteerit. Niillä voidaan tunnistaa nopeasti aikuispotilailla epäiltyjä infektioita, joihin liittyy todennäköisemmin huonompi lopputulema sepsiksessä. Vähintään kahden seuraavista kriteereistä on täytyttävä: hengitystaajuuden on oltava vähintään 22/min, muuttunut tajunnan taso tai systolinen verenpaine on 100 mmhg tai alle sen (Singer ym. 2016). Vaikeata sepsistä tehohoitopotilailla Suomessa on tutkittu FINNSEPSIS-tutkimuksessa, joka on vuosina 2004 2005 tehty prospektiivinen monikeskustutkimus. Tutkimuksen tehohoitopotilaat edustivat yleisesti eri perussairauksia omaavia potilaita, joten kyseinen potilasaineisto edustaa tehohoitopotilaita yleisesti Suomessa. Vaikean sepsiksen ilmaantuvuudeksi laskettiin 0.38/1000 aikuista/vuosi. Tehohoitokuolleisuus oli 16 %, sairaalakuolleisuus 28 % sekä yhden vuoden kuolleisuus 41 %. Yleisimmät infektiofokukset olivat keuhkoissa (42 %) sekä vatsaontelossa (32 %), ihon- ja pehmytkudoksen osuus oli 10 %. Potilaista 58 % oli saanut infektionsa avohoidossa ja sairaalahoidon aikana infektion saaneita oli 39 %. Tehohoitoa muista syistä saaneilla potilailla vaikea sepsis kehittyi 10 %:lle. Potilaista 68 %:lta oli otettu veriviljelyt ja kaikista veriviljelypositiivisista näytteistä 59 % sisälsi gram-positiivisia bakteereja ja 33 % gram-negatiivisia bakteereja. Veriviljelyissä yleisimmät löydökset olivat E. coli ja erilaiset stafylokokit. Tehohoitojaksoilla olleista potilaista 86 % tarvitsi hengityslaitehoitoa. Septinen sokki oli 66 %:lla ja akuutti munuaisten vajaatoiminta 21 %:lla. Mitä useampi elinhäiriö potilaalla oli, sitä suurempi oli kuolleisuus (Karlsson ym. 2006). Suomalaisia iäkkäitä tehohoitopotilaita tarkasteltaessa yleisesti on havaittu iäkkäillä olevan suurempi kuolemanriski tehohoidon aikana ja sen jälkeen kuin nuoremmilla. Mutta ikä ei ole yksiselitteinen tekijä, jolla tehdä rajauksia tehohoidon suhteen, sillä vaikka kokonaistehohoitokuolleisuus on 16 % ja yli 80-vuotiailla se on 28 %, niin kuitenkin iso osa iäkkäämmistäkin selviytyy (Reinikainen ym. 2007, Lundin 2011 mukaan).

15 TAULUKKO 3. Sepsiksen määritelmät ja vaikeusasteen luokittelu ACCP/SCCM:n (American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine) asiantuntijapaneelin mukaan (Sepsiksen Käypä hoito 01/2014). Häiriö Määritelmä ja raja-arvot 1. Infektio Mikro-organismien aiheuttama tulehdusvaste kudoksessa, jossa niitä normaalisti ei esiinny 2. Bakteremia Elävien bakteerien esiintyminen veressä 3. Tulehdusreaktio-oireyhtymä (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) Kaksi tai useampi seuraavista: Ydinlämpö yli 38 C tai alle 36 C Syketaajuus yli 90/min Hengitystaajuus yli 20/min tai PaCO2 alle 4,3 kpa Leukosyyttien määrä yli 12 000 x 10 6 /l tai sauvatumaisten neutrofiilien osuus yli 10 % 4. Sepsis (= 1 + 3) Elimistön yleistynyt reaktio infektioon 5. Vaikea sepsis Sepsis, johon liittyy elintoimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio. Hypoperfuusio voi ilmetä (muttei rajoittua) seuraavasti: Laktaattiasidoosi Oliguria Akuutti tajunnan häiriö 6. Septinen sokki (= 5 + 7) Sepsiksen aiheuttama hypotensio, joka ei korjaannu asianmukaisella nestehoidolla ja hypoperfuusion merkit kuten edellä 7. Sepsiksen aiheuttama hypotensio Systolisen verenpaineen lasku alle arvon 90 mmhg tai yli 40 mmhg:n lasku perustasosta, kun muut hypotension syyt on suljettu pois

16 Vuosina 2011 2012 tehtiin valtakunnallinen FINNAKI-tutkimus, jossa sepsiksen esiintyvyydeksi oli saatu hieman korkeampi lukema 0.6/1000/vuosi ja sairaalakuolleisuudeksi 24 % (Poukkanen ym. 2013, Sepsiksen Käypä hoito, 01/2014). Tehohoitoa vaativien hematologista maligniteettia sairastavien potilaiden ennusteen on usein oletettu olevan huono. Brittiläisessä tutkimuksessa tällä potilasryhmällä tehohoitokuolleisuudeksi saatiin 34 %, mikä oli vähemmän kuin aiemmin samassa sairaalassa, joten potilaiden ennusteen/kuolleisuuden arvioidaan olevan paranemassa yleisesti (Bird ym. 2012). 2.2.2 Kliininen kuva, diagnostiikka ja hoito Sepsiksen kliininen kuva on monimuotoinen ja oireita voi tulla mistä tahansa elimestä. Yleensä sepsispotilaat ovat kuumeisia ja huonokuntoisia, mutta noin 5 %:lla potilaista kuume puuttuu. Sekavuutta on noin 20 30 %:lla potilaista ja usein on kyseessä niin sanottu septinen enkefalopatia eli useimmiten sekavuus ei ole merkki aivo- tai aivokalvontulehduksesta. Keltaisuutta eli ikterusta esiintyy noin 20 %:lla. Lihas- ja nivelvaivat ovat yleisiä. Potilaan selkä- tai lonkkakipu voi olla viite nikama- tai lonkkaniveltulehduksesta tai psoaslihaksen paiseesta. Sepsiksen iho-oireita on paljon. Näitä ovat petekiat, märkärakkulat, echtyma gangrenosum pseudomonassepsiksen yhteydessä ja erilaiset ihonalaiset märkäpesäkkeet sekä nekroottiset ihomuutokset etenkin varpaissa ja sormissa septisen embolisaation seurauksena. Sepsispotilaan ripuli ei aina tarkoita suolistoperäistä ripulia ja ripulin aiheuttajana voi olla bakteeritoksiini. Etenkin Staphylococcus aureus sepsisten yhteydessä voi kehittyä märkäpesäkkeitä eri puolille kehoa (Rintala ja Valtonen 2011). Sepsiksen ennustetta huonontavista tekijöistä tärkeimmät ovat perustaudin tilanne, mahdollinen syvä infektiopesäke (esim. keuhkokuume, endokardiitti, aivokalvontulehdus) ja mahdollinen sokki tai äkillinen hengitysvajausoireyhtymä sekä keskushermostoaffisio sekavuuden tai aivoinsultin muodossa ilman aivokalvontulehdustakin (Rintala ja Valtonen 2011). Septinen sokki voi olla osana kliinistä sepsisoireyhtymää ja siihen liittyvää verenkiertokollapsia, joka aiheuttaa eri elinjärjestelmien toiminta- ja perfuusiohäiriöitä. Nämä voivat ilmetä esimerkiksi vähävirtsaisuutena tai munuaisten vajaatoimintana, hengitysvajauksena, tajunnan heikkenemisenä, metabolisena asidoosina, keltaisuutena tai suoliston lamaantumisena. Sepsis voi aiheuttaa myös äkillisen hengitysvajausoireyhtymän (Acute respiratory

17 distress syndrome), johon liittyy 30 50 %:n kuolleisuus. Kolmen tai useamman elimen/elinryhmän toimintahäiriössä kyse on monielinvauriosta (multiorgan failure, MOF). Tehohoidossa kuolleisuus monielinvaurioissa on ollut 60 80 %:n luokkaa (Rintala ja Valtonen 2011). Sepsiksen diagnostiikka perustuu kliiniseen kuvaan, jota tukee joko suurentunut CRP, leukosytoosi tai leukopenia/neutropenia tai sitten neutrofiilien nuoruusmuotojen ilmaantuminen perifeeriseen vereen. Yleensä vaaditaan vähintään 12 tuntia oireiden alusta ennen kuin CRP:n nousu nähdään. Viitealueella oleva CRP ei siis poissulje alkavaa sepsistä. Sepsis pyritään osoittamaan veriviljelyin ja ottamalla viljelynäytteitä eri infektiopesäkkeistä ennen mikrobilääkityksen aloitusta (Rintala ja Valtonen 2011). Sepsiksen hoito perustuu ajoissa aloitettuun empiiriseen mikrobilääkitykseen sekä erilaisiin tukihoitoihin, joiden tarkoituksena on korjata kudosperfuusion- ja happeutumisen häiriötä. Tukihoitoja voivat olla infektiopesäkkeen kirurginen hoito, lisähapen anto/hengityslaitehoito, nestehoito ja muu lääkehoito. Tukihoidon lääkkeenä voidaan käyttää verenpaineen sekä sydämen toiminnan tukemiseksi noradrenaliinia ja/tai dopamiinia sekä pieniannoksista hydrokortisonia septisessä sokissa verenkierron tukihoitojen tarpeen vähentämiseksi. Aloitettava empiirinen mikrobilääkehoito on yleensä yhden tai kahden laajakirjoisen lääkkeen yhdistelmä, joilla todennäköisimmin katetaan mahdolliset taudinaiheuttajat. Lääkehoidon aloituksessa jo muutamien tuntien viive heikentää ennustetta. Lääkehoitoa voidaan sitten myöhemmin tarvittaessa kohdentaa paremmin viljelyvastausten tultua taudinaiheuttajan ja herkkyyksien mukaan (Rintala ja Valtonen 2011). 2.2.3 Mikrobietiologia Terveydenvoinnin ja hyvinvoinnin laitos (THL) seuraa valtakunnallisesti suomalaisten sairaaloiden veriviljelypositiivisten infektioiden ilmaantuvuutta Sairaalainfektio-ohjelmalla (SIRO) rekisteröimällä hoitoon liittyvät infektiot. Tuoreimmassa vuoden 2014 raportissa sairaaloita oli mukana 16, potilaita 1575 sekä infektioita 1773. Kaikkien potilasryhmien eli siis muidenkin kuin vain hematologisten potilaiden veriviljelylöydökset huomioon ottaen yleisimmät patogeenit olivat koagulaasinegatiiviset stafylokokit (KNS) 19 %, Staphylococcus aureus 18 %, Escherichia coli 17 %, Enterokokit 10 %, Klebsiella-lajit 6 %, Streptococcus viridans 4 %, Candida albicans 3 % ja Pseudomonas aerurginosa 3 %. Laajemmassa SIRO 1999 2011 -aineistossa sairaaloita oli mukana 12, potilaita 10 735 sekä infektioita 12 785. Tuolloin yleisimmät patogeenit olivat koagulaasinegatiiviset stafylokokit

18 26 % (Staphylococcus epidermiksellä 73 % osuus), Staphylococcus aureus 14 %, Escherichia coli 12 %, Enterokokit 10 % (Enterococcus faecalis 50 % osuus ja E.faecium 47 % osuus), Klebsiella-lajit 5 %, Streptococcus viridans 5 %, Pseudomonas aerurginosa 4 % ja Candida albicans 3 %. SIRO 1999 2011 perusteella KNS:n osalta osuus on laskenut paljon vuoteen 2014 verrattuna, mutta E. colin osuus on kasvanut. Kuitenkin patogeenien yleisyysjärjestys on pysynyt ennallaan. SIRO 1999 2011 raportin mukaan yleinen 7 vuorokauden kuolleisuus bakteremiaan oli 7 % ja 28 vuorokauden osalta 14 %. SIRO 2014 osalta vastaavat luvut ovat 5 % ja 13 % eli kuolleisuus on vähän pienentynyt. SIRO-raporteissa on myös erikseen listattu mikrobietiologiaa potilasryhmittäin ja taulukossa 4 on esitelty mikrobien osuudet potilasryhmästä hematologinen tai lymfaattinen maligniteetti vuosilta 1999 2011 (n=3512) ja vuodelta 2014 (n=477). TAULUKKO 4. THL:n SIRO 1999 2011:n ja SIRO 2014:n veriviljelylöydökset potilasryhmässä hematologinen tai lymfaattinen maligniteetti. SIRO 1999 2011 SIRO 2014 Koagulaasinegatiivinen stafylokki 30 % 23 % E.coli 11 % 13 % S.aureus 5 % 8 % Enterokokit 11 % 11 % Klebsiella-lajit 6 % 6 % Viridans-ryhmän streptokokit 10 % 10 % Pseudomonas-lajit 5 % 3 % Kandidalajit (1999 2011)/C. albicans (2014) 1 % 2 % Enterobacter-lajit 3 % 3 % B-ryhmän str. (1999 2011) /Str. pneumoniae (2014) 1 % 2 % Muut hiivat 1 % 1 % Muut 15 % 19 %

19 2.3 Neutropeeninen potilas 2.3.1 Neutrofiilit, neutropenia ja infektioalttius Valtaosa veren valkosoluista on neutrofiilejä. Neutropenia on tila, jossa veren neutrofiilien määrä on vähentynyt alle iän mukaisen viitealueen alarajan. Neutropenian rajana pidetään 1,5 x 10 9 /l (Säily 2015). TAULUKKO 5. Neutropenian vaikeusaste (Säily 2015). Neutropenian vaikeusaste Neutrofiilien määrä Lieväasteinen 1,0 1,5 x 10 9 /l Keskivaikea 0,5-1,0 x 10 9 /l Vaikea < 0,5 x 10 9/ l Neutrofiilit hävittävät elimistöön tunkeutuvat mikrobit ja osallistuvat immuunivasteen säätelyyn sekä kudosten paranemiseen. Neutrofiilit ovat lyhytikäisiä ja verenkierrossa ne säilyvät vain noin 6 tuntia. Infektioissa luuytimen neutrofiilituotanto voi moninkertaistua ja niiden tuotantoon kuluva aika voi lyhentyä reilusta viikosta muutamaan päivään (Säily 2015). Neutropenia altistaa bakteeri- ja sieni-infektioille. Infektioalttius on suoraan riippuvainen neutropenian kestosta ja syvyydestä. Jo lyhytaikainen neutropenia altistaa bakteeri-infektioille (Säily 2015). Erityisesti syvien sieni-infektioiden riski kasvaa, kun neutropenia kestää yli 10 vrk (Kuderer ym. 2006). Lieväasteisessa neutropeniassa ei bakteeri-infektioiden vaara ole yleensä merkittävästi kasvanut. Vaikea neutropenia kasvattaa riskiä huomattavasti (Säily 2015). Suurella osalla potilaista on infektioita, kun neutrofiilit ovat < 0,2 x 10 9/ l (Kuderer ym. 2006). Infektioalttiuteen vaikuttaa lisäksi potilaan perussairaus ja mahdolliset muut infektioriskitekijät. Vaikeita infektioita ilmenee helpommin tilanteissa, joissa elimistön neutrofiilivarastot ovat vähäiset ja luuydin on lamaantunut solunsalpaajahoitojen vuoksi. Tällöin luuydin ei kykene kompensoimaan neutrofiilien lisääntynyttä kulutusta varsinkaan bakteeriinfektioissa. Jos potilaalla on neutropenian lisänä muuta immuunijärjestelmän häiriöitä (joko perussairauteen tai immunosuppressiiviseen lääkitykseen liittyen), niin virus-, sieni- ja loisinfektioiden riski kasvaa (Säily 2015).

20 Syöpätaudeista akuutin myelooisen leukemian hoitoihin liittyy vaikeimpia pitkäkestoisia neutropenioita hoitojen intensiivisyyden vuoksi. Toki muissakin syöpätaudeissa solunsalpaajat aiheuttavat syvää neutropeniaa, mutta niissä neutropenia on lyhytkestoisempaa (Huttunen ja Sinisalo 2014). Infektioiden tunnistaminen ja paikantaminen on haastavampaa neutropeenisilla potilailla. Neutrofiilien vähäisyydestä johtuen normaalisti kehittyvät infektion paikallismerkit eli märkä, tulehdusneste sekä turvotus voivat jäädä olemattomiksi. Oireina on yleensä vain kuume ja infektioalueen paikallinen arkuus. Neutrofiilien puutoksen vuoksi normaalisti muuten näkyvät röntgenkuvan keuhkokuumemuutokset voivat jäädä kehittymättä ja sieniinfektiopesäkkeet voivat jäädä näkymättä maksan sekä pernan ultraäänitutkimuksessa. Infektio voi levitä elimistössä hyvin nopeasti ilman selviä merkkejä (Säily 2015). Kuume voi jäädä pois vakavissakin infektioissa, jos potilas saa runsaasti kuumetta alentavia lääkkeitä tai kortikosteroideja, jotka lamaavat myös immuunipuolustusta (Anttila 2015). Neutropeenisilla potilailla on usein ientulehduksia ja haavaumia suun limakalvoilla, ruuansulatuskanavan haavaumia sekä verisuonikanyylejä, jotka kaikki voivat toimia infektioportteina elimistöön. Infektion alkuperä onkin usein suun, nenänielun, suolen tai ihon oma bakteerikanta (Säily 2015). 2.3.2 Neutropeniapotilaan bakteremiat, sienet ja virukset Neutropeenisen potilaan veriviljely on positiivinen noin 20 %:ssa tapauksista (Klatersky 2007). Vuosikymmenien aikana on tapahtunut siirtymä gramnegatiivisten bakteerien enemmistöosuudesta hiljalleen kohti grampositiivisten bakteerien valtaosuutta. Selittävinä tekijöinä pidetään muun muassa verisuonikatetrien lisääntynyttä käyttöä ja antibioottihoidon aikaansaamaa muutosta bakteerikannassa. Myös profylaktisella antibioottien käytöllä on ollut oma osansa muutoksessa (Ramphal 2004). Heikosta immuunipuolustuksesta huolimatta hematologisten potilaiden sairaalaperäisten bakteremioiden neljän viikon kuolleisuus on muita potilasryhmiä pienempi. Tämä johtuu ajoissa aloitetuista mikrobilääkehoidoista (Anttila 2015). Kuolleisuus neutropeeniseen kuumeeseen on 8 39 % riippuen potilaan sairauksista ja infektion aiheuttajasta (Kuderer ym. 2006, Huttunen ja Sinisalo 2014).

21 Neutropeenisten potilaiden osalta Suomessa ei ole virallisia mikrobilääkityksen suosituksia. Yleisiä käytössä olevia antibioottikombinaatioita ovat keftriaksoni + aminoglykosidi (usein tobramysiini) sekä piperasilliini-tatsobaktaami, kefepiimi, keftatsidiimi, imipeneemi-silastiini ja meropeneemi. Näitä voidaan käyttää yksinään tai niiden rinnalla voidaan käyttää aminoglykosidia. Olennaista neutropeenisen kuumepotilaan mikrobilääkitystä valitessa on huomioida Pseudomonas-infektion mahdollisuus (Anttila 2015). Keuhkoinfektioepäilyssä beetalaktaamiin liitetään usein uuden polven fluorokinoloni eli levofloksasiini tai moksifloksasiini (Huttunen ja Sinisalo 2014). Suurin osa syvän neutropenian aikana saaduista positiivisista veriviljelynäytteistä ajoittuu neutropenian alkuun. Veriviljelyiden bakteerilöydökset muuttuvat neutropeenisen vaiheen kestäessä, sillä ajan kuluessa mikrobilääkkeille herkkien bakteerien osuus vähenee. Täten syvän neutropenian alussa yleisiä veriviljelyiden bakteerilöydöksiä ovat E. coli, Klebsiella ja Streptococcus viridans. Myöhemmin tyypillisiä löydöksiä ovat koagulaasinegatiiviset stafylokokit, enterokokit, kandidat ja resistentit gram-negatiiviset sauvat, kuten Pseudomonas aeruginosa ja Stenotrophomonas maltophilia (Anttila 2015). Koagulaasinegatiiviset stafylokokit ovat osa ihon normaalia bakteerikantaa ja niiden pääsyreitti verenkiertoon kulkee usein kanyylien kautta. Ainoastaan yhdessä veriviljelynäytteessä todettu stafylokokki voi olla myös ihokontaminaation tulosta (Anttila 2015). Pitkäaikaiseen kestokaterien käyttöön yhdistyy Staphylococcus epidermidis-infektion riski (Hämäläinen ym. 2008). Erityisesti AML-potilailla keskuslaskimokatetreja käytetään runsaasti (Hämäläinen 2009). Meksikolaisessa akuuttia leukemiaa sairastavien potilaiden (n=67) tutkimuksessa (pääosin ALL-potilaita) Staph. aureuksen tai epidermidiksen nenäkantajuus ei ollut riskitekijä bakteremialle (Barranco-Lampón ym. 2014). Pseudomonas-bakteremiaan liittyy neutropeniapotilailla usein raju selluliitti tai keuhkokuume. Kuolleisuus on muita mikrobeja suurempaa. Pseudomonas on yleensä resistentti tavallisimmille laajakirjoisille bakteerilääkkeille (Anttila 2015). Hematologisten potilaiden Candida-infektioiden eli kandidiaasien määrä on viime vuosina vähentynyt. Syynä tälle on todennäköisesti suuren riskin potilaille ennaltaehkäisevästi käytetty flukonatsoli tai posakonatsoli. Edelleen erityisesti akuutin leukemian matalasoluvaiheessa voi esiintyä kandidiaasia. Kuolleisuus kandidiaaseihin on jopa 40 % luokkaa (Anttila 2015).

22 Virusinfektiosta yleisiä taudinaiheuttajia ovat HSV1- ja 2-virukset. Ne ilmenevät tyypillisesti suun ja genitaalialueiden yskänrokkorakkuloina sekä limakalvovaurioina, joita on vaikea erottaa solunsalpaajien aiheuttamista limakalvovaurioista. Veritautipotilaiden vyöruusuun liittyy aina yleistymisen riski, joten vyöruusut hoidetaan aina asiklo- tai valasikloviirilla. Ylähengitystieinfektioita aiheuttavat virukset kuten influenssa, parainfluenssa, respiratory syncytial virus (RSV), metapneumovirus ja rinovirukset voivat aiheuttaa veritautipotilaille vaikeita infektioita (Anttila 2015).

23 3. AINEISTO JA MENETELMÄT 3.1 Määritelmät Arvioitaessa potilaiden neutropeenisen kuumeen kriteerien täyttymistä käytettiin ohjeena Infectious Diseases of American (IDSA) laatimaa määritelmää (Hughes ym. 2012). Sen mukaan neutropenia voidaan todeta, kun neutrofiilien määrä laskee alle 0,5 x 10 9 /l tai jos neutrofiilien määrän < 1,0 x 10 9 /l voidaan olettaa laskevan todennäköisesti alle 0,5 x 10 9 /l. Kuumeen kriteerin täyttymiseksi tarvitaan ainakin yksittäinen yli 38,3 C:n mittaus suun kautta tai yhtäjaksoisesti tunnin ajan jatkunut yli 38,0 C:n lämpö. Sepsiksen määritelmänä pidettiin tilaa, jossa ilmeni samanaikaisesti tulehdusreaktio-oireyhtymä yhdessä infektion kanssa. Vaikea sepsiksessä oli lisäksi elintoimintahäiriö, hypoperfuusio tai hypotensio. Septisessä sokissa joko systolinen verenpaine laski <90 mmhg tai systolinen paine laski 40 mmhg potilaan normaali verenpainetasosta asianmukaisesta nestehoidosta huolimatta. 3.2 Kliinisen tilan seuranta, tutkimukset ja tukihoidot AML-potilaista käytännössä kaikille kehittyy solunsalpaajahoidon jälkeen neutropenia ja isolle osalle myös neutropeeninen kuume. AML-potilaiden osalta noudatettiin tavallista hematologisen osaston hoito- ja seurantakäytäntöä. Jo matalasoluvaiheessa olevilta potilailta mitattiin toistuvasti lämpö, verenpaine- ja syketaso, hengitystaajuus sekä happisaturaatio pulssioksimetrillä. Päivittäisseurantaan kuuluivat myös nestetasapainon, virtsanerityksen ja painon kirjaaminen kuten myös mahdollisten infektio-oireiden rekisteröinti. Matalasoluvaiheessa seurattiin päivittäin perusverenkuvaa. Kuumeen noustessa yli 38,0 C otettiin potilaasta aina kahdet veriviljelyt. Potilaan tilan eteneminen neutropeniasta kuumeiseen neutropeniaan johti tiheämpään vitaaliparametrien seurantaan ja nämä potilaat otettiin mukaan HEMATULEHDUS-tutkimukseen. Kuumeen alusta CRP katsottiin 1. 4. peräkkäisinä päivinä. Tutkimuksia täydennettiin tarvittaessa mikrobiologisilla näytteenotoilla ja kuvantamistutkimuksilla. Osalla potilaista otettiin toisetkin veriviljelyt saman hoitojakson aikana, jos kuume pitkittyi tai alkoi uudelleen. Tukihoitona potilaat saivat tarvittaessa verituotteita. Hemoglobiinin siirtorajana oli 80 g/l tai alle ja trombosyyttien 15 x 10 9 /l tai alle. Granulosyyttikasvutekijät eivät kuulu rutiininomaisesti AML-potilaiden hoitoon, mutta yksilöllisesti harkiten niitä voitiin käyttää neutropenian pitkittyessä.

24 3.3 Solunsalpaaja- ja antimikrobihoito Vuosien 2006 2011 potilaiden induktio- ja konsolidaatiohoidot on toteutettu Suomen leukemiaryhmän (SLR) laatiman AML-2003-hoito-ohjelman mukaan. Vuosien 2012 2015 potilaiden solunsalpaajahoito toteutettiin SLR:n laatiman AML-2012-hoito-ohjelman mukaan. Solunsalpaajahoito on kuvattu tarkemmin taulukossa 1 sivulla 11. Empiirisenä antimikrobilääkityksenä AML-potilailla KYS:ssa on käytetty ensilinjassa keftriaksoni + tobramysiini-yhdistelmää ja piperasilliini-tatsobaktaami + tobramysiini-yhdistelmää. Kuumeen pitkittyessä hoitoon on liitetty empiirinen vankomysiini. Antibioottivalintaa on tarkennettu myöhemmin bakteerilöydösten perusteella. AML-2012-hoito-ohjelman mukaisesti Suomessa ei ole käytetty profylaktista antibioottihoitoa bakteeri-infektioiden ehkäisemiseksi. Sieniprofylaksiaa on sen sijaan suositeltu, mutta sen käyttö alkaa vasta solunsalpaajahoidon päätyttyä. Syy tähän käytäntöön on merkittävä interaktioriski. Profylaktinen sienilääke valitaan potilaan mukaan. Käytössä ovat sekä flukonatsoli että posakonatsoli. Posakonatsolia (600 mg/vrk) on käytetty potilailla, joille suunnitellaan allogeenistä kantasolusiirtoa ja muilla potilasryhmillä on käytössä flukonatsoli (400 mg/vrk). Sieniprofylaksia alkaa, kun B-neut <0,5 ja antrasykliinihoito on loppunut, ja se lopetetaan, kun B-neut ovat nousemassa ja ne ovat olleet >0,5 kolmena perättäisenä päivänä, tai jos potilaalle aloitetaan muu sienilääkitys. 3.4 Tilastolliset menetelmät Aineiston tilastollinen analyysi suoritettiin käyttämällä IBM SPSS:n versiota 22 Windowskäyttöjärjestelmälle. Aineiston luokittelevien muuttujien tilastollista merkitsevyyttä testattiin khiin neliö-testillä ja P-arvoa <0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

25 4. AINEISTON KUVAUS JA TULOKSET 4.1 Potilaat ja neutropeeniset kuumejaksot Prospektiiviseen HEMATULEHDUS-tutkimukseen rekrytoitiin Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) hematologian osastolla 1.12.2006 31.12.2015 akuutin myelooisen leukemian vuoksi hoidettuja aikuispotilaita, joille tuli neutropeeninen kuume. Tutkimukseen saatiin suostumus yhteensä 94 AML-potilaalta. Potilaiden sukupuoli- ja ikäjakauma on kuvattuna taulukossa 6. Tässä opinnäytetyössä prospektiivisen HEMATULEHDUS-tutkimuksen tulosten rinnalla esitellään myös retrospektiivisen HEMATULEHDUS-tutkimuksen tuloksia (Hämäläinen 2009). Kyseisen tutkimuksen AML-potilaiden neutropeeniset kuumejaksot ovat vuosilta 1996 2005. Taulukosta 6 nähdään, että tutkittavien mediaani-ikä on noussut aiemmasta 50 ikävuodesta 59 ikävuoteen. TAULUKKO 6. AML-potilaat 2006 2015 ja AML-potilaat 1996 2005 (Hämäläinen 2009). 2006 2015 1996 2005 p-arvo Potilaita n=94 n=84 Sukupuoli Mies 54 (57 %) 44 (52 %) 0,498 Nainen 40 (43 %) 40 (48 %) 0,498 Ikä Mediaani 59 (18 77) 50 (18 69) <60 vuotta 49 (52 %) 60 vuotta 45 (48 %)

26 Tutkimukseen kuului 94 AML-potilaan 249 neutropeenistä kuumejaksoa. Neutropenian (< 0,5 x 10 9 /l) keston mediaani oli 14 vuorokautta ja kuumeen keston mediaani 4 vuorokautta. TAULUKKO 7. Neutropeeniset kuumejaksot 2006 2015 ja 1996 2005 (Hämäläinen 2009). 2006 2015 1996 2005 Potilaita n=94 n=84 Neutropeeniset 2 (1-5) 3 (1-7) kuumejaksot potilasta kohden Neutropeeniset 249 280 kuumejaksot Neutropenian 14 (2-80) kesto vrk Neutropenian Ilman vaikeaa 14 (2-80) 24 (5-227) kesto vrk sepsistä Vaikeassa sepsiksessä 15 (2-28) 23 (7-85) Kuumeen kesto 4 (1-25) vrk Kuume kesto vrk 6 (1-25) vaikea sepsis Taulukossa 8 esitetään solunsalpaajien osuudet hoitojaksoilla ja niihin liittyvää neutropenian keston mediaania vuorokausina. Induktiohoidon IAT neutropenian keston mediaani oli 16 vuorokautta ja konsolidaatiohoidoilla MEA sekä IdAraC-Ida neutropenian keston mediaani oli 16 ja 20 vuorokautta, kun kaikkien solunsalpaahoitoihin liittyvän neutropenian keston mediaani oli 14 vuorokautta.

27 TAULUKKO 8. Solunsalpaajien osuudet hoitojaksoista (n=249) ja neutropenian kesto. Solunsalpaaja Hoitojaksoja Neutropenian kesto vrk IAT 54 (22 %) 16 (7-28) HDAraC-Ida 72 (29 % ) 12 (2-30) Mito-HDAraC 55 (22 %) 13 (2-42) MEA 23 (9 %) 16 (4-80) IdAraC-Ida 20 (8 %) 20 (4-80) MACE 18 (7 %) 12,5 (5-34) Muut 7 (3 %) 11 (4-16) IAT= idarubisiini, sytarabiini ja tioguaniini, HDAraC-Ida= suuriannoksinen sytarabiini ja idarubisiini, Mito-HDAraC= mitoksantroni ja suuriannoksinen sytarabiini, MEA= mitoksantroni, etoposidi ja sytarabiini, IdAraC-Ida= keskiannoksinen sytarabiini ja idarubisiini, MACE= amsakriini, sytarabiini ja etoposidi. 4.2 Infektiofokus ja kuumejakson veren bakteeriviljelylöydökset Yleisin infektiofokus tässä aineistossa olivat keuhkot kuten aiemmassa aineistossa (22 % vs. 17 %, NS). Ihon- ja perineumin osuus infektiofokuksena kasvoi (14 % vs. 6 %, p=0,003), mutta katetri-infektioiden osuus oli selvästi alhaisempi (10 % vs. 16 %, p=0,027). Infektiofokus jäi tuntemattomaksi 43 %:lla potilaista (Taulukko 9). TAULUKKO 9. Infektiofokus 2006 2015 ja 1996 2005 (Hämäläinen 2009). 2006 2015 1996 2005 p-arvo Infektiofokus n=249 n=280 Keuhkot 55 (22 %) 48 (17 %) 0,158 Iho- ja perineum 34 (14 %) 17 (6 %) 0,003 Suolisto 25 (10 %) Katetri 24 (10 %) 45 (16 %) 0,027 Nielu 3 (1 %) Ei tiedossa 108 (43 %) 137 (49 %) 0,201 Muu 33 (12 %)