Alkoholin riskikäytön laboratoriomittarit

Katsaus tieteessä Onni Niemelä LT, professori, ylilääkäri Tampereen yliopisto ja Seinäjoen keskussairaala, laboratorio onni.niemela@epshp.fi Alkoholin riskikäytön laboratoriomittarit Alkoholin haitallisen käytön mittareina käytetään haastatteluja, strukturoituja kyselytestejä ja laboratoriodiagnostiikkaa. Spesifisinä mittareina toimivat akuutissa tilanteessa alkoholin määritys verestä tai uloshengityksestä, hoitomyöntyvyyden seurannassa etyyliglukuronidimääritys ja alkoholin kroonisen haitallisen käytön mittarina CDT-määritykset. Alkoholimaksasairautta epäiltäessä voidaan laboratoriomäärityksillä selvittää myös maksavaurion vaikeusastetta ja ennustetta. Seuraamalla säännöllisesti alkoholin haitallisen käytön ja kudosvaurioiden mittareita voidaan motivoida potilasta vähentämään alkoholinkulutustaan. Vertaisarvioitu VV Alkoholiongelmaisen potilaan ennusteen parantamiseksi ja maksasairauden ennaltaehkäisemiseksi alkoholin liikakäyttö pitäisi todeta mahdollisimman varhaisessa vaiheessa (1). Mikäli ongelma ehtii vaikean riippuvuuden asteelle, kierrettä on vaikea katkaista ja potilaan ennuste on huono. Terveydenhuollossa kannattaakin miltei jokaisen potilaan kanssa ottaa puheeksi alkoholinkäyttö ja hyödyntää myös erityisesti tähän tarkoitukseen kehitettyjä kyselytestejä (2). Näiden testien luotettavuutta haittaa kuitenkin se, että potilailla on monesti luontainen tarve muunnella vastauksia itselleen edullisella tavalla. Laboratoriotuloksia seuraamalla voidaan hiukan luotettavammin saada selville, olisiko oireiden taustalla alkoholin riskikäyttöä. Samalla voidaan selvittää kudoksille ehkä jo aiheutuneiden haittojen laajuus ja motivoida potilasta vähentämään alkoholinkulutustaan. Tietoisuus kenties kehittymässä olevasta kudosvauriosta voi toimia hyvänä herätteenä elintapojen korjaamiseen. Suomalaisesta aikuisväestöstä jopa 15 %:n arvioidaan käyttävän alkoholia niin paljon, että se muodostaa terveysriskin. Terveydelle vahingollisen alkoholinkäytön tunnistaminen riittävän ajoissa on kuitenkin vaikeaa. On myös vaikea ennustaa, kenelle liiallisesta alkoholinkäytöstä kehittyy maksasairaus tai muita kudosvaurioita, vaikka todennäköisyys kudosvaurion syntyyn kasvaakin melko lineaarisesti alkoholin käyttömäärien kasvaessa. Alkoholinkäytön selvittäminen kyselytekniikoilla Systemaattinen haastattelu ja kliininen tutkimus muodostavat perustan alkoholin ongelmakäytön selvittelyssä. Kyselyillä pitäisi saada esiin tietoa sekä alkoholinkäytön määristä että käyttötavoista. Tätä tarkoitusta varten on kehitetty monia testejä, kuten AUDIT, MAST ja CAGE. Käytännön työssä 10 kysymyksen AUDIT koetaan kuitenkin usein vaivalloiseksi toteuttaa, mutta sen lyhyempi, kolmen kysymyksen versio AUDIT-C vaikuttaisi soveltuvan hyvin kliiniseen työhön (2). AUDIT-C-kysymyksillä täsmennetään: 1) kuinka usein potilas juo vähäisenkin määrän alkoholia, 2) kuinka monta annosta hän yleensä juo noilla kerroilla ja 3) kuinka usein hän juo yli viisi annosta kerralla. Kiireenkin keskellä kannattaa kysellä ainakin alkoholinkäytön kokonaismääristä sekä esittää humalajuomista koskeva kysymys, eli kuinka usein potilas juo humalahakuisesti suuria määriä yhdellä kertaa. Kun halutaan kartoittaa laajemmin myös alkoholista aiheutuneita sosiaalisia haittoja, voidaan mittarina käyttää AUDITin 10 kysymyksen testiä. Alkoholiriippuvuuden vaikeusasteesta kielivät havainnot muutoksista alkoholinsietokyvyssä. Kysymykset viime aikoina kulutetun alkoholin määrästä voidaan toteuttaa ns. TLFB (time line follow-back) -tekniikalla, jossa selvitetään yksityiskohtaisesti, paljonko potilas joi edellisenä päivänä, viikonloppuna, juhlapyhinä tai edellisellä viikolla. Kvantitatiivisessa arviossa alko 1885

katsaus Kirjallisuutta 1 Leon DA, McCambridge J. Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data. Lancet 2006;367:52 6. 2 Kaarne T, Aalto M, Kuokkanen M, Seppä K. AUDIT-C, AUDIT-3 and AUDIT-QF in screening risky drinking among Finnish occupational health-care patients. Drug Alcohol Rev 2010;29:563 7. 3 Savola O, Niemelä O, Hillbom M. Blood alcohol is the best indicator of hazardous alcohol drinking in young adults and working-age patients with trauma. Alcohol Alcohol 2004;39:340 5. 4 Helander A, Peter O, Zheng Y. Monitoring of the alcohol biomarkers PEth, CDT and EtG/EtS in an outpatient treatment setting. Alcohol Alcohol 2012;47:552 7. 5 Niemelä O. Biomarkers in alcoholism. Clin Chim Acta 2007;377:39 49. holinkäytöstä pyritään saamaan selville myös, ylittääkö alkoholin kulutus riskikulutuksen rajat (miehillä viikkokulutus vähintään 280 g eli 24 annosta ja kertakulutus 7 annosta, naisilla viikkokulutus vähintään 190 g eli 16 annosta ja kertakulutus 5 annosta). Kyselyn luotettavuuden parantamiseksi kannattaa hyödyntää myös potilaan lähiomaisten ja ystävien haastatteluja, mikäli se on mahdollista. Etanoli ja sen aineenvaihduntatuotteet Kliinisen työn tueksi on myös monia laboratoriomenetelmiä, jotka voivat auttaa alkoholiongelman esilletulossa (taulukko 1). Veren tai uloshengitysilman etanolipitoisuuden määrittäminen on spesifinen ja yksinkertainen testi, jota käytetään paljon ensihoidossa ja alkoholiongelmaisen potilaan hoitomyöntyvyyden seurannassa. Määritystä voitaisiin hyödyntää nykyistä enemmänkin käyttämällä sitä nimenomaan yhdessä kliinisten havaintojen kanssa, jolloin saadaan parempi ja luotettavampi näkemys potilaan alkoholinkäyttötottumuksista ja -sietokyvystä. Alkoholiriippuvuuteen viittaa löydös, jossa näytteen alkoholipitoisuus on yli 1,5 ilman havaittavaa humalatilaa tai 3 missä tahansa tilanteessa. Alkoholimäärityksiä voidaan hyödyntää myös erotusdiagnostiikassa akuutin alkoholimyrkytyksen ja kroonisen alkoholinkäytön välillä (kuvio 1). Päivystyspoliklinikoiden aineistoissa on todettu, että 50 70 % traumapotilaista on alkoholin riskikäyttäjiä ja että veren alkoholimääritys on mittari, jonka tulos on suoraan verrannollinen pitkäaikaiseen alkoholinkäyttöön jo kynnysarvosta 0 alkaen (3). Alkoholimääritysten haittapuoli on, että käyttö tietenkin rajoittuu niihin tilanteisiin, jolloin alkoholia vielä on veressä. Alkoholipitoisuuden TAULUKKO 1. kuvio 1. Alkoholin riskikäytön osoitukseen sopivia laboratoriokokeita. Tutkimus Lyhenne Näyte Ominaisuuksia Etanoli EtOH Veri Virtsa Uloshengitysilma Etyyliglukuronidi EtG Virtsa Seerumi Likvori Lasiainen Desialotransferriini CDT Seerumi Likvori Punasolujen keskitilavuus Glutamyylitransferaasi Alaniiniaminotransferaasi Käyttö rajoittuu tilanteisiin, joissa alkoholia on vielä veressä. Sopii päivystysolosuhteisiin. Alkoholin spesifinen aineenvaihduntatuote, jota on käytetty myös oikeuslääketieteellisissä sovelluksissa. Mitattavissa useiden vuorokausien aikana alkoholin jo poistuttua elimistöstä. Kroonisen alkoholinkäytön mittari. Normalisoitumisaika 2 3 viikkoa. Herkkyys 50 70 %. Voidaan yhdistää GT:n kanssa (GT CDT) herkkyyden parantamiseksi. MCV Kokoveri Tulostuu perusverenkuvassa. Suurempi herkkyys alkoholi maksasairaudessa. Useita epäspesifisyyslähteitä. Normalisoitumisaika 2 4 kuukautta. Herkkyys 35 60 %. GT Seerumi/plasma Herkkä alkoholinkäytön ja maksasairauden mittari. Myös oksidatiivisen stressin indikaattori. Useita epäspesifisyyslähteitä. Normalisoitumisaika 2 3 viikkoa. ALAT Seerumi/plasma Sopii maksasairauksien seulontaan. Herkkä myös ylipainon vaikutuksille. Alkoholimaksasairauden diagnostisen selvittelyn vaiheet. Epäily alkoholimaksasairaudesta Kliiniset oireet Anamneesi, spesifiset kyselytekniikat Poikkeava laboratoriolöydös: GT, ALAT, MCV, ferritiini, uraatti, IgA Muiden syiden poissulku Ylipaino Virushepatiitit Autoimmuunihepatiiti Hemokromatoosi Alkoholinkäytön laboratoriomittarit Akuutti käyttö: etanoli, etyyliglukuronidi Krooninen käyttö: CDT, GT CDT Maksasairauden vaikeusastearvio Maksaentsyymit, verenkuva Albumiini, bilirubiini Fibroosimarkkerit Kuvantamislöydökset Histologia Seuranta Alkoholinkäytön indikaattorit Maksastatuksen ja fibroosin indikaattorit Histologia Neuvonta ja ohjaus 1886

tieteessä 6 Nissinen AE, Mäkelä SM, Vuoristo JT ym. Immunological detection of in vitro formed phosphatidylethanol--an alcohol biomarker--with monoclonal antibodies. Alcohol Clin Exp Res 2008;32:921 8. 7 Rainio J, Kultti J, Kangastupa P ym. Immunoassay for ethyl glucuronide in vitreous humor: a new tool for postmortem diagnostics of alcohol use. Forensic Sci Int 2013;226:261 5. 8 Beck O, Helander A. 5-hydroxytryptophol as a marker for recent alcohol intake. Addiction 2003;98 Suppl 2:63 72. 9 Dey A, Cederbaum AI. Alcohol and oxidative liver injury. Hepatology 2006;43:S63 S74. 10 Lanca AJ, Israel Y. Histochemical demonstration of sinusoidal gamma-glutamyltransferase activity by substrate protection fixation: comparative studies in rat and guinea pig liver. Hepatology 1991;14:857 63. 11 Tynjälä J, Kangastupa P, Laatikainen T, Aalto M, Niemelä O. Effect of age and gender on the relationship between alcohol consumption and serum GGT: time to recalibrate goals for normal ranges. Alcohol Alcohol 2012;47:558 62. 12 Hart CL, Morrison DS, Batty GD, Mitchell RJ, Davey SG. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies. BMJ 2010;340:c1240. 13 Alatalo PI, Koivisto HM, Hietala JP, Puukka KS, Bloigu R, Niemelä OJ. Effect of moderate alcohol consumption on liver enzymes increases with increasing body mass index. Am J Clin Nutr 2008;88:1097 103. 14 Danielsson J, Kangastupa P, Laatikainen T, Aalto M, Niemelä O. Dose- and gender-dependent interactions between coffee consumption and serum GGT activity in alcohol consumers. Alcohol Alcohol 2013;48:303 7. 15 Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med 2012;366:1891 904. 16 Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163,944 Austrian adults. Circulation 2005;112:2130 7. 17 Niemelä O, Alatalo P. Mitä maksaentsyymit kertovat kansan terveydestä? Suom Lääkäril 2010;65:903 6. 18 Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemelä O. Comparison of the combined marker GGT-CDT and the conventional laboratory markers of alcohol abuse in heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers. Alcohol Alcohol 2006;41:528 33. 19 Karvonen AL. Lievästi suurentuneet maksaentsyymit diagnostisena ongelmana. Suom Lääkäril 2007;62:171 6. tyypillinen eliminaatioaika on noin 0,14 tunnissa, mutta tottuneella käyttäjällä se voi olla paljon nopeampaa, jopa yli 0,2 tunnissa. Viime vuosina on kehitetty uusia menetelmiä, joilla pystytään mittaamaan alkoholin aineenvaihduntatuotteita. Ne pysyvät verenkierrossa tai kudoksissa vielä senkin jälkeen, kun alkoholi on jo metaboloitunut elimistöstä (4,5,6). Etyyliglukuronidi on etanolin ei-oksidatiivisen metabolian tuote, joka syntyy glukuronidaation kautta maksassa, ja sitä voidaan mitata esimerkiksi virtsasta tai seerumista (taulukko 1). Määritystä on käytetty mm. post-mortem-analytiikassa alkoholinkäytön osoitukseen lasiaisnesteestä. Tämän määrityksen käytännön ongelmana ovat olleet suhteellisen vaativat ja aikaa vievät nestekromatografiset ja massaspektrometriset analyysitekniikat. Nykyään on kuitenkin jo olemassa immunologisiin tekniikoihin perustuvia menetelmiä, joilla etyyliglukuronidimäärityksiä voidaan tehdä myös tavallisissa sairaalalaboratorioissa (7). Etyyliglukuronidi soveltuu hyvin käytettäväksi esimerkiksi alkoholistien hoitomyöntyvyyden seurannassa ja tarvittaessa myös perusterveydenhuollon seulonnoissa (4). 5-hydroksitryptofoli (5-HTOL) ja 5-hydroksiindoli-3-etikkahappo (5-HIAA) ovat serotoniinin aineenvaihduntatuotteita, joiden pitoisuudet virtsassa suurenevat herkästi alkoholin riskikäytön seurauksena (8). Määrityksiä on käytetty mm. alkoholistien seurannassa relapsien osoittamiseen. Myös fosfatidyylietanolia (6) ja alkoholin ensimmäisen aineenvaihduntatuotteen, asetaldehydin, proteiinisidoksia ja niihin kohdistuvia IgA-luokan immuunivasteita (5) on pystytty mittaamaan alkoholin riskikäyttäjiltä, mutta toistaiseksi nämä määritykset eivät ole rutiinimaisessa käytössä. Desialotransferriini (CDT) Desialotransferriini (CDT, niukkahiilihydraattinen transferriini) on kohtuullisen spesifinen alkoholin kroonisen riskikäytön mittari (5). Kun normaalisti suurin osa elimistön transferriinistä on muodossa, jossa on neljä sialihappo-osaa (tetrasialotransferriini), runsaan alkoholinkäytön seurauksena syntyy transferriinin muotoja, joissa sialihappo-osia on vain 0 2 (a-, mono- ja disialotransferriini). Näitä kutsutaan yhteisnimellä desialotransferriini (CDT). CDT-määrityksissä desialofraktioiden osuus ilmoitetaan prosentteina kokonaistransferriinistä, ja normaaleina pidetään arvoja alle 2,5 %. Tavallisimmin transferriinin isomuotoja mitataan immunologisilla tekniikoilla. Joissain laboratorioissa käytössä olevilla HPLC-menetelmillä voidaan saada hyödyllistä lisätietoa transferriinimuotojen kokonaisjakaumasta silloin, kun immunologisen menetelmän antama tulos herättää epäilyn väärästä positiivisesta tuloksesta tai tulos on ristiriidassa kliinisten havaintojen kanssa ja positiivisella tuloksella on erityisiä sosiaalisia tai oikeudellisia seurauksia. On kuitenkin harvinaista, että CDT-pitoisuus olisi suurentunut muusta syystä kuin juuri alkoholin liikakäytöstä johtuen. CDT-tutkimus on alkoholin riskikäytön osoituskeinona melko epäherkkä, eikä näin ollen sovellu kovin hyvin sen seulontaan. CDT-tason kohoamiseen tarvitaan pitkä aikainen (viikkojen kuukausien) runsas alkoholinkäyttö. Seurantatutkimuksissa on kuitenkin todettu, että CDT osoittaa herkästi repsahdukset, jos henkilön ongelma on jo vaikean alkoholiriippuvuuden tai alkoholismin asteella. Tällöin CDT-taso nousee herkimmin, ja noin 30 %:n nousu tai lasku viittaa yleensä huomattavaan muutokseen alkoholin kulutuksessa. Maksapotilaiden tutkimisessa CDT-määritysten yksi käytännöllinen etu on se, että potilaan ei-alkoholiperäinen maksasairaus tai lääkitykset eivät heijastu tuloksiin yhtä herkästi kuin esimerkiksi maksaentsyymeihin. CDT:tä voidaan käyttää myös esimerkiksi arvioitaessa leikkauspotilaiden alkoholivieroitusoireiden riskiä tai erottamaan paitsi maksakudosvaurion myös haimatulehduksen alkoholiperäinen ja ei-alkoholiperäinen etiologia. Glutamyylitransferaasi (GT) Glutamyylitransferaasi (GT) on elimistön vierasainemetaboliassa tärkeä entsyymi, joka osallistuu maksassa kysteiinin ja glutationin metaboliaan ja säätelee näin myös solujen hapetuspelkistystilaa. Alkoholin riskikäyttö lisää sekä glutationin kulutusta että GT-aktiivisuutta, mikä liittyy elimistön suojamekanismien aktivoitumiseen ja epätasapainoon elimistön hapetuspelkistystilassa, eli ns. oksidatiiviseen stressiin (9,10). Glutamyylitransferaasin aktiivisuus verenkierrossa alkaa lisääntyä, kun noin kolmen alkoholiannoksen määrä päivässä ylittyy (11). Aktiivisuuden lisäys voi toki johtua myös muis 1887

katsaus 20 Goessling W, Massaro JM, Vasan RS, D Agostino Sr. RB, Ellison RC, Fox CS. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease. Gastroenterology 2008;135:1935 44, 1944. 21 Kim WR, Flamm SL, Di Bisceglie AM, Bodenheimer HC. Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease. Hepatology 2008;47:1363 70. 22 Lee TH, Kim WR, Benson JT, Therneau TM, Melton LJ3. Serum amino transferase activity and mortality risk in a United States community. Hepatology 2008;47:880 7. 23 Alatalo P, Koivisto H, Kultti J, Bloigu R, Niemelä O. Evaluation of reference intervals for biomarkers sensitive to alcohol consumption, excess body weight and oxidative stress. Scand J Clin Lab Invest 2010;70:104 11. 24 Poynard T, Munteanu M, Deckmyn O ym. Validation of liver fibrosis biomarker (FibroTest) for assessing liver fibrosis progression: proof of concept and first application in a large population. J Hepatol 2012;57:541 8. 25 Parkes J, Roderick P, Harris S ym. Enhanced liver fibrosis test can predict clinical outcomes in patients with chronic liver disease. Gut 2010;59:1245 51. 26 Sheron N, Moore M, Ansett S, Parsons C, Bateman A. Developing a traffic light test with potential for rational early diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis in the community. Br J Gen Pract 2012;62:e616 e624. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Onni Niemelä: Ei sidonnaisuuksia. ta syistä, kuten ylipainosta, diabeteksesta, lääkkeiden käytöstä tai korkeasta iästä. Iän myötä myös herkkyys GT-tason nousulle alkoholin vaikutuksesta lisääntyy siten, että yli 40-vuotiailla sen taso nousee pienemmillä alkoholiannoksilla kuin nuorilla (11). Myös lihavuus ja alkoholi yhdessä lisäävät toistensa vaikutuksia niin maksasairauden riskiin (12) kuin seerumin GTtasoonkin (13). Toisaalta esimerkiksi kahvinjuonnilla on seerumin GT-arvoja pienentävä (14) ja mahdollisesti maksasairauksilta suojaava (15) vaikutus. GT-entsyymillä voi maksasairauksien ja alkoholin riskikäytön seulonnan lisäksi olla myös laajempaa käyttöä elimistön oksidatiivisen stressin indikaattorina. Muutokset GT-arvoissa voivat ennustaa mm. kuolleisuutta sydän- ja verisuonisairauksiin (16). GT:n kliinistä käyttöä terveydentilan arvioinnissa haittaa kuitenkin se, että iän, ylipainon, alkoholinkäytön ja muiden elintapojen vaikutuksia ei ole pystytty riittävästi kontrolloimaan määritettäessä entsyymin normaaliarvoja. Tämä näkökulma tulisi ulottaa myös laajemmin alkoholin riskikulutuksen rajojen määrittelyyn Käypä hoito -suosituksissa. Viime vuosina GT:n viitevälin yläraja on noussut nopeasti, koska normaaliksi on alettu hyväksyä jatkuvasti pahenevaa maksan metabolista rasitustilaa, joka johtuu suurelta osin väestön lisääntyneestä alkoholinkulutuksesta ja ylipainosta (17). Esimerkiksi keski-ikäisten miesten GT:n viitearvon yläraja Suomessa on kaksinkertaistunut runsaan 20:n viime vuoden aikana. Terveiden normaalipainoisten alkoholia käyttämättömien henkilöiden GT-arvojen pitäisi oikeastaan olla miehillä alle 60 U/l ja naisilla alle 50 U/l, mutta tällä hetkellä hyväksytään normaaliksi jopa 115 U/l. GT-aktiivisuudesta ja CDT-tuloksesta voidaan matemaattisesti muotoilla yhdistelmä [0,8 ln(gt) + 1,3 ln(cdt)], joka on varsin herkkä ja myös spesifinen alkoholin liikakäytön mittari. Tämän yhdistelmätestin (GT CDT) arvot ovat alkoholisteilla selvästi useammin suurentuneet kuin erikseen mitatut GT- tai CDT-arvot (18). Arvot suurenevat jo, kun alkoholinkulutus pitkällä aikavälillä ylittää 40 grammaa (3 4 annosta) päivässä, ja korreloivat edellisen kuukauden kulutuksen määrään paremmin kuin GT tai CDT yksinään. Yhdistelmätutkimusta voi käyttää myös seurantaan, sillä raittiina pysyvillä arvot pienenevät systemaattisesti keskimääräisen normalisoitumisajan ollessa 2 3 viikkoa. GT CDT-yhdistelmä onkin tällä hetkellä käytössä monissa rutiinimaisia tutkimuksia tekevissä sairaalalaboratorioissa. Aminotransferaasientsyymit (ASAT ja ALAT) Seerumin aminotransferaasien (alaniiniaminotransferaasi, ALAT ja aspartaattiaminotransferaasi, ASAT) määritykset ovat maksasairauksien selvittelyn perustyökaluja (19). Vaikka molempia käytetään, jälkimmäisen tuottamaa lisäarvoa maksasairauksien rutiiniselvittelyssä pidetään Suomessa nykyään vähäisenä. ALAT on maksaspesifisempi kuin ASAT, jonka aktiivisuus verenkierrossa voi lisääntyä myös esimerkiksi lihasvaurion tai sydäninfarktin seurauksena. Suurentuneista ALAT-arvoista jopa 70 %:n on tällä hetkellä arvioitu liittyvän lihavuuteen. Ylipainosta aiheutuva maksasairaus on histologisesti samankaltainen kuin alkoholista aiheutuva ja voi vaihdella rasvamaksasta maksasolutulehdukseen ja kirroosiin. Usein näiden muutosten varhaisvaiheiden ainoita kliinisiä merkkejä ovat lievä tai kohtalainen maksaentsyymiarvojen suurentuminen, mutta histologisia poikkeamia maksakudoksessa saatetaan todeta myös normaalien aminotransferaasiaktiivisuuksien yhteydessä (19). Hiljattain on myös saatu näyttöä, että suurentuneilla ALAT-arvoilla on merkitystä myös yleisemmin terveydentilan indikaattorina ja ennustearvoa esimerkiksi diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän kehittymisessä (20,21,22). Ylipainon ja alkoholinkulutuksen tarkempi huomioon ottaminen viitearvoissa laskisi myös ALATin nykyisin hyväksytyn viitearvon ylärajan miehillä 70 U/l:sta 50 U/l:aan (23). Viitearvon ylärajan asettelu on tärkeää, koska aminotransferaasiarvojen kerrannaisia on totuttu käyttämään päätöksentekorajoina biopsiaharkinnassa. Oikein asetetuilla päätöksentekorajoilla maksaongelmat voitaisiin tunnistaa aikaisemmin, saada merkittävää hyötyä potilaan seurantaan ja toteuttaa yksilöllistä ohjausta mahdollisten terveydelle haitallisten elintapojen korjaamiseksi. Esimerkiksi täysraittiuden kokeilu, painonpudotus ja samanaikainen GTja ALAT-arvojen seuranta ovat hyviä keinoja haittojen ehkäisyssä (17,19). Invasiivisempia jatkotut kimuksia on syytä harkita, jos elintapo 1888

tieteessä Jopa 15 % aikuisista käyttää alkoholia niin paljon, että se muodostaa terveysriskin. jen muutos epäonnistuu tai ALAT-arvot eivät korjaannu. Muutokset verenkuvassa Punasolujen suurentunut keskitilavuus (makrosytoosi) on tyypillinen pitkäaikaisen alkoholinkäytön seuraus, joka näkyy perusverenkuvassa. Alkoholi on tavallisin taustatekijä, kun punasolujen keskitilavuus (MCV) on suuri, vaikka potilaalla ei ole anemiaa. Perifeerisen veren morfologiassa alkoholisteilla nähdään tyypillisesti pyöreitä makrosyyttejä ja myös MCH-arvo voi olla suurentunut. MCV-tason kohoamisen muita syitä voivat olla B 12 -vitamiinin ja foolihapon puute, maksaviat, vaikeat hematologiset sairaudet, hypotyreoosi, retikulosytoosi ja tupakointi. Punasolujen keskitilavuuden normalisoitumisaika on pitkä, useita kuukausia. Veren trombosyyttitason lasku (< 150 10 9 ) on tavallinen löydös, jota esiintyy noin joka kolmannella alkoholistilla. Raittiuden myötä tromboosyytit alkavat normalisoitua 2 5 päivässä ja tilanne voi kääntyä myös ohimeneväksi trombosytoosiksi. Matala trombosyyttitaso yhdistyneenä maksaentsyymien lisääntymiseen ja mahdollisesti suurentunut ASAT/ALAT-suhde voi myös olla alkoholimaksasairauden varhainen oire, mitä ei kannata jättää huomiotta. Muita alkoholiin reagoivia laboratoriokokeita HDL-kolesterolipitoisuus suurenee usein jo säännöllisen kohtuullisen alkoholinkäytön (3 5 annosta/päivä) aikana ja pienenee viikossa, kun pysyy raittiina. Runsas tilapäinenkin alkoholinkäyttö kohottaa myös triglyseriditasoja. Uraatti ja ferritiini ovat usein suurentuneet alkoholin riskikäyttäjillä. Seerumin IgA on suurentunut kroonisessa alkoholimaksavauriossa, ja kasvanut IgA/IgG-suhde viittaa myös siihen, että maksasairauden taustalla on nimenomaan alkoholin käyttö. Vaikeassa alkoholimaksavauriossa plasman albumiini- ja erilaisten hyytymistekijöiden tasot laskevat ja bilirubiinitaso nousee korreloiden potilaan huonoon ennusteeseen. Fibroosin ja kirroosin kehittymisen mittarit Maksavaurion edetessä pitkälle maksaan kertyy ylimääräistä sidekudosta, fibroosia. Jos tilanne pahenee edelleen, sidekudoksen muodostamat septat ympäröivät lopulta tervettä maksakudosta joka puolelta. Lopputuloksena on kovettunut (kirroottinen) ja arpeutunut maksa. Fibroosin kehittyminen on potilaan ennusteen kannalta ratkaisevaa, ja tämän takia sen arviointiin tarvittaisiin parempia mittareita. Pääsääntöisesti fibroosi tai kirroosi voidaan todeta vain maksabiopsialla. Fibroosin kehittymisen (fibrogeneesin), fibroosiriskin ja sidekudosproteiinien aineenvaihdunnan arvioimiseksi on myös laboratoriomittareita, joista eniten käytetyt ovat seerumin prokollageeni III:n aminoterminaalisen propeptidin (PIIINP) ja hyaluronihapon mittaukset. Suurentuneet arvot viittaavat sidekudosmetabolian aktivoitumiseen, ja pysyvästi suurentuneet arvot ovat suoraan verrannollisia potilaan huonoon ennusteeseen. Yksittäisten sidekudospeptidien muutokset verenkierrossa ovat herkkiä myös maksasolutulehdukselle ja sen aktiivisuuden muutoksille, mikä haittaa varsinaisen fibroottisen prosessin arviointia. Sen vuoksi on kehitetty myös erilaisia yhdistelmämerkkiaineita, jotka mittaavat tarkemmin sidekudoksen synteesin ja hajoamisen välistä tasapainoa. Euroopassa eniten käytetty yhdistelmämerkkiaine on FibroTest, joka on validoitu usean eri maksasairauden diagnostisena ja prognostisena kokeena (24). ELF (enhanced liver fibrosis) on testi, joka yhdistää seerumin hyaluronihapon, PIIINP:n ja TIMPin (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase) tulokset. Myös sillä on saavutettu tuloksia, jotka ovat suoraan verrannollisia histologisten löydösten kanssa fibroosin seurannassa (25). Äskettäin on tarjottu sellaisiakin yhdistelmiä, joihin on sidekudosaineenvaihdunnan indikaattorien ohelle otettu mukaan veren trombosyyttitaso, joka myös on ennustearvoltaan merkityksellinen maksasairauksia arvioitaessa (26) (taulukko 2). Lopuksi Liiallinen alkoholinkäyttö on yleisin maksasairauksien syy Suomessa. Alkoholietiologian löytäminen terveysongelmien taustalta on vaikeaa, koska spesifiset mittarit ovat puuttuneet ja terveydenhuollon ammattilaisten keskuudessa vallitsee epätietoisuus alkoholin riskikäytön rajaarvoista. Parhaiten riskikäyttö saadaan esiin huolellisella kliinisellä tutkimuksella, spesifisillä kyselytekniikoilla, veren alkoholin ja alkoholin 1889

katsaus TAULUKKO 2. Alkoholifibroosin kehittymisen mittareita. Testi Osakomponentit Ominaisuuksia FibroTest ELF Traffic light test, liikennevalotesti Glutamyylitransferaasi, GT Alfa-2-makroglobuliini Haptoglobiini Apo A1 Bilirubiini PIIINP Hyaluronihappo TIMP PIIINP Hyaluronihappo Trombosyytit Lasketaan matemaattisella kaavalla, jossa huomioon otetaan myös potilaan ikä ja sukupuoli. Euroopassa paljon käytetty. Lasketaan matemaattisella kaavalla. Automatisoitu sovellus rutiinilaboratorioihin olemassa. Osakomponenteissa mukana sekä sidekudoksen synteesin että hajoamisen indikaattoreita. Sidekudoskomponenttien lisäksi mallissa mukana veren trombosyyttitaso. Riskimäärittelyn kolme luokkaa: vihreä, keltainen ja punainen ( liikennevalot ). spesifisten metaboliatuotteiden, kuten etyyliglukuronidin, mittauksilla. Kroonisen alkoholinkäytön mittarina voidaan käyttää CDT-määritystä. Monesti terveydelle haitallinen alkoholin käyttö paljastuu sattumalta jotain muuta tarkoitusta varten otetun laboratoriokokeen kautta. Maksasairauksien erotusdiagnostiikassa lihavuudesta johtuva maksan toiminnan häiriintyminen on tavallisin ei-alkoholiperäinen etiologia. Spesifisillä virusserologisilla ja geneettisillä testeillä saadaan poissuljetuksi virushepatiitit ja hemokromatoosi. Kohdennetulla alkoholin riski kulutuksen sekä maksasairauden ja sen vaikeusasteen mittarien käytöllä voidaan lisätä potilaan hoitomyöntyvyyttä ja myös motivoida vähentämään alkoholinkäyttöä. Alkoholimerkkiaineiden ja maksaentsyymien mittauksia kannattaa hyödyntää sekä potilaan neuvonnassa että seurannassa. Sukupuoli, ikä, mahdollinen ylipaino ja muut elintavat vaikuttavat kudosten herkkyyteen alkoholin haitallisille vaikutuksille. Alkoholin riskikäytöstä johtuva maksan toiminnan häiriintyminen saadaan ensi vaiheessa selville mittaamalla maksaentsyymejä, mutta näillä ei voida kuitenkaan ennustaa, kehittyykö potilaalle kirroosi vai ei. Maksaentsyymien varhaisvaiheen muutoksilla voi olla merkitystä myös laajemmin, kun arvioidaan potilaan riskiä sairastua liitännäissairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin tai metaboliseen oireyhtymään sekä diabetekseen. Mittarien tehokkaampaan hyödyntämiseen terveydenhuollossa tarvittaisiin kuitenkin nykyistä tarkemmin määritellyt viitearvot. Uusia laboratoriokokeiden yhdistelmiä on kehitetty myös arvioimaan, onko maksavaurio etenemässä fibroosin ja kirroosin suuntaan. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Indicators of harmful ethanol intake 1890

tieteessä english summary Onni Niemelä M.D., Professor Seinäjoki Central Hospital and University of Tampere Department of Laboratory Medicine and Medical Research Unit onni.niemela@epshp.fi Indicators of harmful ethanol intake Excessive alcohol intake is the main cause of liver disease in Finland. The specific role of alcohol intake in liver problems has, however, been difficult to assess due to the lack of alcohol-specific biomarkers and inconsistencies regarding the definitions of the amounts of alcohol considered as harmful alcohol intake. Currently the most specific techniques for detecting alcohol abuse are measurements of blood alcohol and its metabolites, such as ethyl glucuronide, as combined with a careful clinical examination and specific questionnaires. Measurements of carbohydrate-deficient transferrin (CDT) provide a specific tool for assessing chronic alcohol intake. The data obtained from measurements of alcohol markers and liver enzymes should be more systematically used in the assessment and follow-up of alcohol-consuming patients. Age, sex, presence or absence of obesity, and lifestyle are major factors determining the sensitivity of the liver towards the metabolic burden induced by alcohol. Although conventional liver enzymes (GT, ALT) are useful screening tools for detecting abnormal liver function, they are of limited value in predicting the development of fibrosis, a major determinant of patient prognosis. Changes in liver enzymes may, however, also provide additional information which seems to have prognostic value in assessing comorbidity due to cardiovascular disease, metabolic syndrome or diabetes. In order to further improve the clinical usefulness of liver enzyme measurements we would need more precise definitions for the normal ranges of such markers based on populations of normal-weight abstainers. New markers which specifically address the development of fibrosis and cirrhosis have also been developed and validated in a wide variety of liver diseases. 1890a