Hengityselimistöön vaikuttavat lääkkeet Professori Eero Mervaala Biolääketieteen laitos Farmakologia Helsingin yliopisto
Luennon sisältö Astman lääkehoidon perusteet ja hoidossa käytettävät lääkkeet Keuhkoahtaumataudin lääkehoito
Astma Astma on pitkäaikainen tulehduksellinen keuhkosairaus, jota sairastaa 6-7% aikuisväestöstä Erityiskorvattavuus astmalääkkeisiin yli 220 000 suomalaisella Astma on verenpainetaudin jälkeen toiseksi yleisin aikuisten ja yleisin lasten pitkäaikaissairaus
Astman määritelmä Hengitysteiden krooninen tulehdus Keuhkoputkien lisääntynyt supistumisherkkyys Obstruktio (=hengitysteiden ahtautuminen) Vaihteleva Laukeaa (ainakin osittain) itsestään tai lääkkeillä Vaihtelevat oireet Hengityksen vinkuna, ahdistus, yskä, limaisuus Uloshengitysvaikeus
Keuhkoputket eri tilanteissa Normaali keuhkoputki Tulehtunut keuhkoputki Supistunut keuhkoputki Turvonnut keuhkoputkien limakalvo
Spirometria L 5 4 normaali 3 2 1 FEV 1 astma FVC 1 2 3 4 5 6 sec
PEF = Peak Expiratory Flow
Astmatyypit Astman syntyyn vaikuttavat perinnölliset ja ympäristölliset tekijät Atooppinen, allerginen astma on tavallinen lapsilla ja nuorilla, aikuisista noin 50%:lla (ulkosyntyinen astma) Ei-allerginen eli sisäsyntyinen astma alkaa usein aikuisiässä Rasitusastmassa oireita vain rasituksessa
Astmaoireet Oireet voivat alkaa muutamassa päivässä tai kuukausien kuluessa Pitkittynyt yskä Limaneritys Uloshengityksen vinkuminen Toistuvat keuhkoputken tulehdukset Suosituskyvyn lasku Oireita usein aamuyöllä Astmaoireet alkavat usein allergeenialtistuksen, hengitystieinfektion tai fyysisen rasituksen yhteydessä Oireet tyypillisesti kohtauksittaisia, ei jatkuvia
Astmaoireita aiheuttaa ja pahentaa Hengitystieinfektiot Allergeenit, esim. Siitepölyt, eläinpölyt Pölyt, hajut, käryt, tupakansavu Kylmä ilma Fyysinen rasitus Tulehduskipulääkkeet Stressi Astmaoireet ovat yleensä merkki jatkuvasta astmatulehduksesta
Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012
Astmahoidon tavoitteet Oireettomuus Keuhkojen normaali toiminta Pahenemisvaiheiden estäminen
Lääkkeetön hoito Tupakoinnin lopettaminen Painon hallinta Säännöllinen liikunta Allergikoilla Allergeenien välttäminen mahdollisuuksien mukaan Siedätyshoito Muiden pahentavien sairauksien hoito Riniitti, sinuiitti, nenäpolypoosi Uniapnea refluksitauti
Astman lääkehoito Limakalvojen tulehdusta rauhoittavat lääkeaineet Glukokortikoidit Kromonit Omalitsumabi Keuhkoputkien supistumiseen vaikuttavat lääkeaineet, joita käytetään kohtauslääkkeinä tai säännöllisenä lisälääkityksenä Lyhytvaikutteiset sympatomimeetit Antikolinergiset lääkeaineet Pitkävaikutteiset sympatomimeetit Kysteinyylileukotrieenireseptorin salpaajat ja teofylliini Laukaisevat keuhkoputkien sileän lihaksen supistumista ja rauhoittavat tulehdusreaktiota
Inhaloitavat glukokortikoidit Astmahoidon kulmakivi Keuhkoputkien tulehduksen lievitys Oireiden väheneminen Oireiden poistuminen
Glukokortikoidien vaikutukset Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012
Glukokortikoidien vaikutusmekanismi
Inhaloidun glukokortikoidin farmakokinetiikka
Inhalaattoreita Astmapiippu Jauheinhalaattori Tilanjatkeita
Inhaloitavien glukokortikoidien haittavaikutuksia Paikalliset haittavaikutukset äänen käheys ja äänen käytön ongelmat Nielun ja suun hiivainfektiot yskä Epäillyt systeemiset haittavaikutukset (vain suurilla annoksilla!) Vaikutukset hypotalamus-hypofyysi-lisämunuais-järjestelmän toimintaan Kaihi ja silmänpainetauti Ihon oheneminen ja purppura Lapsilla kasvun hidastuminen Glukoosi-ja rasva-aineenvaihdunnan muutokset Osteoporoosi Psyykkiset vaikutukset Hormonaaliset vaikutukset
Systeemiset glukokortikoidit Prednisoloni ja metyyliprednisoloni Akuutti hoito p.o., i.v. prednisoloni 20-40 mg 10-14 vrk Vaikea astma p.o predinosoloni 5-15 mg/vrk Lyhyen, alle 10-14 vrk kestävän systeemisen hoidon voi lopettaa kerralla Pidempien hoitojen jälkeen asteittainen purku
Systeemisen glukokortikoidihoidon haittavaikutukset psyyken muutokset harmaakaihi katabolia (iho, verisuonet, lihakset, luu) hyperglykemia hypertensio rasvakudos infektioalttius stressin sieto lasten kasvu kuukautishäiriöt
Astman pahentuminen ( aspirin-induced asthma ) 10-20% astmaatikoista saa keuhkoputkien supistumisreaktion tulehduskipulääkkeistä Kyseessä on tulehduskipulääkkeisiin liittyvä luokkavaikutus Kyseessä ei ole allergia vaan leukotrieenien vaikutuksen lisääntymisestä 28
Tulehduskipulääkkeet ja astma Cell membrane arachidonic acid (AA) NSAID Zileutin 5-LO COX LTA 4 - hydrolase LTC 4 - synthase - PGE 2 PGI 2 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 zafirlukast montelukast Chemotaxis Bronchoconstriction Bronchodilatation
Kysteinyylileukotrieenien vaikutuksia keuhkoissa
Leukotrieeniantagonistit Tsafirlukasti ja montelukasti Salpaavat syöttösolujen ja eosinofiilien Cys- LT 1 -reseptorit à Sileän lihaksen relaksaatio à tulehdusreaktio vaimenee Helppo annostelu tabletteina Lisälääkkeenä vaikeassa astmassa ja etenkin ASA-herkillä potilailla Hyvin siedettyjä; päänsärky, nielutulehdus
Anti-IgE-vasta-aine omalitsumabi Geeniteknologisesti tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgE-vasta-aine Estää IgE:n sitoutumista syöttösolujen pinnalle hillitsee allergisen reaktion syntyä Käyttö allergisessa astmassa vaikean astman (IgE+) lisähoitona Vähentää astman pahenemisvaiheita suurten glukokortikoidiannosten pienentäminen subkutaaninen annostelu muutaman viikon välein Ei ole astmakohtauslääke
Omalitsumabin vaikutusmekanismi
Kromonit (natriumkromoglikaatti ja nedokromiili) Vähentävät eosinofiilisten ja neutrofiilisten valkosolujen toimintaa (kemotaksis) ja välittäjäaineiden vapautumista tulehdussoluista Vähentävät astmatulehduksessa myös ns. aksonirefleksiä Vaikutus heikompi kuin glukokortikoideilla Vaikutusmekanismia ei tunneta; kloridikanavien salpaus??
Kromonit Säännöllisesti käytettyinä vähentävät astmaan liittyvää keuhkoputkien hyperreaktiivisuutta Käyttö lievässä astmassa, erityisesti lapsilla Rasitus- ja kylmäaltistuksen aiheuttamien oireiden hoito Inhalaatioina astmassa, allergioissa myös silmätippoina ja nenäsumutteena Haittavaikutukset vähäisiä, hyvin siedetty
Keuhkoputkia laajentavat lääkeaineet: β 2 -sympatomimeetit "Avaavat lääkkeet", kohtausten hoitoon Tärkein vaikutus sileän lihaksen relaksaatio Voivat lisäksi vähentää tulehdusvälittäjäaineiden vapautumista limakalvoturvotusta parantaa mukosiliaarista puhdistumaa Annostellaan pääasiassa inhalaatioina
β 2 -sympatomimeettien vaikutusmekanismi
β 2 -sympatomimeetit Lyhytvaikutteiset (3-6 h) salbutamoli terbutaliini fenoteroli Pahenemisvaiheen/kohtausten ensiapuhoito Oireiden ehkäisyyn ennen rasitusta Säännöllinen käyttö pitkäaikaishoidossa voi olla haitallista
β 2 -sympatomimeetit Pitkävaikutteiset (12 h) Salmeteroli Formoteroli Indakateroli Keskivaikean ja vaikean astman säännöllinen hoito Yhdessä glukokortikoidien kanssa Yöllisten astmaoireiden hoitoon
β 2 -sympatomimeettien haitat Inhalaatioiden haitat melko vähäisiä Suuret annokset (systeeminen anto, per os) Lihasvapina (suora vaikutus lihasten β2-reseptoreihin) Sydämen tykytys ja palpitaatio (hoidon alussa) Rytmihäiriöt, iskemia, sydäninfarkti Verenpaineen lasku Rauhattomuus Hypokalemia (glukoosin ja insuliinin nousu aikaansaa kaliumin sisäänoton lihakseen)
Kolinerginen sileän lihaksen supistumisen säätely astmassa Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012
Antikolinergit Ipatropium, tiotropium (edullisempi kinetiikka; x1/vrk) Epäselektiivisiä muskariinireseptorien salpaajia (M 1-5 ) Sileän lihaksen relaksaatio (M3) Vähentää myös hieman liman eritystä (M1, M3) Heikompi teho avaajana kuin β 2 -sympatomimeetilla Käyttö tilanteissa joissa β 2 -sympatomimeetti ei hankalien sivuvaikutusten takia sovi Synergistinen vaikutus sympatomimeettien kanssa Inhalaationa Haittavaikutukset vähäisiä Tärkein käyttöalue COPD
Teofylliinin vaikutuksia elimistössä
Teofylliini Stimuloi keskushermostoa ja palleaa, sydäntä ja luustolihasta, relaksoi sileää lihasta ja lisää virtsaneritystä Myös lievä anti-inflammatorinen vaikutus Vaikutusmekanismi edelleen epäselvä adenosiinireseptorin salpaus fosfodiesteraasin esto (camp:n nousu) solunsisäisen vapaan Ca2+:n pitoisuuden säätely histonideasetylaasien aktivaatio (è tulehdus-geenien ilmentyminen vaimentuu)
Teofylliinin haittavaikutuksia Mahaärsytys (mahahapon eritys!) Vapina Hikoilu Sydämen tykytys, rytmihäiriöt Pahoinvointi ja oksentelu CNS-oireet; levottomuus, tuskaisuus, unettomuus, vapina, kouristukset...
Teofylliini Terapeuttinen indeksi kapea tablettimuoto, i.v. lääkitys ("astmatippa") Lääkepitoisuus-mittaukset! Monet sairaudet vaikuttavat eliminaatioon Interaktioita monien lääkeaineiden kanssa Käyttöä joskus vaikeassa astmassa ja keuhkoahtaumataudin hoidon yhteydessä
Status asthmaticus vaikea astmakohtaus, joka ei ole lauennut kotilääkkein, potilas on tukehtumassa puoli-istuva asento +happi salbutamoli/fenoteroli + ipratropiini nebulisaattorin avulla (inhalaatiolääkitys) Metyyliprednisoloni 40-80 mg i.v. jatkoksi glukokortikoidi p.o. Teofylliini i.v. mikäli obstruktio ei muuten laukea Nesteytys, ventilaatioapu Raseeminen adrenaliini inhaloiden jatkoksi p.o. prednisoloni kuuri 1-2 vk sekä tehostettu astmalääkitys
Astmapotilaalle hankalia lääkkeitä ACE-estäjät Beetasalpaajat Tulehduskipulääkkeet Kolinergiset silmätipat aiheuttavat harvoin ongelmia Kodeiini, morfiini ja pankuroni vapauttavat histamiinia ja aiheuttavat joskus keuhkoputkien ahtautumista
Astmalääkitys ja doping β2-mimeeteilla todettu myös anabolisia vaikutuksia Klenbuterolia käytetty karjankasvatuksessa (Kiina, Meksiko) Doping-käry Katrin Krabbe ym. DDR 1990-luku Inhaloitavat formoteroli ja salmeteroli sallittuja Fenoteroli ja terbutaliini kiellettyjä Inhaloitavat glukokortikoidit sallittuja, per os kiellettyjä Tarkista ADT-sivuilta onko lääke sallittu vai kielletty ja hae tarvittaessa erivapautta astmalääkkeen käytölle
Keuhkoahtaumatauti Etenevä tulehduksellinen keuhkosairaus, joka ahtauttaa keuhkoputkia pysyvästi ja tuhoaa keuhkokudosta COPD:n alatyypit: Krooninen keuhkoputken tulehdus Toistuvat pahenemisvaiheet Sekamuotoinen astma-copd Emfyseema Oikealla hoidolla vaikutetaan sairauden kulkuun ja parannetaan ennustetta sekä toimintakykyä
COPD:n patofysiologia Mazur ym. Duodecim 2013
Astman ja keuhkoahtaumataudin eroja (Käypä Hoito 2012)
COPD:n hoito Tupakoinnin lopettaminen! Liikunta Pitkävaikutteinen muskariinireseptorin salpaaja (tiotropium bromidi) Pitkävaikutteinen β2-sympatomimeetti (formoteroli, salmeteroli, indakateroli) Kortikosteroidi + β2-sympatomimeetti Teofylliini per os PDE4-estäjä (roflumilasti per os) Limaa irrottavat lääkkeet Lisähappi Mikrobilääkkeet tarvittaessa
ROFLUMILASTI Fosfodiesteraasi-4:n (PDE4) estäjä Syklisen AMP:n pitoisuus nousee soluissa Hillitsee keuhkoputkien tulehdusta Vähentää myös COPD-potilaiden oireita ja taudin pahenemisvaiheita Parantaa keuhkofunktioita Kerran päivässä tablettina Haittavaikutuksia ripuli, pahoinvointi, vatsavaivat, päänsärky Oireet lievittyvät ensimmäisten käyttöviikkojen jälkeen
Käypä Hoito- Suosituksia Astma Keuhkoahtaumatauti www.kaypahoito.fi