Herpes simplex virusinfektioiden nykykuva ja hoito

Hannamari Välimaa, Mikko Seppänen ja Veijo Hukkanen KATSAUS Herpes simplex virusinfektioiden nykykuva ja hoito Tyypin 1 ja 2 herpes simplex virukset (HSV-1 ja HSV-2) ovat levinneet laajalle ja niiden aiheuttamat infektiot ovat yleisiä. Tartunta saadaan läheisessä kosketuksessa HSV:tä sisältävään leesioon tai infektiivistä virusta sisältävien eritteiden välityksellä. Tavallisimmin ensi-infektio saadaan suun tai sukupuolielinten limakalvon kautta, mutta keratokonjunktiviittikin voi olla ensi-infektion ilmentymä. Tartunta saattaa tapahtua myös pinnaltaan vahingoittuneen ihon kautta. Ensi-infektion yhteydessä voi kehittyä HSVinfektiolle tyypillisiä oireita, mutta valtaosalla infektio on oireeton. Latentti eli piilevä infektio muodostuu ensi-infektion aluetta vastaavan sensorisen ganglion hermosoluihin, joista virus voi myöhemmin reaktivoitua ja aiheuttaa uuden iho- tai limakalvoinfektion. Etenkin negatiivinen stressi tai stressin laukeaminen, vuorokausirytmin häiriintyminen ja kuukautiskierron premenstruaalivaihe sekä suun alueen infektioissa lisäksi hengitystieinfektiot, UV-valoaltistus ja suun alueen toimenpiteet altistavat HSV-reaktivaatioille. Keskushermostoinfektiot ovat harvinainen mutta vakava HSV-infektioiden seuraus. Lisäksi HSV voi aiheuttaa muun muassa nekrotisoivaa retiniittiä ja vastasyntyneen vakavan HSV-infektion. Atoopikon HSV-infektiot voivat olla iholla hyvin laaja-alaisia. Immuunipuutteisilla potilailla taudinkuvat saattavat olla näissä infektioissa poikkeuksellisen rajuja ja toisaalta epätyypillisiä, jolloin niitä on ehkä vaikea tunnistaa. Tällöin sekä erotusdiagnostisista syistä että viruslääkehoidon tarpeen arvioimiseksi virologisen diagnoosin merkitys on keskeinen. Ihon ja limakalvojen infektiot HSV:n aiheuttamista infektioista yleisimpiä ovat ihon ja limakalvojen infektiot. Usein toistuvista reaktivaatioista kärsivillä tähän voi liittyä myös kipua, minkä vuoksi infektiota on joskus vaikeaa erottaa varicella-zosterviruksen aiheuttamasta infektiosta (KUVA 1). HSV aiheuttaa myös kynsivallitulehdusta, joka saattaa ilmetä punoituksena ja turvotuksena ilman selkeää rakkulointia ja joka siksi jää usein tunnistamatta. Kynsivallitulehdus muodostaa selkeän tartuntariskin myös hoitotyössä. Siihen liittyy usein kivulias viruslääkityksellä lievittyvä radikuliitti. Erythema multiforme voi puolestaan kehittyä immunologisella mekanismilla HSV-infektion seurauksena yleensä viikon tai useamman viiveellä infektiosta, joten tilan laukaisseen tekijän tunnistaminen saattaa olla hankalaa. HSV on yleisin toistuvan erythema multiformen laukaisija; estolääkitys katkaisee uusiutumiskierteen. Suun alueen infektiot. Ensi-infektio suun alueella aiheuttaa alle 10 %:lle tartunnan saa- Kuva 1. HSV-ihoinfektio. Etenkin sakraalidermatomeissa S1 S2 uusiutuva pakaran alueen paikallinen ja monesti kivulias rakkulointi diagnosoidaan usein virheellisesti vyöruusuksi. 31 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2013;129:31 40

KATSAUS Latentin infektion syntyvaihe Herpes simplex -virus Herpes jää piileväksi simplex -virus hermosolun tumaan Hermosolu Latentin infektion aktivoituminen Piilevä herpes simplex -virus aktivoituu hermosolussa, kulkeutuu hermoa pitkin iholle tai limakalvolle ja aiheuttaa rakkulan Herpesrakkula iholla tai limakalvolla Hermosolmuke Rakkulasta vapautuu uusia herpes simplex -viruksia Kuva 2. Virus lisääntyy aluksi epiteelisoluissa, joista vapautuvat viruspartikkelit infektoivat aluetta hermottavia tuntohermosäikeitä. Virus kulkeutuu aksoneita pitkin perifeeriseen ganglioon, jossa se jää hermosolujen tumiin piileväksi eli latentiksi DNA-muodossa. Integraatiota isäntäsolun genomiin ei HSV:llä tapahdu. Latenttina ollessaan HSV ilmentää perintöainestaan vain hyvin rajoittuneesti RNA- ja mikro-rna-muodossa. Siksi se on hyvin näkymätön immuunipuolustukselle. Aika-ajoin, jopa vasta vuosienkin kuluttua, latentisti infektoituneissa neuroneissa alkaa infektiivisen viruksen tuotto. Tällöin virusta kulkeutuu takaisin kohti periferiaa, jossa aktivoituminen voidaan todeta oireettomana viruksen erittymisenä tai kliinisenä HSV-infektiona. Joskus harvoin virus kulkeutuu keskushermoston suuntaan, minkä seurauksena vakavat keskushermostoinfektiot ovat mahdollisia. 32 neista jopa 2 3 viikkoa kestävän kivuliaan rakkulaisen suutulehduksen, johon voi liittyä kaulan imusolmukkeiden turpoamista ja kuumetta (Whitley ja Roizman 2001). Rakkulat puhkeavat limakalvolla nopeasti, ja usein nähtävissä onkin vain limakalvohaavaumia. Viruksen uudelleen aktivoituminen (KUVA 2) johtaa joko viruksen oireettomaan erittymiseen sylkeen tai havaittavaan infektioon, joista tavallisin on huuliherpes. Huuliherpekseen liittyy ennakko-oireina kipua, kuumotusta ja kutinaa alueella, johon rakkulat puhkeavat. Erotuksena aftoista HSV-haavaumien mielipaikat ovat kiinnittyneen limakalvon alueella esimerkiksi suulaessa ja ikenissä. Immunosuppressiopotilailla ja harvinaisissa tapauksissa immunokompetenteilla myös reaktivaatiot voivat aiheuttaa ensi-infektiota muistuttavan laajan suutulehduksen. Yleisimmin suun infektioissa todetaan HSV-1, mutta etenkin nielun alueen infektioissa myös HSV-2 on mahdollinen löydös; se aiheuttaa kuitenkin vain hyvin harvoin uusiutuvan taudinkuvan. APOE4-genotyyppi (Koelle ym. 2010), HLA-alueiden homotsygoottisuus ja komplementti C4:n tekijöiden A tai B puutokset (Seppänen ym. 2001) altistavat suun alueen infektion oireiselle uusiutumalle. Sukupuolielininfektiot. Genitaaliherpeksen oireita ovat sukupuolielinten rakkulat, haavaumat, kipu ja kutina sekä virtsaamiseen liittyvä kipu. HSV-infektio voi ilmetä myös sukupuolielinten läheisyydessä, esimerkiksi peräaukon seudussa, pakaroissa tai nivusalueella, mikä lisää tartuntamahdollisuuksia läheisessä kontaktissa. Ensi-infektiossa saattaa lisäksi esiintyä vatsakipuja ja nivusalueen imusolmukkeet voivat turvota. Osalle potilaista, etenkin naisille, kehittyy päivissä ohi menevä rakkoretentio. Myös aivokalvotulehdus on mahdollinen. Vatsakivut ja kuume voivat olla ensimmäisiä oireita genitaaliherpeksestä jo ennen rakkuloiden puhkeamista, mikä tulee huomioida esimerkiksi synnyttäjällä. Oireet kestävät ensiinfektiossa 2 3 viikkoa (Gupta ym. 2007). Tiedetään, että HSV-2 suojaa osittain myöhemmältä HSV-1-infektiolta, mutta ei päinvastoin ( Johnston ym. 2011). Sen sijaan HSV-1- vasta-ainepositiivisuus vähentää riskiä saada oireita HSV-2-genitaaliherpestartunnan yhteydessä (Langenberg ym. 1999). HSV-vastaaineet ovat siis vain osittain ristiin suojaavia. Toisaalta seksipartnerin suun alueen HSV-1- infektio lisää riskiä saada genitaalialueen HSV- 1-infektio suuseksin välityksellä (Lafferty ym. 2000). Naiset ovat miehiä suuremmassa vaa- H. Välimaa ym.

rassa saada genitaaliherpestartunnan, mikä voi ainakin osittain olla selitettävissä sukupuolielinten suuremmalla limakalvopinta-alalla, joka on ihoa alttiimpi tartunnalle. Uudelleen aktivoituminen saattaa johtaa viruksen oireettomaan eritykseen sukupuolielinten alueella tai kliiniseen infektioon, joka on tyypillisesti ensi-infektiota rajoittuneempi ja lyhytkestoisempi. Joskus oireena voi olla pelkkä kutina ja kirvely, mikä vaikeuttaa toistuvan herpesinfektion tunnistamista. Oireeton eritys reaktivaatioiden yhteydessä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että uudelleen aktivoitumisten seurauksena tapahtuva viruksen oireeton eritys voi toistua lyhytkestoisina jaksoina tiheästikin (Mark ym. 2008, Tronstein ym. 2011). Sukupuolielinten alueella HSV-2-infektoituneista oireettomatkin erittävät virusta yli 10 % ajasta, ja oireisista uusiutumista kärsivien genitaalinäytteistä yli 20 % on HSV-positiivisia oireista riippumatta (Tronstein ym. 2011). Anogenitaalialueen HSV-2-reaktivaatioista puolet kestää alle 13 tuntia ja 24 % jopa alle kuusi tuntia (Mark ym. 2008). Näissä nopeasti päättyvissä uusiutumissa ei yleensä ehdi muodostua havaittavia herpesleesioita. Virusmäärät ovat silloin pienehköjä, mutta ne voivat altistaa partnerin tartunnalle. Tuoreissa tartunnoissa oireettoman erityksen tiedetään olevan aktiivista, ja myös oireita esiintyy niiden yhteydessä useammin (Benedetti ym. 1999). Oireisissa reaktivaatioissa viruksen eritys on pitkäkestoisempaa verrattuna oireettomiin eritysjaksoihin (Mark ym. 2008). HSV-tyyppien biologisten erojen vuoksi latentti HSV-1 reaktivoituu useimmiten suun ja HSV-2 sukupuolielinten alueella (Lafferty ym. 1987). Oireeton eritys laajentaa kantajien tartuttavaa aikaa oirejaksojen ulkopuolelle ja vaikeuttaa siten tartuntojen ehkäisyä. Kondomin käyttö vähentää merkittävästi HSV-2:n tarttumista. Se ei kuitenkaan poista tartuntariskiä täysin, koska virusta voi erittyä myös kondomin ulkopuolisilta iho- ja limakalvoalueilta. Genitaaliherpeksen katsotaan myös suurentavan HIV-infektion riskiä lisäämällä HIV:n kohdesoluina toimivien immunologisten solujen infiltraatteja genitaalialueen epiteelissä. Herpespotilasta kannattaa neuvoa käyttämään kondomia satunnaisissa sukupuolisuhteissa itsensäkin suojaamiseksi. HSV-1-ensitartunnat saadaan usein vasta aikuisiällä HSV-2 on pitkään ollut lähes yksinomainen genitaaliherpeksen aiheuttaja. Kuitenkin 2000-luvulla HSV-1-genitaaliherpestartunnat ovat lisääntyneet etenkin nuorilla naisilla (Lowhagen ym. 2000, Roberts ym. 2003, Kortekangas-Savolainen ja Vuorinen 2007). Samaten yhä useammin HSV-1:n aiheuttama genitaaliherpes on henkilön ensimmäinen HSV-tartunta suun alueen HSV-infektion sijasta. HSV-1:n ikävakioitu seroprevalenssi on Suomessa 52 % ja HSV-2:n 13 % (Pebody ym. 2004). Tutkimuksessa havaittiin HSV-1- vasta-ainepositiivisuuden yleistyvän nykyään voimakkaasti vasta nuorilla aikuisilla. Ensimmäinen HSV-1-infektio saadaan Suomessa keskimäärin yli 25-vuotiaana. HSV-2-vastaaineita todettiin 15 19 vuoden iästä lähtien, mikä kuvastaa HSV-2:n vahvaa yhteyttä genitaaliherpekseen. Suomalaisissa tutkimuksissa HSV-vasta-aineita todettiin vain 17 %:lla kahdeksanvuotiaista (Aarnisalo ym. 2003) ja alle 50 %:lla opiskelijoista (Välimaa ym. 2002). Näin ollen HSV-1-ensi-infektion ilmentymiä todetaan nykyään aikaisempaa enemmän aikuispotilailla. Herpeskeratiittien viime vuosikymmenten yleistymisen epäillään selittyvän myöhäisillä ensi-infektioilla. Toisaalta genitaaliherpeksen ensi-infektoissa aiheuttaja voi olla HSV-1, ja silloinkin kun kyseessä on HSV-2- infektio, se todennäköisemmin sairastetaan ilman aiemman HSV-1-immuniteetin tarjoamaa osittaista suojaa. Vastasyntyneen infektiot Vastasyntyneen HSV-infektio eli neonataaliherpes on harvinainen mutta hyvin vakava infektio, jonka ilmaantuvuus on eri aineistojen perusteella 1:1 700 12 500 synnytystä (Corey ja Wald 2009). Valtaosassa tapauksista lapsi altistuu HSV:lle synnytyskanavassa ja 10 %:ssa 33 Herpes simplex -virusinfektioiden nykykuva ja hoito

KATSAUS Taulukko 1. HSV:n aiheuttamia taudinkuvia. Ihoinfektiot Limakalvoinfektiot Silmäinfektiot Keskushermostoinfektiot Kipuoireistot Ihon rajoittunut HSV-infektio millä tahansa ihoalueella (herpes gladiatorum) Atoopikon ihon laaja-alainen infektio Suun alueen ensi-infektiossa suuontelon tulehdus, reaktivaatiossa huuliherpes tai suunsisäinen tulehdus rajoittuneella alueella Ensi-infektioon liittyvä nielutulehdus Sukupuolielinten ensi-infektio, usein bilateraaliset oireet, reaktivaatiossa unilateraaliset oireet rajoittuneella alueella Proktiitti Ruokatorven HSV-infektio immuunipuutteisilla Sarveiskalvotulehdus Sidekalvotulehdus Enkefaliitti Aivokalvotulehdus Uusiutuva aivokalvotulehdus Verkkokalvotulehdus Myeloradikuliitti Radikuliitti Neonataaliherpesinfektio Kohdunsisäinen infektio Synnytyskanavatartunta Immunologisella mekanismilla välittyvät oireistot Iho-oireet (mm. pigmenttimuutokset ja arvet), Silmän kehityshäiriöt (mm. mikroftalmia, korioretiniitti), Keskushermoston kehityshäiriöt (mm. mikrokefalia, aivokalkkiutumat) Iho-, limakalvo- ja silmäinfektio Enkefaliitti Yleistynyt monen elimen infektio Erythema multiforme 34 synnytyksen jälkeen; vain 5 %:ssa tapauksista tartunta tapahtuu kohdussa (Kimberlin 2004). Oireina voi lievimmillään olla iho-, limakalvo- ja silmämuutoksia ja vakavimmillaan keskushermostoinfektio tai yleistynyt monielininfektio, joihin kuolleisuus ilman lääkehoitoa on 85 % (Corey ja Wald 2009). Oirekuvasta riippumatta suonensisäinen asikloviirilääkitys on vastasyntyneen infektioissa aluksi aina aiheellinen. Kuuden kuukauden ajan jatketun suun kautta annettavan asikloviirihoidon on äskettäin havaittu parantavan lasten ennustetta (Kimberlin ym. 2011). Viimeisen raskauskolmanneksen aikana saatu ensi-infektio lisää tartunnan riskiä pitkäaikaisen viruserityksen ja äidiltä lapselle siirtyvien vasta-aineiden puuttumisen takia. HSV-vasta-ainenegatiivisen äidin lapsella on vähintään kymmenkertainen tartuntariski verrattuna HSV-vasta-ainepositiiviseen äitiin. Riskiä lisäävät myös synnytyskanavan HSVpositiivisuus synnytyshetkellä, synnytyksen pitkittyminen kalvojen puhkeamisen jälkeen ja lapsen iho- tai limakalvorikot esimerkiksi elektrodin käytön yhteydessä. (Kimberlin 2004). Jos äidillä tiedetään olevan uusiutuva genitaaliherpes, aloitetaan viruslääkitys yleensä 3 4 viikkoa ennen laskettua aikaa ja sitä jatketaan tavallisesti vielä kaksi viikkoa synnytyksen jälkeen perinataali-infektioriskin vähentämiseksi. Vaikka profylaktisen lääkityksen H. Välimaa ym.

tiedetään vähentävän HSV:n erittymistä ja genitaaliherpestä sekä tämän myötä keisarileikkauksen tarvetta, ei lääkitys poista neonataaliherpeksen riskiä kokonaan (Pinninti ym. 2012). HSV-1-genitaaliherpeksen yleistyminen on lisännyt HSV-1-neonataaliherpeksen riskiä. Erityisen huolestuttavaa tämä on siksi, että HSV-1-vasta-aineilla ei näyttäisi HSV-2- vasta-aineiden tapaan olevan suojavaikutusta (Brown ym. 2007), jolloin ensi-infektioiden lisäksi HSV-1-reaktivaatioihin liittyy suurentunut neonataali-infektion vaara. Keskushermostoinfektiot HSV-1 on Suomessa yleisin aikuisten sporadisen enkefaliitin ja HSV-2 toiseksi yleisin virusperäisen aivokalvotulehduksen aiheuttaja (Kupila ym. 2006). HSV-enkefaliitin vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1 3:1 000 000 (Steiner 2011). HSV-enkefaliitti on nekrotisoiva, tyypillisesti fokaalisesti otsa- ja ohimolohkoissa esiintyvä aivotulehdus. Oireina voi olla tajunnan heikentymistä, kouristelua, kognitiivisia häiriöitä sekä fokaalioireita, kuten halvausoireita ja puheen vaikeutumista. Virologiseen diagnoosiin on aina pyrittävä, vaikka EEG ja kuvantamistutkimukset voivat viitata HSV-enkefaliittiin. Enkefaliittia epäiltäessä suonensisäinen asikloviirihoito aloitetaan empiirisesti, koska varhainen hoito rajoittaa vaurioiden kehittymistä. Mahdollisia pitkäaikaisseuraamuksia ovat esimerkiksi muisti- ja oppimisvaikeudet. Asikloviirihoidon saaneista enintään 20 % menehtyy infektioon, kun taas ilman hoitoa kuolleisuus on noin 50 %. Kyseessä on siis erittäin vaikea mutta harvinainen infektio, jonka tunnistaminen ja varhainen hoito on tärkeää. Erotusdiagnostisesti (fronto)temporaalisesti oireilevassa taudissa tulisi muistaa etenkin autoimmuunienkefaliittien mahdollisuus. Nämä ovat valikoimattomissa aineistoissa HSV-enkefaliittien jälkeen yleisimmät ja usein myös hoidettavissa olevat aivotulehduksen muodot (Granerod ym. 2010). Synnynnäisen puolustusvasteen TLR3- ja UNC93B1-signaalireittien mutaatiot johtavat heikentyneeseen tyypin 1 interferonivasteeseen ja altistavat HSV-enkefaliitille ensi-infektion yhteydessä (Zhang ym. 2007). Toisaalta TLR2-tunnistusreitin aktivoituminen HSVinfektiossa vaikuttaisi pahentavan taudinkuvaa keskushermostossa (Kurt-Jones ym. 2004). HSV-enkefaliitissa kudostuho tapahtuneekin ainakin osittain tulehdusvasteen vuoksi eikä ainoastaan viruksen sytolyyttisen vaikutuksen takia. HSV-2-meningiittiä esiintyy genitaaliherpeksen ensi-infektoiden yhteydessä. Osalle potilaista voi kehittyä toistuva aivokalvotulehdus. Pienen IgG1-pitoisuuden, tiettyjen HLA-DRB1*01-alleelien ja mannoosia sitovan lektiini 2:n on havaittu liittyvän tähän oireyhtymään (Tang ym. 2000, Kallio-Laine 2010). Varhainen antiviraalinen hoito on aiheellista myös aivokalvotulehduksen yhteydessä, ja se lyhentää meningiitin sairastamisaikaa. Työkykyä haittaava oireisto voi ilman hoitoa kestää yli kuukauden. HSV-infektioita on ehdotettu riskitekijöiksi eräille kroonisille keskushermoston sairauksille, kuten MS-taudille tai Alzheimerin taudille. Kotimaisessa tutkimuksessa havaittiin, että keskushermostossa todettu HSV-DNA ei ole Alzheimerin taudin riskitekijä (Hemling ym. 2003). Genitaaliherpesrokotteiden ongelmia Rokotteen kehittäminen herpes simplex virus infektioita vastaan on ollut erittäin vaikeaa, sillä HSV väistelee immuunipuolustusta mestarillisesti (Hukkanen ym. 2010). Lupaavin rokotekokelas oli HSV-2:n gd-2-pintaproteiinia ja AS04-adjuvanttia sisältävä rokote, joka alustavissa tutkimuksissa suojasi HSVseronegatiivisia naisia oireiselta genitaaliherpekseltä yli 70-prosenttisesti (Stanberry ym. 2002). Pitkään odoteltu tuore tulos Herpevactutkimuksesta kuitenkin osoitti, että rokote ei suojannut kohderyhmäänsä HSV-2-genitaaliherpekseltä (Belshe ym. 2012). Yllättäen rokote suojasi kuitenkin lähes 60-prosenttisesti HSV-1-genitaaliherpekseltä ja 35 %:n teholla myös HSV-1-tartunnalta. Rokottamattoman 35 Herpes simplex -virusinfektioiden nykykuva ja hoito

KATSAUS Taulukko 2. HSV-infektioiden virologinen diagnostiikka. Iho- ja limakalvoinfektiot Ensi-infektiot 1 Reaktivaatiot 1 Keskushermostoinfektiot 2 Neonataaliherpes Kongenitaali-infektiot Oireeton vastasyntynyt, epäily synnytyskanavatartunnasta Yleisoireet HSV-pikaviljely, virusviljely tai antigeeninosoitus leesiosta HSV-IgM- ja HSV-IgG-vasta-aineiden ilmaantumisen osoittaminen pariseeruminäytteestä HSV-pikaviljely, virusviljely tai antigeeninosoitus leesiosta Nukleiinihappomonistus (HSV-PCR-testi) aivo-selkäydinnesteestä HSV-IgM- ja HSV-IgG-vasta-ainetutkimus aivo-selkäydinnesteestä ja seerumista HSV-pikaviljely, virusviljely tai antigeeninosoitus iho-, limakalvo- ja kudosnäytteistä HSV-PCR-testi aivo-selkäydinnesteestä ja verestä HSV-PCR-testi ja virusviljely nielusta ja sidekalvolta 2 vrk:n välein 4 vk:n ajan HSV-pikaviljely, virusviljely tai antigeeninosoitus leesiosta ja nielusta HSV-IgM- ja HSV-IgG-vasta-ainetutkimus seerumista Keskushermostoinfektio-oireissa lisäksi HSV-PCR-testi aivo-selkäydinnesteestä 1 Usein kannattaa tehdä VZV-antigeeninosoitus samalla, jos aiheuttaja epäselvä. 2 HSV-PCR-testi on herkimmillään 2 5 vuorokautta ja vasta-ainetutkimukset 1 2 viikkoa oireiden alusta. Tarvittaessa näytteet otetaan toistetusti. Leesioiden HSV-diagnostiikkaan suosittelemme ensisijaisesti HSV-pikaviljelyä ja toissijaisesti virusviljelyä tai antigeeninosoitusta. Tarvittaessa myös HSV-PCR-testi on mahdollinen. 36 verrokkiryhmän havaittiin saaneen HSV-1- genitaaliherpeksen useammin kuin HSV-2- tartunnan. Elävien, heikennettyjen herpesvirusrokotteiden puolesta on esitetty uusia tutkimustuloksia, joissa erilaiset poistogeeniset HSV-2-rokotevirukset ovat suojanneet eläimiä koemalleissa paremmin kuin gd-2-komponenttirokote (Hoshino ym. 2009, Halford ym. 2011). Rokoteviruksen tai rokotteen tulisi olla immunogeenisempi kuin luonnonviruksen ( Johnston ym. 2011). Parhaiten rokote oletettavasti tehoaa, kun se annetaan ennen ensimmäistäkään HSV-tartuntaa. On myös huomattu, että eri maanosissa esiintyvät HSV- 2-viruskannat eroavat toisistaan virulenssin ja ehkä immunogeenisten epitooppien suhteen, joten rokoteviruskannan edustavuuteen tulee kiinnittää huomiota (Dudek ym. 2011). Herpes simplex viruksesta on hyötyäkin HSV:llä on myönteisiäkin ominaisuuksia: siitä on kesytetty geenihoitovektoreita hermoston sairauksien ja syövän hoitoon (Hukkanen ym. 2010). Näillä viruksilla hoidetut potilaat eivät muodosta oleellista tartuntariskiä ympäristölleen, koska HSV-vektoreiden reaktivoitumis- ja taudinaiheuttamisominaisuuksia on heikennetty. HSV-geenihoitotutkimukset ovat edistyneet erityisesti syövän hoidon alalla. Kliinisiä tutkimuksia glioomien hoidosta heikennetyillä HSV-vektoreilla on tehty jo yli kymmenen vuoden ajan, ja onkolyyttinen HSV-vektori OncoVex GM-CSF on edennyt kolmannen vaiheen tutkimuksiin metastasoineen melanoomankin hoidossa. HSV-infektioiden virologinen diagnostiikka HSV-infektioiden diagnostiikasta on erityisen paljon hyötyä erotusdiagnostisessa mielessä selvitettäessä esimerkiksi immuunipuutteisten potilaiden epätyypillisiä taudinkuvia sekä tunnistettaessa vakavia HSV-infektioita ja suunniteltaessa niiden hoitoa. Pinnallisissa iho- ja limakalvoinfektioissa viruksen osoittaminen rakkulasta virusvilje- H. Välimaa ym.

Kroonisen taudin estohoito 2 Asikloviiri 400 mg 2 tai kuukausia Taulukko 3. HSV-infektioiden lääkehoito. Iho- ja limakalvoinfektiot Ensi-infektio Hoitoannos Hoitoaika Aikuiset Asikloviiri 200 mg 5 tai 400 mg 3 5 10 vrk Valasikloviiri 500 mg 2 tai 5 10 vrk Famsikloviiri 250 mg 3 tai 5 10 vrk Asikloviirimikstuura (40 mg/ml) 5 ml 5 5 10 vrk Lapset 3 kk 2 v Asikloviirimikstuura (40 mg/ml) 2,5 ml 5 5 10 vrk Reaktivaation episodihoito Aikuiset Asikloviiri 200 mg 5 tai 400 800 mg 3 3 5 vrk Valasikloviiri 500 mg 2 tai 3 5 vrk Famsikloviiri 125 mg 2 tai 3 5 vrk Asikloviirimikstuura (40 mg/ml) 5 ml 5 3 5 vrk Valasikloviiri 1 2 g 1 1 1 vrk Famsikloviiri 1,5 g 1 1 vrk Huuliherpeksen paikallishoito Asikloviirivoide (5 %) 4 tunnin välein 4 vrk Pensikloviirivoide (1 %) 2 tunnin välein 4 vrk Lapset 3 kk 2 v Asikloviirimikstuura (40 mg/ml) 2,5 ml 5 3 5 vrk Valasikloviiri 250 mg 2 3 tai kuukausia Famsikloviiri 250 mg 2 kuukausia Keratokonjuktiviitti 4 Asikloviirisilmävoide (3 %) 5 5 10 vrk Aivokalvotulehdus 5 Kuten enkefaliitti, toistuvassa usein 2 3 vrk i.v. riittää, jatkoon valasikloviiri 500 mg 2 3 14 vrk Enkefaliitti Asikloviiri 10 mg/kg 3 i.v. 14 21 vrk < 12-vuotias lapsi Asikloviiri 20 mg/kg 3 i.v. 14 21 vrk Neonataaliherpes Immuunipuutteisten infektiot Asikloviiri 20 mg/kg 3 i.v. Pinnalliset infektiot Keskushermosto- ja yleistyneet infektiot Konsultoi infektiolääkäriä, jos vaikea tai tiuhaan uusiutuva infektio 14 vrk 21 vrk 1 Suosittelemamme episodihoito. 2 Jos uusiutumia on vuodessa kahdeksan tai enemmän ja taulukon ohjelääkitys on riittämätön, katso luku Tiuhaan uusiutuva genitaaliherpes. 3 Famsikloviiri annoksella 250 mg x 2 ei ole yhtä tehokas kuin valasikloviiri annoksella 500 mg x 1 (Wald ym. 2006), mutta vastannee asikloviiria annoksella 400 mg x 2. Valasikloviirin vuorokausiannoksen jakaminen kahteen lisää estotehoa. Valasikloviiri annoksella 250 mg x 2 lienee näistä lääkityksistä tehokkain. 4 Keratokonjunktiviittia epäiltäessä silmälääkärin tutkimus on suositeltava. 5 Kokemusperäisesti osa toistuvista HSV-meningiiteistä kärsivistä potilaista aloittaa valasikloviirilääkityksen (1 g x 3, 14 vrk:n ajan) mieluiten kotonaan heti ensioireisiin. Tämä on useimmiten nopea ja tehokas hoito. lyllä tai antigeeninosoitustestillä on varmin tapa todeta leesio HSV:n aiheuttamaksi sekä ensi-infektiossa että reaktivaatiossa (TAULUK- KO 2). Rakkulasta otetaan näytteenottotikulla infektoituneita soluja, jonka jälkeen tikku suljetaan viruskuljetusputkeen. Jos ei olla varmoja, onko kyseessä HSV vai VZV, on samalla syytä tehdä myös VZV:n antigeeninosoitustesti. Menetelmä ei sovellu jo rupeutuneiden leesioiden diagnostiikkaan. Ensi-infektioissa voidaan tarvittaessa hyödyntää HSV-tyyppispesifisiä vasta-ainetutkimuksia, mutta tällöin 37 Herpes simplex -virusinfektioiden nykykuva ja hoito

KATSAUS 38 YDINASIAT 88Ensimmäinen HSV-infektio saadaan yhä harvemmin varhaislapsuudessa. 88Yhä useammat uudet genitaaliherpestapaukset ovat HSV-1:n aiheuttamia. 88Genitaaliherpeksen kantajilla virus erittyy usein myös oireettomassa vaiheessa, ja genitaaliherpeksen oireettomat uusiutumat voivat olla hyvin lyhytkestoisia. 88Ensi-infektioita ja reaktivaatioita voidaan hoitaa herpeslääkityksellä. 88Lääkityksessä on tapahtunut kehitystä vastasyntyneiden vakavien infektioiden hoidon ja herpesreaktivaatioiden eston osalta. 88Suurehkot kerta-annokset ovat osoittautuneet tehokkaiksi uudelleen aktivoitumisten estossa. on huomioitava, että vasta-ainepitoisuuksien suurentuminen diagnostiseen arvoon vie useita viikkoja; toipilasvaiheen seeruminäyte kannattaakin ottaa aikaisintaan 3 4 viikon kuluttua oireiden alkamisesta. Vasta-ainetutkimukset eivät sovellu reaktivaatioiden diagnostiikkaan, koska näissä infektioissa HSV-vastaainepitoisuuksissa ei ole useinkaan todettavissa diagnostisia muutoksia. Keskushermostoinfektioepäilyissä ensisijainen diagnostinen menetelmä on ylivertaisen herkkyytensä ansiosta HSV-PCR-testi. Diagnostisia löydöksiä HSV-keskushermostoinfektiossa ovat lisäksi HSV-IgM-vasta-aineiden esiintyminen aivo-selkäydinnesteessä ja HSV- IgG-vasta-ainepitoisuuksien suurentuminen likvorissa verrattuna pitoisuuksiin seerumissa. HSV-infektioiden hoidon eri vaihtoehdot HSV-infektioista vain iho- ja limakalvoinfektiot ovat avohoidossa hoidettavia. Silmän HSV-infektiota epäiltäessä silmälääkärin tutkimus on suositeltavaa diagnoosin varmistamiseksi ja oikean hoitolinjan valitsemiseksi, koska infektion komplisoituminen voi johtaa jopa sokeutumiseen. HSV-lääkitys tulisi aloittaa viiveettä parhaan hyödyn saamiseksi. Hoidon voi aloittaa jo kliinisen epäilyn perusteella (TAULUKKO 3). Lääkkeet ovat turvallisia, ja niitä voidaan antaa lapsillekin ja tarvittaessa myös raskaana oleville synnytyksen lähestyessä. Lääkeresistenssiä on kuvattu hyvin harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta vain immuunipuutteisten infektioissa. Ensi-infektioissa antiviraalihoito on aina suositeltavaa, koska potilaat ovat erittäin kipeitä ja hoito lyhentää merkittävästi oireiden kestoa ja viruksen erittymistä. Reaktivaatioissa taudinkuva on rajoittuneempi ja hoidon tarve on suhteellinen. Hoito valitaan sen mukaan, miten haittaavaksi potilas oireet kokee. Toisaalta ilman hoitoa viruksen erittyminen oirejaksojen yhteydessä jatkuu pidempään ja siten tartuttava ajanjakso on pidempi. Tarttumisen vähentämisen näkökulmasta myös uusiutumien hoito on järkevää sekä iho- että limakalvoinfektioissa. Reaktivaatioiden episodihoito toteutetaan yleensä lyhyenä, 3 5 vuorokautta kestävänä jaksona heti esioireiden alettua. Viime aikoina on saatu yhä enemmän näyttöä myös suurina kerta-annoksina toteutetun episodihoidon tehosta (Cunningham ym. 2012). Tarvittaessa annos voidaan uusia 12 tunnin kuluttua. Näitä suuriannoksisia episodihoitoja voidaan käyttää myös ennakoivasti ennen tunnettua HSV-reaktivaatiolle altistavaa tilannetta. Tiuhaan uusiutuva genitaaliherpes Mikäli virus reaktivoituu usein, esimerkiksi 6 12 kertaa vuodessa, on kyseessä krooninen infektio. Tutkimuksissa noin prosentti oireilevista potilaista saa vähintään 8 10 oireista uusiutumaa vuodessa vielä ensimmäisen oireisen vuoden jälkeen, usein vuosikausien ajan. Näiden potilaiden elämänlaatu on tutkimustenkin mukaan heikentynyt merkittävästi. Myös neuralgiset kivut ovat yleisiä, ja joskus ne kehittyvät hyvin laaja-alaisiksi (Kallio-Laine ym. 2008). Potilaiden itsetunto, seksuaaliterveys ja sosiaaliset suhteet ovat vakavasti uhattuina, ja H. Välimaa ym.

reaktiivinen masennus on heillä yleistä (Gupta ym. 2007). Näissä tilanteissa yksilöllisesti suunniteltu jatkuva hoito esimerkiksi 12 24 kuukauden ajan voi vähentää taudin aktiivisuutta ja parantaa siten merkittävästi potilaan elämänlaatua. Valtaosa näistä potilaista tarvitsee oireilun hillitsemiseksi ohjeannoksia suurempia, yksilöllisesti määriteltyjä lääkeannoksia. Kokemusperäisesti tehokkain ja vuosien pitkäaikaiskäytössä hyvin siedetty lääke on ollut suun kautta 8 12 tunnin välein otettava valasikloviiri (500 mg 1 g). Suurimmalla osalla potilaista oireilu pystytään näin estämään kokonaan. Annosta voi myös suurentaa lyhytaikaisesti maksimiannokseen pienemmästä ylläpitoannoksesta, jos elämäntilanteessa on paljon uusiutumisille altistavia tekijöitä. Valasikloviiri voi suuria annoksia käytettäessä aiheuttaa etenkin suolistovaivoja ja päänsärkyä. Tällöin 12 tunnin välein suun kautta otettava famsikloviiri (500 mg) voi olla riittävä hoito. Samantyyppistä jatkuvaa lääkitystä voi kokeilla myös tiuhaan uusiutuvassa kasvojen alueen HSV-1-infektiossa. Suuria lääkeannoksia määrättäessä on huomioitava, että niiden turvallisuudesta kahden ensimmäisen raskauskolmanneksen ajalta on hyvin vähän tietoa. Osalla vaikeimmin oireilevista potilaista oireet palaavat välittömästi lääketauotusten tai unohdusten yhteydessä, jolloin lopetusyrityksiä kannattaa tehdä vain noin kahden vuoden välein. Mikäli potilaalla on altistavana tekijänä voimakas negatiivinen stressi (esim. seksuaalisen väkivallan laukaisemana), tulisi myös tämä huomioida kokonaishoidon suunnittelussa. HANNAMARI VÄLIMAA, LT, HLL, kliinisen mikrobiologian erikoislääkäri Helsingin yliopisto, virologian osasto ja HUS, suu- ja leukasairauksien klinikka ja HUSLAB MIKKO SEPPÄNEN, LKT, infektiosairauksien erikoislääkäri HUS, infektiosairauksien klinikka VEIJO HUKKANEN, LKT, määräaikainen professori Turun yliopisto, virusoppi SIDONNAISUUDET Hannamari Välimaa: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista Mikko Seppänen: Asiantuntijapalkkio (Helsingin ja uudenmaan sairaanhoitopiiri, Baxter, CSL Behring, Octapharma, Sanquin), luentopalkkio (AstraZeneca, Baxter, CSL Behring, GSK, Octapharma, Pfizer, Sanquin, Steripolar), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (AstraZeneca, Baxter, CSL Behring, GSK, Octapharma, Pfizer, Sanquin, Steripolar) Veijo Hukkanen: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista Summary Current picture and treatment of herpes simplex virus infections The contraction of primary herpes simplex infection in early childhood is becoming increasingly less frequent. A growing number of new cases of genital herpes are caused by HSV-1. Excretion of virus by carriers of genital herpes often takes place also during the asymptomatic stage and symptomless recurrences of genital herpes may be very brief in duration. Primary infections and reactivations can be treated with anti-herpes medication. Progress in drug treatment has taken place in the treatment of serious infections of the newborn and in the preventive treatment of herpes reactivations, in which fairly large single doses have proven effective. 39 Herpes simplex -virusinfektioiden nykykuva ja hoito

KATSAUS 40 KIRJALLISUUTTA Aarnisalo J, Ilonen J, Vainionpää R, Volanen I, Kaitosaari T, Simell O. Development of antibodies against cytomegalovirus, varicella-zoster virus and herpes simplex virus in Finland during the first eight years of life: a prospective study. Scand J Infect Dis 2003;35:750 3. Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, ym. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med 2012; 366:34 43. Benedetti JK, Zeh J, Corey L. Clinical reactivation of genital herpes simplex virus infection decreases in frequency over time. Ann Intern Med 1999;131:14 20. Brown EL, Gardella C, Malm G, ym. Effect of maternal herpes simplex virus (HSV) serostatus and HSV type on risk of neonatal herpes. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:523 9. Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. N Engl J Med 2009;361:1376 85. Cunningham A, Griffiths P, Leone P, ym. Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis. J Clin Virol 2012;53:6 11. Dudek TE, Torres-Lopez E, Crumpacker C, Knipe DM. Evidence for differences in immunologic and pathogenesis properties of herpes simplex virus 2 strains from the United States and South Africa. J Infect Dis 2011;203:1434 41. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, ym.; UK Health Protection Agency (HPA) Aetiology of Encephalitis Study Group. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010;10:835 44. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007;370:2127 37. Halford WP, Puschel R, Gershburg E, Wilber A, Gershburg S, Rakowski B. A live-attenuated HSV-2 ICP0 virus elicits 10 to 100 times greater protection against genital herpes than a glycoprotein D subunit vaccine. PLoS One 2011;6:e17748. Hemling N, Röyttä M, Rinne J, ym. Herpesviruses in brains in Alzheimer s and Parkinson s diseases. Ann Neurol 2003; 54:267 71. Hoshino Y, Pesnicak L, Dowdell KC, ym. Protection from herpes simplex virus (HSV)-2 infection with replicationdefective HSV-2 or glycoprotein D2 vaccines in HSV-1-seropositive and HSV- 1-seronegative guinea pigs. J Infect Dis 2009;200:1088 95. Hukkanen V, Paavilainen H, Mattila RK. Host responses to herpes simplex virus and herpes simplex virus vectors. Future Virology 2010;5:493 512. Johnston C, Koelle DM, Wald A. HSV- 2: in pursuit of a vaccine. J Clin Invest 2011;121:4600 9. Kallio-Laine K, Seppänen M, Aittoniemi J, ym. HLA-DRB1*01 allele and low plasma immunoglobulin G1 concentration may predispose to herpes-associated recurrent lymphocytic meningitis. Hum Immunol 2010;71:179 81. Kallio-Laine K, Seppänen M, Lokki ML, ym. Widespread unilateral pain associated with herpes simplex virus infections. J Pain 2008;9:658 65. Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex infection. Clin Microbiol Rev 2004; 17:1 13. Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, ym. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011;365:1284 92. Koelle DM, Magaret A, Warren T, Schellenberg GD, Wald A. APOE genotype is associated with oral herpetic lesions but not genital or oral herpes simplex virus shedding. Sex Transm Infect 2010;86:202 6. Kortekangas-Savolainen O, Vuorinen T. Trends in herpes simplex virus type 1 and 2 infections among patients diagnosed with genital herpes in a Finnish sexually transmitted disease clinic, 1994 2002. Sex Transm Dis 2007;34:37 40. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpää R, Hukkanen V, Marttila RJ, Kotilainen P. Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology 2006;66:75 80. Kurt-Jones EA, Chan M, Zhou S, ym. Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:1315 20. Lafferty WE, Coombs RW, Benedetti J, Critchlow C, Corey L. Recurrences after oral and genital herpes simplex virus infection. Influence of site of infection and viral type. N Engl J Med 1987;316:1444 9. Lafferty WE, Downey L, Celum C, Wald A. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on surveillance and prevention. J Infect Dis 2000;181:1454 7. Langenberg AG, Corey L, Ashley RL, Leong WP, Straus SE. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study Group. N Engl J Med 1999;341:1432 8. Lowhagen GB, Tunback P, Andersson K, Bergstrom T, Johannisson G. First episodes of genital herpes in a Swedish STD population: a study of epidemiology and transmission by the use of herpes simplex virus (HSV) typing and specific serology. Sex Transm Infect 2000;76:179 82. Mark KE, Wald A, Magaret AS, ym. Rapidly cleared episodes of herpes simplex virus reactivation in immunocompetent adults. J Infect Dis 2008; 198:1141 9. Pebody RG, Andrews N, Brown D, ym. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe. Sex Transm Infect 2004;80:185 91. Pinninti SG, Angara R, Feja KN, ym. Neonatal herpes disease following maternal antenatal antiviral suppressive therapy: a multicenter case series. J Pediatr 2012;161:134 8. Roberts CM, Pfister JR, Spear SJ. Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes infection in college students. Sex Transm Dis 2003;30:797 800. Seppänen M, Lokki ML, Timonen T, ym. Complement C4 deficiency and HLA homozygosity in patients with frequent intraoral herpes simplex virus type 1 infections. Clin Infect Dis 2001;33:1604 7. Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL, ym. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N Engl J Med 2002;347:1652 61. Steiner I. Herpes simplex virus encephalitis: new infection or reactivation? Curr Opin Neurol 2011;24:268 74. Tang YW, Cleavinger PJ, Li H, Mitchell PS, Smith TF, Persing DH. Analysis of candidate-host immunogenetic determinants in herpes simplex virus-associated Mollaret s meningitis. Clin Infect Dis 2000;30:176 8. Tronstein E, Johnston C, Huang ML, ym. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA 2011;305:1441 9. Wald A, Selke S, Warren T, ym. Comparative efficacy of famciclovir and valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes and viral shedding. Sex Transm Dis 2006;33:529 33. Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet 2001;357:1513 8. Välimaa H, Waris M, Hukkanen V, Blankenvoorde MF, Nieuw Amerongen AV, Tenovuo J. Salivary defense factors in herpes simplex virus infection. J Dent Res 2002;81:416 21. Zhang SY, Jouanguy E, Ugolini S, ym. TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science 2007;317:1522 7. H. Välimaa ym.