INFLUENSSAVIRUSINFEKTIOT Ilkka Julkunen Virusoppi/Biolääketieteen laitos, Turun yliopisto ja Virologian yksikkö, THL
Globaali tautikuolleisuus (menetetyt elinvuodet) maailmassa, 25 tärkeintä kuolinsyytä vuosina 1990 ja 2010 Influenssainfektioon liittyviä kuolemia v. 2010 n. 510 000 Lozano et al., Lancet 380, 2095 2128, 2012
16.2.2016 Hengitysteiden infektioita aiheuttavat virukset ihmisellä Influenssa A ja B (kausi-, sika - ja lintuinfluenssa) Parainfluenssa 1-4 Adenovirukset (n. 60 tyyppiä) Respiratory syncytial-virus (A, B) Rinovirukset (n. 160 tyyppiä) Enterovirukset (kymmeniä) Koronavirukset (6 tyyppiä ml. Metapneumovirus Bocavirus (4 tyyppiä) SARS, MERS) Virusproteiinien ilmentyminen influenssa A- virusinfektoiduissa soluissa
Influenssavirukset Hemagglutinin (HA) Neuraminidase (NA) Ion channel M2 Matrix protein M1 Envelope lipid bilayer Nuclear export protein (NEP) vrnp PB1, PB2, PA NP vrna Art work: S. Mäkelä, THL Orthomyxoviridae-perheeseen kuuluvia lipidivaipallisia viruksia Influenssa A-, B- ja C-tyypit Influenssa A-alatyyppejä on monia, tyypitys perustuu hemagglutiniini (H1H18) ja neuraminidaasi (N1-N10) pintaproteiinigeenien tyypitykseen Viruksen genomi RNA:ta, joka jakautunut 8 erilliseen RNA-molekyyliä, mikä mahdollistaa geenien vaihtumisen ja uusien reassortanttien syntymisen
Influenssaepidemiat Suomessa Influenssatapaukset/kuukausi 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 H3N2 H1N1 H3N2 H3N2 H3N2 H3N2 H1N1 H3N2 H1N1pdm H1N1pdm Influenza A Influenza B H3N2 H1N1pdm 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2002/03 03/04 04/05 05/06 06/07 07/08 08/09 09/10 10/11 11/12 12/13 Epidemiakausi (vuodet) 16.2.2016 Tartuntautipäivät 2014 5 Lähde: TTR, THL
Pandeemisen vuoden 2009 viruksen aiheuttamat vakavat influenssainfektiot epidemiakausilla 2009/2010 ja 2010/2011 Influenssainfektio Tehohoito N=184 Riskiryhmään kuuluvia 55 % Perusterveitä 45 % Kuolema N=57 Riskiryhmään kuuluvia 89 % Perusterveitä 11 % Riskiryhmään kuuluva vs. terve - tehohoitoriski n. 10 x - kuolemanriski n. 90 x Kokonaiskuolleisuus 0,02% 16.2.2016 Tartuntautipäivät 2014 Lyytikäinen ym. SLL 2010, 2011 vankerkhove et al., Infl. Other Respi. Viruses, 2013
Tekijöitä, jotka vaikuttavat influenssa A- virusinfektion vaarallisuuteen ja potilaan ennusteeseen Korkeapatogeeninen virus (esim. lintuinfluenssa) Liiallinen tulehdusvaste ( sytokiinimyrsky ) Bakteerien aiheuttama sekundaari-infektio Yksilölliset tekijät, immuunipuutostila tai muu perussairaus, huono yleiskunto, geneettiset tekijät (mm. IFITM3- ja IRF7-geeni) 16.2.2016 Tartuntautipäivät 2014 7
Vakavia ja lieviä infektiota aiheuttavat A/H1N1- pandemiavirukset ovat geneettisesti hyvin samankaltaisia! 2009-2010 2010-2011 2012-2013 Vakava infektio Lievä infektio Fylogeneettinen puu Suomen A(H1N1)pdm09 viruskannoista -56 sairaalassa hoidettua infektiota -170 lievää infektiota 2011-2012 2013-2014 2012-2013 Lakspere et al. Genome Announc. 2014 Mishel et al., Genome Announc. 2015
H1N1pdm09-viruksessa havaitut mutaatiot (n=29) viruksen eri proteiineissa Viruksen muuntumisnopeus maksimissaan 1-1.5%/vuosi Belanov et al., Genome Biol Evol, 2016 (modified)
Tekijöitä, jotka vaikuttavat influenssa A- virusinfektion vaarallisuuteen ja potilaan ennusteeseen Korkeapatogeeninen virus (esim. lintuinfluenssa) Liiallinen tulehdusvaste ( sytokiinimyrsky ) Bakteerien aiheuttama sekundaari-infektio Yksilölliset tekijät, immuunipuutostila tai muu perussairaus, huono yleiskunto, geneettiset tekijät (mm. IFITM3- ja IRF7-geeni) 16.2.2016 Tartuntautipäivät 2014 10
H5N1-virus indusoi voimakkaan IFN-vasteen ihmisen valkosoluissa (dendriittisolut) IFN-β mrna expression (fold induction) Arilahti et al. PLoS ONE 2014 H5N1-virusinfektoiduilla potilailla infektio laukaisi voimakkaan sytokiinivasteen keuhkoissa, mikä osaltaan vaikutti akuutin hengitystieoireyhtymän (ARDS) syntyyn ja kuolleisuuteen (de Jong et al. Nature Med 2006) 11
Avohoitosyntyisten, tehohoitoa vaatineiden pneumonioiden mikrobietiologia (2009/2010) Bakteeri-infektio (43%) N Streptococcus pneumoniae 15 Mycoplasma pneumoniae 3 E. coli, S. aureus tai K. pneum/m.pneum. 3 Bakteeri- + virusinfektio (39%) S. pneum. + rino/piv3/korona/adeno/rsv 13 M. pneum.(+s. pneum) + rino/adeno/enterov 4 (2) H. influenzae, S. aureus tai P aeruginosa + rinov. 4 Virusinfektio (10%) Rinovirus 2 Korona-, adeno- tai influenssavirus 3 Ei mikrobietiologiaa löydetty (8%) 4 yht. 49 Karhu et al., Clin. Infect. Dis. 2014 2.10.2013 Micromedicum-seminar 12
Interferoni-indusoituvat IFITM-proteiinit estävät influenssa, Ebola ja monien muiden virusten solun sisäänmenoa IAV NP Colocalization IFITM3 Perreira et al., J. Mol. Biol. 2013
Globaali influenssaseuranta (WHO)
16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 Lähde: ECDC
Influenssaepidemian eteneminen, epidemiakausi 2014/2015 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 M. Virtanen, THL 16
Influenssan kaltaiset taudit (ILI) perusterveydenhuollossa epidemiakaudella 2015/2016 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 Lähde: TTR, THL 17
THL:n virologinen seuranta influenssakaudella avohoidon anturipisteet tehohoitoyksiköt 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 N. Ikonen, THL 18
THL:n virologinen seuranta influenssakaudella 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 N. Ikonen, THL 19
Virusjakauma tehohoitoyksiköistä tulleista näytteistä, epidemiakausi 2014 2015 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 N. Ikonen, THL 20
2-18-vuotiaat Influenssarokotteet Fluenz Influenssavirus skvalene Pandemrix 1. Elävä heikennetty (cold adapted) 5. Adjuvantoitu virusrokote Kausi-influenssarokotteet Celvapan Fluarix Vaxigrip 2. Inaktivoitu kokovirus 4. Split virusrokote (hajotettu kokovirus) 3. Subunit-rokote (puhdistetut pintaproteiinit) Focetria H, hemagglutiniini N, neuraminidaasi Ribonukleoproteiinikompleksi 2.10.2013 Micromedicum-seminar Julkunen ym. Duodecim, 2012
Kausi-influenssarokotteiden viruskannat Influenssa A H1N1 Influenssa A H3N2 Influenssa B* *Victoria- tai Yamagata-kehityshaaran viruskanta 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015
Pandemrix-rokotuksen indusoima immuniteetti A/California/07/ 2009 H1N1pdm09-rokotevirusta vastaan eri ikäisillä Geometric mean antibody levels (HI test) Seroprotection rate 400 350 300 250 200 150 100 50 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Age group 349 109 281 72 196 18-29 30-39 40-49 50-59 60+ 100 100 90 81 18-29 30-39 40-49 50-59 60+ n = 36 27 31 16 47 67 99 40 Day 0 Day 21 Day 180 Strengell et al. unpublished 16.2.2016 Tartuntautipäivät 2014 23 58 70 16 EMA criteria
Influenssarokotusten aikaansaama immuniteetti pandemia- (Pandemrix) ja kausi-influenssarokotusten jälkeen terveydenhuollon henkilöstöllä Vasta-ainetaso (HI-testi) Pandemrix Kausi-influenssarokotus N=80 suojaava taso (EMA:n kriteerit) 0 21 90 365 21 90 Päiviä rokotuksen jälkeen Pandemrix +/- kausi-influenssarokotteen suojateho 100/83 % (Syrjänen et al. PLoSONE, 2014) Strengell et al. Infl. Other Respi Viruses, 2013
Riskiryhmien influenssarokotukset Suomessa 2011-2016 16.2.2016 Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 Lähde: THL
Influenssarokotukset Suomessa epidemiakaudella 2015-2016 Lasten rokotekattavuus n. 25% Ikäihmisten rokotekattavuus n. 45% Seurantaraportti: Influenssakausi Suomessa, viikot 40/2014-20/2015 Lähde: THL
Influenssarokotteen vaikuttavuus 2012-2015 16.2.2016 27 H.Nohynek, THL
Influenssarokotuksen suojatehoon vaikuttavia tekijöitä 1. Rokotettavan ikä ja terveydentila 2. Rokotuksen ajankohta 3. Rokotevalmisteen ominaisuudet 4. Rokoteviruskantojen ja kiertävien viruskantojen yhteensopivuus Tällä epidemiakaudella rokotevirukset ja epideemiset virukset näyttäisivät vastaavan hyvin toisiaan! Tartuntautipäivät 2014
Kiitokset yhteistyökumppaneille! Niina Ikonen (THL) Anu Haveri Veera Westenius (Arilahti) Sanna Mäkelä Hanna Valtonen Esa Rönkkö Riitta Santanen Pamela Österlund Carita Savolainen-Kopra Outi Lyytikäinen Hanna Nohynek, Ritva Syrjänen, Terhi Kilpi Markus Perola (THL) Thedi Ziegler, Mari Strengell Tytti Vuorinen, Laura Kakkola, Anna Kutsaya (TYKS-Sapa/TY) Maija Lappalainen, Hannimari Kallio- Kokko (HUSLAB) Anu Kantele, Veli-Jukka Anttila, Eeva Ruotsalainen (HUS) Denis Kainov, Triin Lakspere, Polina Mishel (FIMM, HY) Ron Fouchier, Rotterdam Friedemann Weber, Marburg Thorsten Wolff, Berlin 29