KAULAVALTIMON SEINÄMÄN PAKSUUDEN, SYDÄN JA VERISUONITAUTIEN SEKÄ NIIDEN RISKITEKIJÖIDEN KESKINÄINEN YHTEYS

Toim. huom. Tämän tutkielman käyttöön esimerkkitekstinä on saatu lupa kirjoittajalta. Tutkielman ulkoasua ja kirjoitusasua on joiltain osin muutettu alkuperäisestä, tekijän luovuttamasta lopullisesta versiosta. Kommentit ovat toimittajan. Suuri osa tämän työn kommenteista koskee ulkoasua ja oikeinkirjoitusta. KAULAVALTIMON SEINÄMÄN PAKSUUDEN, SYDÄN JA VERISUONITAUTIEN SEKÄ NIIDEN RISKITEKIJÖIDEN KESKINÄINEN YHTEYS Maija Meikäläinen Opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Kuopion yliopisto Kansanterveyden tutkimuslaitos Marraskuu 2008

KUOPION YLIOPISTO Lääketieteen tiedekunta Lääketieteen koulutusohjelma MEIKÄLÄINEN, MAIJA M.: Kaulavaltimon seinämän paksuuden, sydän ja verisuonitautien sekä niiden riskitekijöiden keskinäinen yhteys Opinnäytetyö, 34 sivua Opinnäytetyön ohjaaja: professori Matti Meikäläinen Marraskuu 2008 Avainsanat: sepelvaltimotauti, aivohalvaus, arterioskleroosi, riskitekijät, kaulavaltimo, ultraäänitutkimus, Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimus, IMT, päätetapahtumat. Vaikka kuolleisuus sydän ja verisuonitauteihin on vähentynyt jo useiden vuosien ajan, ovat nämä taudit edelleen yleisimpien kuolinsyiden joukossa länsimaissa ja kyseisiin tauteihin sairastuneiden määrä kasvaa kovaa vauhtia kehitysmaissa. Suomessakin kolmen johtavan kuolinsyyn joukossa olevat sepelvaltimotauti ja aivohalvaus kuuluvat sydän ja verisuonitauteihin ja niille altistavat monet elämäntapoihin liittyvät riskitekijät, kuten tupakointi ja ylipaino. Merkittävin sydän ja verisuonitauteja ja etenkin sepelvaltimotautia ja aivohalvausta aiheuttava tekijä on arterioskleroosi eli valtimonkovetustauti. Arterioskleroosille ominaista ovat verisuonen sisimmän kerroksen vauriot, ateroomat, jotka työntyvät verisuonen luumeniin eli onteloon ja ahtauttavat sen, heikentävät allaan olevan verisuonen seinämän keskimmäistä kerrosta ja aiheuttavat monia sydän ja verisuonitaudeille ominaisia komplikaatioita. Useiden tutkimusten mukaan ultraäänitutkimuksella noninvasiivisesti mitattu kaulavaltimoiden seinämän paksuus (intima media thickness eli IMT) on luotettava mittari kertomaan kaulavaltimoiden arterioskleroosista sekä arterioskleroosin olemassaolosta myös muissa valtimoissa. Väitettä tukevat tutkimustulokset, joiden mukaan sydän ja verisuonitautien riskitekijöiden ja IMT:n sekä sydän ja verisuonitautitapahtumien kuten sydänkohtauksen ja aivohalvauksen ja IMT:n välillä on merkittävä yhteys. Tämän työn tarkoituksena oli testata edellä mainittujen hypoteesien paikkansapitävyyttä pohjoissavolaisessa tutkimuspopulaatiossa, jossa sydän ja verisuonitautien esiintyvyys on perinteisesti ollut maailman kärkitasoa. Lisäksi työssä tutustuttiin sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen etiologiaan, patogeneesiin, kaulavaltimoiden anatomiaan ja kaulavaltimoiden seinämän paksuuden mittaamiseen ultraäänen avulla. Kommentti [s1]: Koska tiivistelmän ihannepituutena on yksi A4 sivu, on tekstin oltava myös asettelultaan tiivistä. Kappalejaon merkkinä voi siis käyttää kappeleen ensimmäisen rivin sisennystä, vaikka tutkielmatekstissä muuten käyttäisikin tyhjää riviä. Kommentti [s2]: Tiivistelmän on oltava ymmärrettävä ilman tutkielman lukemista, joten tiivistelmässä käytetyt erikoislyhenteet on selitettävä. Kommentti [s3]: Jos tekstissä käytetään lyhtenteitä, on niiden taivutus syytä tarkistaa viimeistään tekstin viimeistelyvaiheessa.

SISÄLTÖ 1. JOHDANTO... 4 2. SYDÄN JA VERENKIERTOELINTEN SAIRAUDET... 5 2.1. Yleistä... 5 2.2. Sepelvaltimotauti... 5 2.2.1. Yleistä... 5 2.2.2. Etiologia ja riskitekijät... 6 2.2.3. Patogeneesi... 7 2.3. Aivohalvaus... 8 2.3.1. Yleistä... 8 2.3.2. Etiologia ja riskitekijät... 8 2.3.3. Patogeneesi... 9 3. KAULAVALTIMOT JA NIIDEN SISIN JA KESKIMMÄINEN KERROS... 11 3.1. Anatomia... 11 3.2. Histologia... 12 3.3. Kuvantaminen ultraäänellä... 12 3.3.1. Ultraäänitutkimus menetelmänä... 12 3.3.2. Ultraäänen eteneminen kudoksissa... 13 3.3.3. Ultraäänitutkimuksen suorittaminen... 13 3.3.4. Kaulavaltimon sisimmän ja keskimmäisen kerroksen paksuuden mittaaminen... 14 3.3.5. Kaulavaltimon seinämän paksuus systeemisen arterioskleroosin mittarina... 15 4. TUTKIMUSAINEISTON TESTAUS TILASTOTIETEELLISIN MENETELMIN... 16 4.1. Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksen tutkimuspopulaatio... 16 4.2. Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksen mittausprotokolla... 16 4.3. Tilastotieteelliset menetelmät... 17 4.4. Tulokset... 18 4.4.1. Sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen riskitekijöiden ja IMT:n välinen yhteys... 18 4.4.2. IMT:n yhteys SVVT:n päätetapahtumiin... 23 5. POHDINTA... 30 LÄHTEET... 32

4 1. JOHDANTO Sydän ja verisuonisairaudet, erityisesti sepelvaltimotauti ja aivohalvaus, ovat edelleen länsimaiden merkittävimpiä kuolinsyitä, vaikka sairauksien aiheuttama kuolleisuus on viime vuosikymmenien aikana vähentynyt huomattavasti. Maailman terveysjärjestön WHO:n tilastojen mukaan sydän ja verenkiertoelinten sairauksiin kuolee maailmassa vuosittain edelleen arviolta noin 17 miljoonaa ihmistä ja esimerkiksi vuonna 1999 vielä kolmasosa koko maailmassa rekisteröidyistä kuolemista johtui sydän ja verenkiertoelinsairaudesta. (WHO 2005) Merkittävin sydän ja verisuonisairauksia aiheuttava tekijä on arterioskleroosi, jonka kehittymistä ikääntymisen lisäksi monet elämäntapoihin liittyvät tekijät, kuten tupakointi ja korkea kolesteroli, edistävät. Arterioskleroosin, riskitekijöiden ja sydän ja verisuonisairauksien välistä yhteyttä on tutkittu paljon ja tutkimisessa tapahtui merkittävä edistysaskel 1980 luvun puolivälissä, kun kaulavaltimoiden kuvantaminen ja niiden seinämien paksuuden mittaaminen ultraäänen avulla aloitettiin. Useiden tutkimusten mukaan ultraäänen B kuvauksella noninvasiivisesti mitattu kaulavaltimon sisimmän ja keskimmäisen kerroksen paksuus (intima media thickness eli IMT) kertoo sekä kaulavaltimoiden arterioskleroosista että muidenkin valtimoiden arterioskleroottisesta tilasta. Väitteen tukena ovat monet tutkimustulokset, joiden mukaan sydän ja verisuonitautien riskitekijöiden ja IMT:n välillä on merkittävä yhteys ja puolestaan IMT ja sydän ja verisuonitautitapahtumat ovat yhteydessä toisiinsa. Kommentti [s4]: Otsikon ja leipätekstin väliin tyhjä rivi. Kommentti [s5]: Tämän tekstin lähdemerkinnöissä on tehty ero yhtä virkettä ja useaa virkettä koskevan viitteen merkinnässä. Jos lähteet merkitään Duodecimin mallin mukaan, ei tuota eroa tehdä, vaan esim. tässä kohdassa viite merkittäisiin koko jakson loppuun ennen viimeisen virkkeen pistettä eli seuraavasti: verenkiertoelinsairaudesta (WHO 2005). Jos ero halutaan ilmoittaa ns. Harvardin mallin mukaisesti, merkittäisiin tämän kohdan, useaa virkettä koskeva viite seuraavasti: verenkiertoelinsairaudesta. (WHO 2005.) Kommentti [s6]: Tässä on esimerkki tekstissä käytetyn erikoislyhenteen selittämisestä. Selittämisen jälkeen on luontevaa käyttää pelkää lyhyennettä, tarvittaessa taivutettuna. Opinnäytetyössäni tutustun sepelvaltimotautiin ja aivohalvaukseen, kaulavaltimoiden anatomiaan ja histologiaan sekä kaulavaltimoiden seinämän kuvantamiseen ja paksuuden mittaamiseen ultraäänellä. Lisäksi testaan tilastotieteellisiä menetelmiä apuna käyttäen sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen riskitekijöiden yhteyttä IMT:hen ja IMT:n yhteyttä SVVT:n eli Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksen päätetapahtumiin pohjoissavolaisessa tutkimuspopulaatiossa, jonka aineisto on kerätty Kuopion yliopiston Kansanterveyden tutkimuslaitoksella. Kommentti [s7]: Tyypillisesti johdannon viimeisessä luvussa kerrotaan suoraan tutkielman tavoitteesta, rajauksista ja menetelmistä lyhyesti.

5 2. SYDÄN JA VERENKIERTOELINTEN SAIRAUDET 2.1. Yleistä Sydän ja verenkiertoelinten sairaudet ovat laaja joukko erilaisia sydämen ja verisuonten häiriötiloja, jotka aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja työkyvyn heikkenemistä työikäisessä väestössä sekä kuolleisuutta koko maailmassa. Sydän ja verenkiertoelinten sairauksiin luetaan kuuluvaksi kohonnut verenpaine sepelvaltimotauti sydäninfarkti sydämen vajaatoiminta aivoverenkierron häiriöt reumaattinen sydäntauti kardiomyopatiat eli sydänlihassairaudet synnynnäinen sydänvika perifeerinen verisuonitauti. Riski sairastua sydän ja verenkiertoelinten sairauksiin kasvaa iän myötä ja riski on suurempi miehillä kuin naisilla. Sairastumisriskiin voi vaikuttaa myös omilla elämäntavoillaan. Esimerkiksi tupakoivilla on noin 2 3 kertaa suurempi riski kuolla sepelvaltimotautiin ja aivoverenkierron sairauksiin kuin tupakoimattomilla. (WHO 2005) 2.2. Sepelvaltimotauti Kommentti [s8]: Tässä työssä otsikoiden numeroinnissa on käytetty pisteellistä muotoa. Yhtä käyttökelpoinen on pisteetön muoto (2 SYDÄN JA VERENKIERTOELINTEN SAIRAUDET). Tärkeää on, että merkintätapa on koko työssä yhdenmukainen. Kommentti [s9]: Pääluvut on hyvä aloittaa uudelta sivulta. Kommentti [s10]: Pääotsikon ja alaotsikon väliin tyhjä rivi. Kommentti [s11]: Pitkät luettelot voi myös tutkielmassa esittää tähän tapaan luetelmana. On kuitenkin huolehdittava, ettei luetelmia tule liikaa ja ettei teksti muutenkaan ole luettelomaista. Luetelmien oikeinkirjoitukseen liittyy omat yksityiskohtansa, jotka tulee viimeistelyvaiheessa tarkistaa esim. kielenhuollon oppaiden avulla. Kommentti [s12]: Raja ja ääriarvot erotetaan ajatusviivalla, jonka ympärillä ei ole välityöntejä. Ajatusviivan sijaan voidaan käyttää vanhaan tapaan yhdysmerkkiä, jonka molemmin puolin on välilyönnit: 2 3. Tekstinkäsittelyohjelma voi kuitenkin automaattisesti korjata merkin toiseksi, joten viimeistelyvaiheessa teksti on syytä käydä läpi yksityiskohtaisesti. Kommentti [s13]: Luvun loppuun kaksi tyhjää riviä ennen uutta otsikkoa. 2.2.1. Yleistä Sepelvaltimotauti on tila, jossa sydänlihakselle happea ja ravinteita tuovien sepelvaltimoiden verenkuljetuskapasiteetti on heikentynyt. Kun sydänlihaksen hapentarve kasvaa esimerkiksi rasitustilanteessa, sairastuneet sepelvaltimot eivät pysty kuljettamaan riittävästi happea lihakselle ja seurauksena on lihaksen iskemia eli hapen puute. Iskeemisestä kohtauksesta seuraa rytmihäiriöalttius ja sydämen pumpputoiminnan heikkeneminen, ja kohtaus oireilee yltyvänä

6 rinnanpuristuksena ja säteilevänä kipuna käsivarsissa, kaulalla, ylävatsalla ja joskus selässä. Yleisin syy sepelvaltimoiden vaurioitumiseen ja niiden toiminnan heikkenemiseen on arterioskleroosi eli valtimonkovetustauti, jossa valtimoiden seinämiin kertyvät ns. rasvaplakit aiheuttavat häiriöitä suonen sisäkalvon toimintaan. (Vauhkonen ja Holmström 2005) Vaikka sepelvaltimotautiin sairastuneiden määrä on 1970 luvun jälkeen vähentynyt, se on edelleen tavallisimpia sairauksia Suomessa (Vauhkonen ja Holmström 2005). Vuonna 2003 sepelvaltimotauti oli suomalaisten työikäisten miesten yleisin kuolinsyy, ja sen osuus oli 18,5 % kaikista kuolinsyistä. Suomalaisten työikäisten naisten sepelvaltimotaudin osuus kaikista kuolinsyistä samana vuonna oli 7,1 %. (Tilastokeskus 2003) Kommentti [s14]: Prosenttimerkki kirjoitetaan numerosta erilleen. Desimaaliluvuissa käytetään desimaalipilkkua. Oikeinkirjoituksessa ei siis pidä ottaa mallia esim. englannikielisistä julkaisuista 2.2.2. Etiologia ja riskitekijät Merkittävin sepelvaltimotautiin johtava syy on arterioskleroosi eli valtimonkovetustauti, jonka esiintyvyys riippuu yksilön geneettisestä taustasta, riskitekijöistä ja verenkierron paikallisista hemodynaamisista eli veren virtaukseen liittyvistä olosuhteista. Muita tautiin johtavia syitä ovat sepelvaltimon tukkiva embolus eli verenkierron mukana kulkeva kiinteä, nestemäinen tai kaasumainen tulppa tai arteriitti eli valtimotulehdus, kuten polyarteriitti ja Takayasun tauti. (Carpenter ym. 2004) Sepelvaltimotaudin riskitekijöitä ovat ikä miessukupuoli perinnöllinen taipumus sepelvaltimotautiin hyperlipidemia korkea verenpaine diabetes tupakointi ylipaino fyysinen inaktiivisuus hyperhomokysteinemia lisääntynyt fibrinogeenipitoisuus vähentynyt fibrinolyyttinen aktiivisuus

7 lisääntynyt C reaktiivisen proteiinin pitoisuus (Carpenter ym. 2004). Kommentti [s15]: Kappaleessa tulisi olla useita virkkeitä. Tässä luetelma on vain yhden virkkeen laajuinen, joten sen lisäksi kappaleessa tulisi olla muitakin virkkeitä. 2.2.3. Patogeneesi Kommentti [s16]: Muun muassa tästä luvusta saa mallia asioiden/virkkeiden/kappaleiden välisten sidostamiseen. Arterioskleroottinen prosessi saa usein alkunsa korkean verenpaineen, veren korkean kolesterolipitoisuuden tai tupakoinnin aiheuttamasta vauriosta verisuonen endoteeliin eli sisäkalvoon (Carpenter ym. 2004). Vaurio endoteelissa saa suonessa aikaan supistumistaipumuksen ja hyytymistekijäaktiviteetin lisääntymisen, jotka altistavat suonen verenvirtaushäiriöille (Vauhkonen ja Holmström 2005). Endoteelin toimintahäiriö johtaa myös makrofagien ja lipidien kertymiseen vauriokohtaan. Lipidit hapettuvat ja joutuvat makrofagien nielemiksi, jolloin makrofageista muodostuu ns. vaahtosoluja. Vaahtosolukertymä on arterioskleroosin ensimmäinen nähtävissä oleva muutos. (Carpenter ym. 2004) Seuraavaksi vauriokohtaan alkaa kiinnittyä verihiutaleita makrofagien erittämien entsyymien ja välittäjäaineiden vaikutuksesta. Verihiutaleiden tuottamat kasvutekijät puolestaan saavat aikaan sileiden lihassolujen sekä fibroblastien eli epäkypsien sidekudossolujen lisääntymisen, joka johtaa intiman eli verisuonen sisimmäisen kerroksen arpeutuneeseen vaurioon tai lipidiytimen päälle syntyvään sidekudoksiseen kerrokseen. (Carpenter ym. 2004) Rasvaplakin kasvaessa verisuonen luumen eli ontelo ahtautuu eikä veri pääse enää kulkemaan normaalisti suonen läpi. Sepelvaltimotaudin oireita alkaa ilmetä sydämen lisääntyneen työmäärän, kuten liikuntasuorituksen aikana, kun sepelvaltimon luumenin halkaisija on pienentynyt noin 70 %. 90 %:n pienentyminen luumenin halkaisijassa saa oireita aikaan jo lepotilassa. (Carpenter ym. 2004) Rasvaplakit ovat myös alttiita vuodoille ja repeytymille, jolloin seurauksena on trombin eli hyytymän muodostuminen ja suonen tukkeutuminen osittain tai täydellisesti. Jos suoni tukkeutuu kokonaan, on seurauksena akuutti infarkti eli sydänlihaksen kuolio. (Vauhkonen ja Holmström 2005)

8 2.3. Aivohalvaus 2.3.1. Yleistä Aivoinfarkti eli aivohalvaus on paikallinen, äkillinen aivoverenkierron häiriö, josta seuraa aivokudoksen hapenpuute ja lopulta aivokudoksen kuolio. Aivojen iskeemistä tilaa voidaan kutsua aivoinfarktiksi vasta, kun aivokudoksen hapenpuutteesta johtuvat oireet, kuten tajunnan tason lasku ja eriasteiset halvaukset, ovat kestäneet yli 24 tuntia. Oireet alkavat muutaman minuutin tai tunnin kuluessa ja niiden luonne riippuu tukkeutuneen aivoverisuonen sijainnista ja hapenpuutteesta kärsivän aivokudoksen suuruudesta. (Vauhkonen ja Holmström 2005) Aivohalvaus on länsimaiden kolmanneksi yleisin kuolinsyy. Epidemiologisten tutkimusten mukaan sukupuoli ei vaikuta sairastuvuuteen, mutta aivohalvauksen esiintyvyydessä ja kuolleisuusluvuissa on eroja rotujen välillä: tummaihoisilla luku on suurempi kuin valkoihoisilla. (Carpenter ym. 2004 ) Terveydenhuollon kehityksen, aivohalvauksen riskitekijöiden tunnistamisen ja ennaltaehkäisyn sekä jo olemassa olevien riskitekijöiden kontrollin ja hoidon myötä aivohalvauksen esiintyvyys on kuitenkin kääntynyt laskuun. Vuodesta 1990 lähtien aivohalvauksen esiintyvyys Yhdysvalloissa on vähentynyt vuosittain 1,5 %. (Carpenter ym. 2004) Suomessa aivoverenkiertohäiriöihin sairastuu vuosittain vajaa 14 000 henkilöä, joista noin 5 000 menehtyy. Sairastuneista 80 prosentilla on aivoinfarkti, yli 10 prosentilla aivoverenvuoto ja alle 10 prosentilla on lukinkalvon alainen verenvuoto. Aivoverenkiertohäiriöihin menehtyneiden määrä Suomessa on vähentynyt 20 vuoden kuluessa alle puoleen ja eniten kuolleisuus on vähentynyt aivoinfarktin akuutissa vaiheessa. (Aivohalvaus ja dysfasialiitto ry 2005) Kommentti [s17]: Yli kolmen numeron luvut ryhmitellään oikealta lukien kolmen numeron sarjoihin. Poikkeuksia ovat mm. vuosiluvut. 2.3.2. Etiologia ja riskitekijät Yleisin aivoinfarktin syy on aivovaltimon ahtautuminen tai tukkeutuminen arterioskleroosin tai emboluksen vuoksi (Vauhkonen ja Holmström 2005). Noin kaksi kolmasosaa aivohalvauksista johtuu aivoverisuonten arterioskleroosista. Tällöin aivovaltimossa syntyy suonen tukkiva paikallinen trombi eli hyytymä tai kehittyy arterioskleroottinen plakki, joka embolisoituu eli irtoaa ja kulkeutuu aivovaltimossa veren virtauksen mukana. Plakki kulkee suonessa eteenpäin, kunnes

suonen läpimitta pienenee niin paljon, ettei se enää mahdu etenemään. Tästä seuraa plakin pysähtyminen paikoilleen ja suonen tukkeutuminen. (Carpenter ym. 2004) 9 Kolmasosa aivohalvauksista johtuu puolestaan sydämestä peräisin olevista emboluksista (Carpenter ym. 2004). Sydänperäisten embolusten riskiä lisäävät mm. sydämen läppäviat, flimmeri eli eteisvärinä ja sydäninfarkti (Vauhkonen ja Holmström 2005). Aivohalvauksen riskitekijöitä ovat ikääntymisen lisäksi diabetes korkea verenpaine tupakointi perinnöllinen tukostaipumus hyperlipidemia erilaiset sydänsairaudet, kuten eteisvärinä, sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion hypertrofia eli liikakasvu, läppäviat ja sepelvaltimotauti, aikaisempi iskeeminen kohtaus aivoissa ja sydänkohtaus lääkkeet (mm. sympatomimeetit, ehkäisypillerit, kokaiini) (Carpenter ym. 2004, Vauhkonen ja Holmström 2005). 2.3.3. Patogeneesi Tukkeutuneesta aivoverisuonesta johtuva aivokudoksen hapenpuute johtaa lukuisiin biokemiallisiin muutoksiin hermosoluissa, gliasoluissa eli hermotukisoluissa ja aivoverisuonten endoteelisoluissa. Hermosolujen solunsisäiset kalvot eivät enää kykene kontrolloimaan ionien virtausta, jolloin solun sisäinen kalsiumin pitoisuus nousee ja mitokondrioiden toiminta pysähtyy. Myös kalvoja hajottavat lipaasi entsyymit aktivoituvat, jolloin seurauksena on solukalvojen toiminnan heikkeneminen entisestään ja kudostuhoa lisäävien välittäjäaineiden vapautuminen. (Carpenter ym. 2004) Aivokudoksen solujen biokemialliset muutokset johtavat myös nesteen kertymiseen aivoihin. Energiasta riippuvaisen ionikanavapumpun toimintahäiriö iskeemisissä hermosoluissa johtaa solunsisäisen turvotuksen syntymiseen ja aivoverisuonten endoteelisolujen tuhoutuminen aiheuttaa nesteen kertymisen soluvälitilaan. Endoteelisolujen tuho häiritsee veri aivoesteen toimintaa, jolloin makromolekyylit, kuten plasman proteiinit, pääsevät verisuonista soluvälitilaan ja keräävät

10 mukaansa vettä. Nesteen kerääntyminen kestää 3 5 päivää infarktin jälkeen, ja se voi lisätä aivojen vesimäärää jopa 10 prosenttia. Vesimäärään lisääntymisestä johtuva turvotus voi aiheuttaa aivokudoksen työntymisen aivoteltan läpi ja kuoleman. (Carpenter ym. 2004)

11 3. KAULAVALTIMOT JA NIIDEN SISIN JA KESKIMMÄINEN KERROS 3.1. Anatomia Oikeanpuoleinen yhteinen kaulavaltimo haarautuu käden ja pään valtimorungosta (truncus brachiocephalicus) ja vasemman puoleinen yhteinen kaulavaltimo nousee suoraan aortan kaaresta kaulalle. Sisemmät kaulavaltimot haarautuvat yhteisistä kaulavaltimoista kilpiruston yläreunan tasolla (kuva 1) ja jatkavat matkaansa aivoihin saakka ohimoluussa sijaitsevien kanavien kautta tuoden verta aivokudokselle ja silmän rakenteille. Ulommat kaulavaltimot haarautuvat lukuisiksi haaroiksi, jotka tuovat verta kallon ulkopuolella oleville rakenteille, kuten kasvojen lihaksille. (Moore ja Dalley 1999) Kommentti [s18]: Jos tekstissä on vieraan kielen termejä, ne voi selvyyden vuoksi kursivoida erityisesti, jos niitä on paljon (ks. luku 3.2.). Vieraskielisiä sanoja on syytä välttää, mutta tämän esimerkin kaltaisissa kohdissa latinankielinen ilmaus on täsmällisyyden ja tähdennyksen takia paikallaan. Kommentti [s19]: Kuvaan on aina viitattava tekstissä. Viitteen voi esittää suluissa tai itse tekstissä esim. seuraavasti: Kuvassa 1 esitetään X. X on esitetty kuvassa 1. Sisimpien kaulavaltimoiden proksimaalisessa eli lähimpänä vartaloa olevassa osassa ja usein myös yhteisten kaulavaltimoiden distaalisessa eli kauimpana vartalosta olevassa osassa on laajenema, jota kutsutaan kaulavaltimon poukamaksi (sinus caroticus). Kaulavaltimon poukaman seinämässä on baroreseptoreita, jotka ovat herkkiä verenpaineen muutoksille. Kaulavaltimon poukama reagoi myös pään asennon muutoksiin ja painovoimaan ja pystyy näin ollen pitämään aivojen verenkierron jatkuvasti lähes samanlaisena. Lähellä kaulavaltimon poukamaa, yhteisen kaulavaltimon bifurkaatiossa eli haarautumiskohdassa sijaitsee myös karotiskeränen eli kemoreseptori, jonka solut tiedottavat kieli kitahermon välityksellä keskushermostolle veren happiosapaineen ja hiilidioksidiosapaineen muutoksista. (Moore ja Dalley 1999) Kommentti [s20]: Ennen kuvaa tai taulukkoa kaksi tyhjää riviä. KUVA 1. Kaulavaltimon anatomia (Gray`s Anatomy) Kommentti [s21]: Kuvien nimi sijoitetaan kuvan alapuolelle. Kuvat numeroidaan, ja kuvan nimen jälkeen ilmoitetaan kuvan mahdollinen lähde. Duodecimin mallin mukaisesti sana kuva kirjoitetaan suuraakkosin ja lihavoituna.

12 3.2. Histologia Kommentti [s22]: Kuvan tai taulukon jälkeen kaksi tyhjää riviä. Jos sivu vaihtuu, on hyvä aloittaa uuden sivun teksti aivan sivun alusta, ilman väliin jääviä tyhjiä rivejä. Kaulavaltimot kuten muutkin verisuonet rakentuvat kolmesta erilaisesta kerroksesta: sisäkalvosta eli tunica intimasta, keskikalvosta eli tunica mediasta ja lisäkalvosta eli tunica adventitiasta (kuva 2). Sisäkalvo koostuu endoteelisolukerroksesta, löyhästä sidekudoksesta ja yksittäisistä lihassyistä muodostuvasta endoteelinalaisesta kerroksesta sekä elastisesta sisäkalvosta, joka erottaa sisäkalvon ja keskikalvon toisistaan. Keskikalvo koostuu lihassoluista, joiden väleissä on vaihtelevia määriä elastisia syitä ja lamelleja, kollageenia, proteoglykaania ja glykoproteiineja. Elastinen ulkokalvo erottaa keskikalvon ja lisäkalvon. Lisäkalvo koostuu pääosin kollageenista ja elastisista syistä ja kiinnittyy verisuonta ympäröivään sidekudokseen. (Junqueira ja Carneiro 2003) KUVA 2. Valtimon histologia (tekijä tuntematon) 3.3. Kuvantaminen ultraäänellä 3.3.1. Ultraäänitutkimus menetelmänä Ultraäänitutkimus on laajasti käytetty radiologinen tutkimusmenetelmä. Sen käyttöaiheita ovat mm. nivelsiteiden, jänteiden ja lihasten vammojen tutkiminen, vatsaontelon elinten, sydämen, verisuonten sekä raskauden tutkiminen. Ultraäänitutkimus poikkeaa oleellisesti muista radiologisista tutkimusmenetelmistä, koska siinä käytetään sähkömagneettisen säteilyn sijasta

13 mekaanista äänienergiaa. Tutkimuksissa käytettävän ultraäänen taajuus vaihtelee 1 20 MHz ja aallonpituus 1,5 0,1 millimetriä. Käytettävä taajuus riippuu tutkittavasta kohteesta, jolloin esimerkiksi pintatutkimuksissa käytetään anturia, jonka taajuus on noin 7,5 15 MHz ja paikanerotuskyky tällöin alle millimetrin luokkaa. Toisaalta tutkittaessa noin 20 senttimetrin syvyydeltä käytetään anturia, joka lähettää ultraääntä 3 5 MHz:n taajuudella, mutta jonka paikanerotuskyky on paljon heikompi. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) Ultraäänilaitteessa on anturi, joka toimii sekä ultraäänen lähettimenä ja vastaanottajana. Anturin sisällä on pietsosähköistä materiaalia oleva kide, joka alkaa värähdellä, kun se saatetaan sen molemmin puolin sijaitsevien elektrodien avulla kiteen ominaistaajuudella muuttuvaan sähkökenttään. Kide lähettää kohde elimeen ultraääniaallon, minkä jälkeen se muuttuu vastaanottajaksi. Kudoksesta saapuva kaiku saa aikaan kiteen muodon muutoksen, jolloin syntyy rekisteröitävissä oleva sähköimpulssi. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) 3.3.2. Ultraäänen eteneminen kudoksissa Jotta ultraäänitutkimuksen suorittaminen olisi mahdollista, on tärkeää, että anturin lähettämä ääniaalto läpäisee kudoksia, joiden akustiset ominaisuudet ovat lähellä toisiaan. Tällöin eri kudosten rajapinnat heijastavat vain osan äänienergiasta, jolloin suurin osa energiasta jatkaa vielä matkaansa seuraavalle rajapinnalle ja siitä edelleen eteenpäin. Tämä mahdollistaa sen, että ultraäänellä pystytään tutkimaan jopa muutaman kymmenen senttimetrin syvyydessä olevia kudoksia. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) Jos kudosten akustiset ominaisuudet kuitenkin eroavat toisistaan paljon, ääniaalto heijastuu voimakkaasti ja rajapinnan läpi ei pääse kuin vähän tai ei lainkaan äänienergiaa. Tällainen täydellinen heijastaja on esimerkiksi pehmytkudoksen ja kaasun rajapinta, jolloin kaasun takaa ei voida juurikaan saada informaatiota. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) 3.3.3. Ultraäänitutkimuksen suorittaminen Tutkimuksesta saatavan informaation maksimoimiseksi on tärkeää valita tutkimukseen sopiva anturi. Valittavana on esimerkiksi sektori, lineaari ja konveksiantureita sekä erityistarkoituksiin

14 transrektaalinen, transesofageaalinen ja intravaskulaarinen anturi. Tutkimus aloitetaan laittamalla tutkittavan iholle geeliä, joka poistaa ilman anturin ja ihon välistä, ja anturi asetetaan ihoa vasten niin, että tutkittavan kohteen ja äänikeilan väliin ei jää luuta tai kaasua. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) Tutkimuksen alussa on tärkeää myös optimoida laitteen säädöt. Kuvan yleistummuutta voidaan säätää silmämääräisesti ja jotta kuvasta saataisiin yhtä vaalea yläosasta, keskeltä ja alaosasta, täytyy yksilölliset kudosten vaimennuserovaihtelut tasoittaa ns. TGC säätimellä. Äänikeilaa voidaan myös koko tutkimuksen ajan kohdentaa tutkittavien kohteiden syvyydelle. Kohdekudosta tulee tarkastella systemaattisesti joka suunnasta, ettei mitään alueita kohteesta jää tutkimatta. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) Verisuonten kaikututkimuksen rinnalle on kehitetty myös doppler ilmiöön perustuva tutkimus. Anturin lähettämä ultraääni heijastuu verisuonessa virtaavista punasoluista, jolloin anturia kohti liikkuvat punasolut antavat korkeamman äänen ja anturista poispäin liikkuvat punasolut matalamman äänen. Äänten taajuuksien erotus osuu ihmisen kuuloalueelle eli veren virtausta suonessa voidaan kuunnella korvin. Taajuuksien erotuksen laskemisen ja vahvistamisen lisäksi dopplerilmiöön pohjautuva ultraäänilaitteisto piirtää veren virtauksen käyrästönä. (Standertskjöld Nordenstam ym. 1998) 3.3.4. Kaulavaltimon sisimmän ja keskimmäisen kerroksen paksuuden mittaaminen Ultraääntä on käytetty kaulavaltimon paksuuden mittaukseen jo 1980 luvun puolivälistä saakka lähinnä pinnallisten valtimoiden, kuten kaulavaltimoiden ja reisivaltimoiden, arterioskleroosia tutkivien epidemiologisten tutkimusten ja kliinisten kokeiden apuna. Useiden tutkimusten mukaan noninvasiivinen kaulavaltimoiden kuvantaminen ja seinämän paksuuden mittaaminen on validi, käyttökelpoinen ja luotettava tutkimusmenetelmä (Salonen ja Salonen 1991a, O`Leary ym. 1992, Wendelhag ym. 1992). Ultraäänimittauksen luotettavuutta on tutkittu mm. vertaamalla ultraäänellä mitattua kaulavaltimon paksuutta kaulavaltimoiden histologisista näytteistä mitattuihin paksuuksiin (Pignoli ym. 1986, Wong ym. 1993). Pignoli ym. 1986 saivat histologisessa tutkimuksessaan kaulavaltimon paksuuden keskiarvoksi 0,48 millimetriä ja ultraäänimittauksessa 0,52 millimetriä. Myös menetelmän toistettavuutta on testattu ja tutkimustulosten mukaan virheet eri mittaajien ja mittausten välillä ovat tyypillisesti 0,05 0,10 millimetriä (Grobbee ja Bots 1994). Kommentti [s23]: Samoilta tekijöiltä samana vuonna ilmestyneet julkaisut erotetaan lähdemerkinnässä pienaakkosin, jotka sijoitetaan vuosiluvun perään.

15 3.3.5. Kaulavaltimon seinämän paksuus systeemisen arterioskleroosin mittarina Arterioskleroottisia vaurioita kehittyy kaulavaltimoihin melko myöhäisessä vaiheessa verrattuna muihin valtimoihin, kuten sepelvaltimoihin ja alaraajojen valtimoihin. Kuitenkin useiden systeemistä arterioskleroosia tutkivien tutkimusten mukaan vähäinenkin kaulavaltimon sisimmän ja keskimmäisen kerroksen paksuuntuminen voi olla merkki arterioskleroosista muissa valtimoissa ja IMT arvoa voidaan pitää systeemisen arterioskleroosin mittarina. (Grobbee ja Bots 1994). Väitteelle antavat tukea tutkimustulokset, joiden mukaan sydän ja verisuonitautien riskitekijät ovat yhteydessä kaulavaltimon seinämän paksuuntumiseen (Heiss 1991, Salonen ja Salonen 1991a). Lisäksi on havaittu, että kaulavaltimoiden seinämän paksuuntuminen on yhteydessä mm. arterioskleroosin esiintymiseen sepelvaltimoissa (Craven ym. 1990) ja voi myös ennustaa sydäninfarktia tulevaisuudessa (Salonen ja Salonen 1991b). Kaulavaltimoiden seinämän paksuuntumisen ja sepelvaltimoiden arterioskleroosin välistä yhteyttä selvittäneissä tutkimuksissa yhteisen kaulavaltimon sisimmän ja keskimmäisen kerroksen paksuus on mitattu reaaliaikaisella ultraäänen B kuvauksella ja sepelvaltimoiden kunto on kartoitettu koronaariangiografialla (Craven ym. 1990, Adams ym. 1995, Hulthe ym. 1997, Kotsis ym. 2005). Kaikkien tutkimusten tulokset eivät ole osoittaneet vahvaa yhteyttä yhteisen kaulavaltimon IMTmittausten tulosten ja sepelvaltimotaudin laajuuden ja vaikeusasteen välillä (Adams ym. 1995), mutta useimpien tutkimusten tuloksista voidaan kuitenkin todeta, että IMT arvoilla ja sepelvaltimotaudilla on merkittävä ja muista tekijöistä riippumaton yhteys (Craven ym. 1990, Kotsis ym. 2005). Hulthe ym. 1997 havaitsivat tutkimuksessaan, että yhteisestä kaulavaltimosta tehdyillä mittauksilla ei ole yhteyttä sepelvaltimotautiin, mutta kaulavaltimon poukamasta (sinus caroticus) tehdyillä mittauksilla on merkittävä korrelaatio sepelvaltimoiden ahtautumiseen.

16 4. TUTKIMUSAINEISTON TESTAUS TILASTOTIETEELLISIN MENETELMIN 4.1. Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksen tutkimuspopulaatio Käsitelty tutkimusaineisto on kerätty Kuopion yliopiston Kansanterveyden tutkimuslaitoksen Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksessa (SVVT) eli KIHD tutkimuksessa (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study). SVVT on prospektiivinen väestöpohjainen kohorttitutkimus, joka tutkii sydän ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, arterioskleroosia ja keskiikäisten itäsuomalaisten miesten sydän ja verisuonisairauksien päätetapahtumia. Tutkimuspopulaatio on satunnainen otos Kuopion ja sen lähiympäristön maalaiskuntien asukkaista. SVVT:n lähtökohtatutkimukset suoritettiin maaliskuun 1984 ja joulukuun 1989 välisenä aikana ja niihin osallistui tutkimusotoksen 3 235 miehestä 2 682 miestä (82,9 %), jotka olivat 42, 48, 54 tai 60 vuoden ikäisiä. Seurantatutkimuksen neljännen vuoden tutkimukset suoritettiin maaliskuun 1991 ja joulukuun 1993 välisenä aikana ja niihin osallistui otoksen 1 229 miehestä 1 038 miestä (84,5 %). Yhdennentoista vuoden tutkimukset suoritettiin maaliskuun 1998 ja helmikuun 2001 välisenä aikana ja tutkimuksiin osallistui sekä miehiä että naisia, jotka olivat iältään 53 73 vuotta ja joita oli yhteensä 1 774 (75,2 %) 2 358 henkilön tutkimusotoksesta. Naisia osallistui 920 (68,1 %) 1 351 naisen tutkimusotoksesta ja miehiä 854 (84,8 %) 1 007 miehen otoksesta. (Kansanterveyden tutkimuslaitos, Salonen ja Salonen 1990, Salonen ja Salonen 1991a, Salonen ja Salonen 1991c) 4.2. Sepelvaltimotaudin vaaratekijät tutkimuksen mittausprotokolla Tutkimuksessa IMT mitattiin ATL UM4 duplex ultraäänilaitteistolla. Tutkimuksen aikana tutkittava makasi selällään, jolloin vasen ja oikea kaulavaltimo sekä kaulavaltimon poukamat kuvattiin ja niistä paikannettiin pitkälle kehittynein arterioskleroottinen vaurio ja kohta, jossa IMT oli suurin. IMT:n mittaus kesti noin puoli tuntia ja koko mittausprosessi nauhoitettiin videonauhalle (kuva 3). (Salonen ja Salonen 1990, Salonen ja Salonen 1991a) IMT määritettiin videonauhalta tietokoneohjelman (Measure morphometry software) avulla, niin että kaulavaltimoiden takaseinän IMT on sama kuin ensimmäisen ja toisen kaikuviivan välinen

17 etäisyys. Ensimmäinen viiva edustaa kaulavaltimon luumenin ja kaulavaltimon sisimmän kerroksen rajapintaa ja toisen viivan muodostaa lisäkerroksen ylimmän osan kollageenikerros. Riskitekijät selvitettiin määrittämällä verinäytteestä mm. kolesteroli ja triglyseridipitoisuudet, fibrinogeenipitoisuus ja C reaktiivisen proteiinin pitoisuus. Kyselylomakkeella selvitettiin mm. tutkittavien tupakointitapoja, kuten päivässä poltettujen savukkeiden ja tupakointivuosien määrää, alkoholin käyttöä, aiempia sydäninfarkteja, rasitusrintakipua ja muita iskeemisiä sydänsairauksia sekä verenpainelääkkeiden käyttöä. Tutkittavien verenpaine mitattiin sekä tutkittavan istuessa että maatessa selällään. (Salonen ja Salonen 1990, Salonen ja Salonen 1991a) Yksityiskohtaisempi selvitys SVVT:n tutkimus ja mittausmenetelmistä on julkaistu muualla (Salonen ja Salonen 1990, Salonen ja Salonen 1991a). KUVA 3. Ultraäänitutkimuksen suorittaminen SVVT:ssa (Kuopion yliopiston Kansanterveyden tutkimuslaitos) 4.3. Tilastotieteelliset menetelmät Aineistoanalyysin ensimmäisenä tavoitteena oli selvittää, mitkä sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen riskitekijät ovat yhteydessä kaulavaltimon seinämän paksuuteen. Tutkimusaineiston testaus aloitettiin muodostamalla Pearsonin korrelaatiomatriisit Windows SPSS 11.5 ohjelman avulla riskitekijöille ja IMT:n keskiarvoille, koska kyseessä oli jatkuvatyyppisten muuttujien lineaarisen riippuvuuden tarkastelu.

18 Testausta jatkettiin lineaarisella regressioanalyysillä, johon selittävät muuttujat valittiin korrelaatiomatriisien pohjalta. Vahvimmin IMT:n kanssa korreloineet muuttujat tulivat valituiksi malliin. Jos vahvasti IMT:n kanssa korreloineet muuttujat korreloivat voimakkaasti myös keskenään, kuten eri verenpainearvot, valittiin eri muuttujista vahvimmin korreloiva. Lineaarisen regressioanalyysin avulla voidaan yhtä jatkuvaa muuttujaa selittää yhdellä tai useammalla jatkuvalla muuttujalla. Tavoitteena voi olla selitettävän muuttujan ennustaminen sekä muuttujien riippuvuusrakenteen tutkiminen. Regressioanalyysissä muuttujien riippuvuus oletetaan lineaariseksi, muuttujien tulisi noudattaa normaalijakaumaa eivätkä selittävät muuttujat saisi korreloida keskenään. (Mauranen ym. 1992) Aineistoanalyysin toisen vaiheen hypoteesi oli, että kaulavaltimon seinämän paksuudella ja SVVT:n päätetapahtumilla on keskinäinen yhteys. Hypoteesin testaukseen käytettiin Coxin regressioanalyysia, koska selitettävänä muuttujana oli päätöstapahtuma ja seuranta ajat olivat tiedossa. Coxin regressioanalyysissa selittävät muuttujat voivat olla jatkuvia tai kaksi tai moniarvoisia luokitteluasteikollisia muuttujia (Kanninen 1999). Lisäksi kaulavaltimon seinämän paksuuden keskiarvoa ja maksimikeskiarvoa SVVT:n eri päätetapahtumissa vertailtiin Studentin t testillä. 4.4. Tulokset 4.4.1. Sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen riskitekijöiden ja IMT:n välinen yhteys Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n keskiarvon lineaariseen regressioanalyysiin valittiin korrelaatiomatriisin pohjalta selittäviksi muuttujiksi ikä (p < 0,0001), tupakointi (p < 0,0001), diabetes (p < 0,0001), BMI eli painoindeksi (p = 0,014), pulssipaine (p < 0,0001), LDL kolesterolipitoisuus (p < 0,0001), HDL kolesterolipitoisuus (p = 0,001), triglyseridipitoisuus (p = 0,050), fibrinogeenipitoisuus (p < 0,0001), C reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus (p = 0,019) ja maksimi hapenottokyky (p < 0,0001), koska ne korreloivat IMT:n keskiarvon kanssa parhaiten. Lähtökohtatutkimuksessa mitatun IMT:n maksimikeskiarvon kanssa parhaiten korreloivat ikä (p < 0,0001), tupakointi (p < 0,0001), diabetes (p < 0,0001), pulssipaine (p < 0,0001), LDL kolesterolipitoisuus (p < 0,0001), HDL kolesterolipitoisuus (p < 0,0001), Kommentti [s24]: Tässä tutkielmassa tulokset on osoitettavissa numeerisesti ja sen vuoksi on käytetty paljon taulukoita. Tärkeää tämän tyyppisessä tulosten esittämisessä on se, että teksti ja taulukko tukevat toisiaan. Tekstissä esitellään tärkeimmät tulokset, joiden yksityiskohdat on luettavissa taulukosta. Tekstiä ei pidä kuormittaa lukemista vaikeuttavilla numeroillla tms. Tämän tekstin luettavuutta olisi voinut vielä keventää: nyt tekstissä on numerotietojen lisäksi myös paljon luetteloja, joiden lukeminen on raskasta. Kommentti [s25]: Huom. pienenmerkin samoin myös yhtäsuuruusmerkin (=) s molemmin puolin välilyönnit, samoin myös yhtäsuuruusmerkin (=)

fibrinogeenipitoisuus (p < 0,0001), CRP pitoisuus (p = 0,011), energian kulutus liikunnan aikana (p = 0,035) ja maksimi hapenottokyky (p < 0,0001). 19 Taaksepäin askeltavan lineaarisen regressioanalyysin tuloksen mukaan lähtökohtatutkimuksessa mitattuun IMT:n keskiarvoon vahvimmin yhteydessä olivat ikä, tupakointi, pulssipaine, LDLkolesterolipitoisuus, diabetes ja maksimaalinen hapenottokyky (taulukko 1) tässä järjestyksessä. IMT:n maksimikeskiarvoon vastaavasti olivat yhteydessä ikä, tupakointi, pulssipaine, LDLkolesterolipitoisuus sekä plasman fibrinogeenipitoisuus (taulukko 2). Kommentti [s26]: Tässä yksi tapa viitata taulukkoon: selostetaan itse asia ja viittaus on suluissa. TAULUKKO 1. Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n keskiarvon taaksepäinaskeltavan lineaarisen regression tulos. ei standardoidut kertoimet Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle regressiokerroikerroin keskivirhe regressio alaraja yläraja ikä,009,001,327,000,007,010 tupakointi,038,010,110,000,019,058 diabetes,050,025,056,047,001,099 pulssipaine,002,000,124,000,001,003 LDL kolesteroli (mmol/l) maks. hapenottokyky (ml/kg/min),027,005,153,000,018,037,002,001,074,022,003,000

20 TAULUKKO 2. Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n maksimikeskiarvon taaksepäin askeltavan regressioanalyysin tulos. Kommentti [s27]: Taulukko on luettava, kun se on sivulla kokonaisena eikä jakaannu usealle sivulle. Poikkeustapauksissa taulukko voi olla monisivuinen. ei standardoidut kertoimet keskivirhe Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle alaraja yläraja ikä,012,001,317,000,010,015 tupakointi,069,014,139,000,041,098 pulssipaine,003,001,123,000,002,004 LDL kolesteroli mmol/l P fibrinogeeni g/l,036,007,140,000,022,050,025,013,059,050,000,050 Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja 11 vuoden aikana tapahtuneen IMT:n keskiarvon muutoksen lineaariseen regressioanalyysiin valittiin korrelaatiomatriisin pohjalta selittäviksi muuttujiksi ikä (p = 0,028), päivässä poltettujen savukkeiden määrä (p < 0,0001), BMI (p = 0,031), systolinen verenpaine (p = 0,001), plasman fibrinogeenipitoisuus (p = 0,001) ja maksimaalinen hapenottokyky (p = 0,016). 11 vuoden aikana tapahtuneen IMT:n maksimikeskiarvon muutoksen kanssa parhaiten korreloivat ikä (p = 0,020), päivässä poltettujen savukkeiden määrä (p < 0,0001), BMI (p = 0,002), keskiverenpaine (p = 0,001), LDLkolesterolipitoisuus (p = 0,014), fibrinogeenipitoisuus (p < 0,0001) ja maksimi hapenottokyky (p = 0,001). Lähtökohtatutkimuksessa mitatut riskitekijät ja 11 vuoden aikana tapahtunut IMT:n muutoksen keskiarvo analysoitiin taaksepäin askeltavalla regressiomallilla. Taulukosta 3 voidaan todeta, että vahvimmin IMT:n keskiarvon muutokseen olivat yhteydessä päivässä poltettujen savukkeiden määrä, systolinen verenpaine, plasman fibrinogeenipitoisuus ja ikä. 11 vuoden aikana tapahtuneen IMT:n maksimikeskiarvon muutoksen kanssa vahvimmin yhteydessä olivat päivässä poltettujen savukkeiden määrä, keskiverenpaine, plasman fibrinogeenipitoisuus ja ikä (taulukko 4). Kommentti [s28]: Tässä toinen tapa viitata taulukkoon eli selostetaan taulukkoa suorasanaisesti varsinaisessa tekstissä.

TAULUKKO 3. Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja 11 vuoden aikana tapahtuneen IMT:n keskiarvon muutoksen taaksepäin askeltavan regressioanalyysin tulos. 21 ei standardoidut kertoimet keskivirhe Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle alaraja yläraja ikä,002,001,081,040,000,004 savukkeita/pv,003,001,127,002,001,004 systolisen verenp. KA (6 mittausta) P fibrinogeeni g/l,002,000,123,002,001,003,033,013,101,011,008,059 TAULUKKO 4. Lähtökohtatutkimuksessa mitattujen riskitekijöiden ja 11 vuoden aikana tapahtuneen IMT:n maksimikeskiarvon muutoksen taaksepäin askeltavan regressioanalyysin tulos. ei standardoidut kertoimet keskivirhe Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle alaraja yläraja ikä,004,002,092,018,001,007 savukkeita/pv,005,001,156,000,002,007 P fibrinogeeni g/l,057,020,115,004,018,095 keskiverenp.,004,001,151,000,002,006 11 vuotiskäynnillä mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n keskiarvon regressioanalyysiin valittiin ikä (p < 0,0001), sukupuoli (p < 0,0001), diabetes (p < 0,0001), pulssipaine (p < 0,0001), maksimi hapenottokyky (p < 0,0001), LDL kolesterolipitoisuus (p = 0,017), HDL kolesterolipitoisuus (p < 0,0001), fibrinogeenipitoisuus (p < 0,0001), triglyseridipitoisuus (p < 0,0001), CRP pitoisuus (p = 0,004) ja liikuntakertojen määrä vuoden aikana (p = 0,033). 11 vuotiskäynnillä mitatun IMT:n maksimikeskiarvon kanssa parhaiten korreloivat ikä (p < 0,0001), sukupuoli (p < 0,0001), tupakointi (p < 0,0001), diabetes (p < 0,0001), BMI (p = 0,006), pulssipaine (p < 0,0001), maksimi

22 hapenottokyky (p < 0,0001), LDL kolesterolipitoisuus (p = 0,003), HDL kolesterolipitoisuus (p < 0,0001), fibrinogeenipitoisuus (p < 0,0001), triglyseridipitoisuus (p < 0,0001) ja CRP pitoisuus (p = 0,007). Taaksepäin askeltavan regressioanalyysin tuloksen mukaan 11 vuotiskäynnillä mitattuun IMT:n keskiarvoon vahvimmin olivat yhteydessä ikä, pulssipaine, LDL kolesterolipitoisuus, maksimaalinen hapenottokyky, HDL kolesterolipitoisuus ja triglyseridipitoisuus (taulukko 5). Samat riskitekijät lukuunottamatta triglyseridipitoisuutta olivat yhteydessä myös 11 vuotiskäynnillä mitattuun IMT:n maksimikeskiarvoon (taulukko 6). TAULUKKO 5. 11 vuoden jälkeen mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n keskiarvon taaksepäin askeltavat lineaariset regressiot. ei standardoidut kertoimet Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle keskivirhe alaraja yläraja ikä,008,002,221,000,005,011 pulssipaine,003,001,171,000,002,004 maks. hapenottokyky ml/kg/min (RK) S LDLkolesteroli mmol/l S HDLkolesteroli mmol/l S triglyseridi mmol/l,005,001,143,002,008,002,032,010,129,001,013,051,083,035,101,018, 152, 014, 033,015, 100,024, 062, 004

TAULUKKO 6. 11 vuoden jälkeen mitattujen riskitekijöiden ja IMT:n maksimikeskiarvon taaksepäin askeltavan regressioanalyysin tulos. 23 ei standardoidut kertoimet Standardoitu kerroin p arvo 95 %:n luottamusväli regressiokertoimelle keskivirhe alaraja yläraja ikä,011,002,207,000,006,016 pulssipaine,004,001,148,000,002,006 maks. hapenottokyky ml/kg/min (RK) S LDLkolesteroli mmol/l S HDLkolesteroli mmol/l,007,002,143,002,011,003,050,014,139,001,022,078,126,053,104,016, 230, 023 4.4.2. IMT:n yhteys SVVT:n päätetapahtumiin Aineistoanalyysin toisessa vaiheessa testattiin lähtökohtatutkimuksessa mitatun kaulavaltimon seinämän paksuuden yhteyttä SVVT:n päätetapahtumiin. SVVT:n päätetapahtumia olivat sepelvaltimotautikuolema, sydän ja verisuonisairauskuolema, iskeeminen aivohalvaus, verenvuotoaivohalvaus ja muista syistä johtuva kuolema. Analyysissa otettiin huomioon edellisessä analyysissa havaitut kaulavaltimon seinämän paksuuteen yhteydessä olleet sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen riskitekijät (taulukko 7). IMT:n keskiarvon kanssa analyysissa otettiin huomioon ikä, tupakointi, diabetes, pulssipaine, LDLkolesterolipitoisuus ja maksimi hapenottokyky. IMT:n maksimikeskiarvon kanssa otettiin huomioon ikä, tupakointi, pulssipaine, LDL kolesterolipitoisuus ja fibrinogeenipitoisuus. Analyysit on toteutettu jakamalla tutkimuspopulaatio henkilöihin, joilla oli tai jotka joskus olivat sairastaneet oireilevaa iskeemistä sydänsairautta (ischaemic heart disease eli IHD), ja niihin, jotka eivät koskaan olleet sairastaneet iskeemistä sydänsairautta.

24 TAULUKKO 7. Coxin regressioanalyyseissa käytetyt riskitekijät tuloksia minimi maksimi keskiarvo keskihajonta (kpl) IMT:n KA oik.&vas. CC 1 399,42 2,12,7827,17590 mm IMT:n maks. KA 1 399,54 2,71,9819,25114 oik.&vas CC mm ikä 2 682 42,00 61,33 53,0721 5,12600 tupakointi 2 678,00 1,00,3230,46771 diabetes 2 682,00 1,00,0552,22838 pulssipaine 2 666 18,33 111,67 45,4514 11,52205 LDL kolesteroli mmol/l 2 616,68 8,46 4,0385 1,01710 P fibrinogeeni g/l 2 421 1,315 6,713 3,02119,569321 maks. hapenottokyky 2 368 6,4 65,4 30,371 8,0925 (ml/kg/min) IMT:n keskiarvolla (p < 0,0001, HR = 19,0) ja maksimikeskiarvolla (p < 0,0001, HR = 9,06) todettiin merkittävä yhteys sepelvaltimotautikuolemaan henkilöillä, jotka eivät koskaan olleet sairastaneet iskeemistä sydänsairautta, kun IMT:hen liittyviä riskitekijöitä ei otettu huomioon. Yhteys säilyi, mutta pieneni, kun riskitekijät otettiin huomioon. Taulukoista 8 ja 9 voidaan havaita, että IMT:n keskiarvolla (p = 0,034, HR = 5,46) ja maksimikeskiarvolla (p = 0,012, HR = 3,74) on itsenäinen yhteys sepelvaltimotautikuolemaan niillä henkilöillä, jotka eivät koskaan olleet sairastaneet IHD:ta. Havaintoa testattiin vielä t testillä, jonka tuloksen mukaan IHD:ta sairastamattomilla sepelvaltimotautiin kuolleilla henkilöillä IMT:n keskiarvo ja maksimikeskiarvo olivat merkitsevästi suurempia. IMT:n keskiarvon yhteyttä pienensivät huomattavan osan sekä IMT:n keskiarvoon että sepelvaltimotautikuolemaan yhteydessä olleet pulssipaine (p = 0,024, HR = 1,03) ja maksimi hapenottokyky (p = 0,001, HR = 0,88) ja maksimikeskiarvon yhteyttä pulssipaine (p = 0,002, HR = 1,04) sekä fibrinogeenipitoisuus (p = 0,031, HR = 1,68). IHD:ta sairastaneilla IMT:n keskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä maksimi hapenottokyky, tupakointi ja diabetes sekä maksimikeskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä ikä olivat yhteydessä sepelvaltimotautikuolemaan.

TAULUKKO 8. Coxin regressioanalyysin tulos sepelvaltimotautikuolemalle ja IMT:n keskiarvolle. 25 p arvo vaara suhde 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja ei IMT:n KA 1,697,034 5,456 1,134 26,248 pulssipaine,028,024 1,029 1,004 1,054 maks. hapenottok yky,078,001,925,884,968 on maks.hapen,108,000,898,852,947 ottokyky tupakointi,632,042 1,881 1,022 3,460 diabetes,915,040 2,496 1,043 5,973 TAULUKKO 9. Coxin regressioanalyysin tulos sepelvaltimotautikuolemalle ja IMT:n maksimikeskiarvolle. oireileva iskeeminen sydänsairaus p arvo oireileva iskeeminen sydänsairaus vaarasuhde 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja 1,320,012 3,742 1,341 10,442 ei IMT:n maks. KA pulssipaine,035,002 1,036 1,013 1,059 fibrinogeeni,516,031 1,676 1,049 2,675 on ikä,064,043 1,066 1,002 1,134 Kun IMT:hen liittyviä riskitekijöitä ei otettu huomioon, IMT:n keskiarvolla (KA) ja maksimikeskiarvolla (maks.ka) voitiin todeta olevan tilastollisesti merkittävä yhteys sydän ja verisuonisairauskuolemaan sekä IHD:ta sairastaneilla (IMT:n KA: p = 0,019, HR = 2,96 ja IMT:n maks. KA: p = 0,010, HR = 2,13) että sairastamattomilla (IMT:n KA: p < 0,0001, HR = 12,0 ja IMT:n maks. KA: p < 0,0001, HR = 6,23). Myös t testin tuloksen mukaan IHD:ta sairastaneilla ja sairastamattomilla sydän ja verisuonisairauteen kuolleille henkilöillä IMT:n keskiarvo ja maksimikeskiarvo olivat merkitsevästi suurempia. Coxin regressioanalyysin tuloksen mukaan IMT:n keskiarvolla ja maksimikeskiarvolla ei kuitenkaan ollut itsenäistä yhteyttä sydän ja verisuonisairauskuolemaan (taulukot 10 ja 11). IHD:ta sairastamattomilla IMT:n keskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä pulssipaine ja maksimi hapenottokyky ja IMT:n maksimikeskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä lisäksi fibrinogeenipitoisuus, ikä ja tupakointi olivat yhteydessä sydän ja verisuonisairauskuolemaan. IHD:ta sairastaneille

26 IMT:n keskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä maksimihapenottokyky ja tupakointi sekä maksimikeskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä fibrinogeenipitoisuus ja ikä olivat yhteydessä sydänja verisuonisairauskuolemaan. TAULUKKO 10. Coxin regressioanalyysin tulos sydän ja verisuonisairauskuolemalle ja IMT:n keskiarvolle. p arvo 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja ei pulssipaine,032,001 1,033 1,013 1,053 maks. hapenottok yky, 077,000,925,893,959 on tupakointi,590,041 1,803 1,026 3,171 maks. hapenottok yky, 101,000,904,862,949 TAULUKKO 11. Coxin regressioanalyysin tulos sydän ja verisuonisairauskuolemalle ja IMT:n maksimikeskiarvolle. oireileva iskeeminen sydänsairaus p arvo oireileva iskeeminen sydänsairaus vaarasuhde vaarasuhde 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja ei ikä,047,025 1,048 1,006 1,092 tupakointi,544,033 1,723 1,046 2,838 pulssipaine,033,000 1,033 1,015 1,052 fibrinogeeni,562,003 1,753 1,215 2,531 on ikä,061,034 1,063 1,005 1,125 fibrinogeeni,459,024 1,582 1,061 2,358 IMT:n keskiarvolla ja maksimikeskiarvolla todettiin merkittävä yhteys muista syistä johtuvaan kuolemaan sekä IHD:ta sairastaneilla (IMT:n KA: p = 0,006, HR = 2,8 ja IMT:n maks. KA: p < 0,0001, HR = 2,24) että sairastamattomilla (IMT:n KA: p < 0,0001, HR = 7,5 ja IMT:n maks. KA: p < 0,0001, HR = 4,7), kun IMT:hen liittyviä riskitekijöitä ei otettu huomioon. T testi antoi havainnolle tukea, kun sen tuloksen mukaan IMT:n keskiarvo ja maksimikeskiarvo olivat IHD:ta sairastaneilla ja sairastamattomilla kuolleilla merkitsevästi suurempi. Taulukoista 13 ja 14 voidaan

27 havaita, että kuitenkin ainoastaan IMT:n maksimikeskiarvolla on myös itsenäinen yhteys muista syistä johtuviin kuolemiin henkilöillä, joilla oli tai oli joskus ollut iskeeminen sydänsairaus (p = 0,051, HR = 1,66). IMT:n maksimikeskiarvon yhteyttä pienensivät huomattavan osan sekä IMT:n maksimikeskiarvoon että muista syistä johtuviin kuolemiin yhteydessä ollut ikä (p = 0,003, HR = 1,1). IHD:ta sairastamattomilla IMT:n keskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä tupakointi, maksimaalinen hapenottokyky, pulssipaine ja ikä sekä maksimikeskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä ikä, tupakointi, pulssipaine ja fibrinogeenipitoisuus olivat yhteydessä muista syistä johtuvaan kuolemaan. IHD:ta sairastaneilla IMT:n keskiarvoon liittyvistä riskitekijöistä ikä ja maksimi hapenottokyky olivat yhteydessä muista syistä johtuviin kuolemiin. TAULUKKO 12. Coxin regressioanalyysin tulos muulle kuolemalle ja IMT:n keskiarvolle. oireileva iskeeminen sydänsairaus p arvo 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja ei ikä,037,027 1,037 1,004 1,071 tupakointi,827,000 2,287 1,609 3,250 pulssipaine,018,012 1,018 1,004 1,033 maks.,066,000,936,912,960 hapenottoky ky on ikä,051,058 1,052,998 1,108 maks. hapenottoky ky,062,001,940,905,976 TAULUKKO 13. Coxin regressioanalyysin tulos muulle kuolemalle ja IMT:n maksimikeskiarvolle. oireileva iskeeminen sydänsairaus p arvo vaarasuhde vaarasuhde 95,0 %:n luottamusväli vaarasuhteelle alaraja yläraja ei ikä,066,000 1,068 1,039 1,098 tupakointi,851,000 2,342 1,664 3,297 pulssipaine,023,001 1,023 1,010 1,036 fibrinogeeni,400,003 1,491 1,143 1,945 on ikä,072,003 1,075 1,025 1,126 IMT:n maks. KA,509,051 1,664,997 2,778