Nefrologia Ville Pettilä ja Seija Peltonen Sepsis on infektion aiheuttama elimistön tulehduksellinen tila, jonka vaikeaan muotoon liittyy elintoimintojen häiriöitä. Munuaisten akuutin vajaatoiminnan on osoitettu liittyvän vaikeaan sepsikseen 23 %:ssa ja septiseen sokkiin 51 %:ssa tapauksista. Sairaalakuolleisuus sepsikseen liittyvässä munuaisten akuutissa vajaatoiminnassa on jopa 70 %. Munuaisten vajaatoiminnan toistettujen ja jatkuvien hoitojen välillä ei ole osoitettu olevan eroa kuolleisuuden eikä munuaisten toiminnan korjaantumisen kannalta, mutta sepsispotilaat sietävät hemodynaamisesti paremmin jatkuvia hoitoja. Riittävän intensiivinen hemofiltraatiohoito saattaa vähentää sepsispotilaiden kuolleisuutta. Alkuvaiheen määrätietoinen ja tavoitteen mukaan ohjattu nestehoito sekä munuaisten riittävän perfuusiopaineen ylläpito sepsiksessä tarvittaessa noradrenaliini infuusiolla ovat keskeisiä akuutin vajaatoiminnan ehkäisyssä ja hoidossa. Sen sijaan pieniannoksisesta dopamiinista, furosemidista tai mannitolista ei ole hyötyä, ja niiden vaikutukset saattavat olla jopa haitallisia. S epsis on infektion aiheuttama elimistön tulehduksellinen tila, jonka vaikeaan muotoon liittyy elintoimintojen kuten hengityksen ja munuaisten toiminnan äkillinen häiriytyminen. Vaikean sepsiksen vuosittainen ilmaantuvuus on noin 0,8 3,0 tapausta tuhatta henkilöä kohti (Angus ym. 2001). Munuaisten akuutti vajaatoiminta (acute renal failure, ARF) on oireyhtymä, jossa glomerulusten suodatusnopeuden (glomerular filtration rate, GFR) pieneneminen äkillisesti tuntien tai päivien aikana johtaa munuaisten kyvyttömyyteen ylläpitää neste ja suolatasapainoa ja erittää aineenvaihdunnan lopputuotteita. ARF:n on osoitettu liittyvän vaikeaan sepsikseen 23 %:ssa ja septiseen sokkiin 51 %:ssa tapauksista (Schrier ja Wang 2004). Vaikeaan sepsikseen ja septiseen sokkiin liittyvä sairaalakuolleisuus on 30 50 % ja ARF:n komplisoidessa tilannetta jopa 70 % (de Mendonca ym. 2000, Hoste ym. 2003, Schrier ja Wang 2004, Yegenaga ym. 2004). Metnitzin ym. (2002) valikoimattomassa kohorttiaineistossa alle 40 vuotiailla sairaalakuolleisuus munuaisten Duodecim 2006;122:231 5 korvaushoitoa (renal replacement therapy, RRT) vaativassa ARF:ssä oli 35 % ja yli 60 vuotiailla 70 %. ARF:n riskitekijöitä ovat hypotensio, hypovolemia, kohonnut vatsaontelon sisäinen paine, kudoshypoksia, nefrotoksiset aineet, rabdomyolyysi, maksan vajaatoiminta ja korkea ikä (Schrier ja Wang 2004, Yegenaga ym. 2004). Jos ARF kehittyy sepsiksessä, noin 60 70 % tarvitsee munuaisten korvaushoitoa (Brivet ym. 1996). ARF on akuutin keuhkovaurion ohella huonoennusteisin elinhäiriö; tilan liittyessä muihin elinhäiriöihin sairaalakuolleisuus on jopa 80 % (Vincent ym. 1998). Suomalaisessa tuoreessa laajassa 711 potilaan aineistossa 28 vuorokauden kuolleisuus oli korvaushoitoa saaneilla 41 % ja vuoden kuolleisuus 57 % (Åhlström ym. 2005). Akuutti tilanne korjautuu viikkojen aikana, ja selviytyneet ajautuvat munuaisten krooniseen vajaatoimintaan onneksi vain harvoin, alle 5 %:ssa tapauksista. Tapausverrokki (Metnitz ym. 2002) ja monimuuttuja analyyseissa (de Mendonca ym. 2000) ARF on lisäksi osoitettu itsenäiseksi kuoleman riskitekijäksi. 231
Patofysiologia Munuaisten hapentarve on noin 18 ml/min, ja munuaisten kuorikerroksen verenkierto on noin 20 kertainen ydinosaan (medulla) verrattuna. Medullan ulkokerros on erityisen herkkä hapenpuutteelle, koska sen verenkierto on normaalioloissa kaikkein vähäisintä. Kokeellisissa malleissa furosemidi ja mannitoli huonontavat juuri tämän alueen verenvirtausta. Sepsikseen liittynee systeeminen, pääasiassa typpioksidivälitteinen verisuonten laajeneminen sekä munuaisten tuovien arteriolien kompensatorinen hormonaalinen ja neuraalinen supistuminen (Schrier ja Wang 2004), mutta tästä ei ole yksimielisyyttä (kuva). Iskemiavaurion edetessä tubuluksen epiteelisolut ja kapillaarien endoteelisolut turpoavat ja iskemiaa seuraavat tulehdusreaktio ja reperfuusiovaurio. Vasokonstriktio ja munuaiskapillaarien läpäisevyyden väheneminen huonontavat glomeruluspainetta, jolloin seurauksena on GFR:n pieneneminen. Lopulta proksimaalisten tubulusten villusrakenne hajoaa, mikä johtaa epiteelisolujen nekroosiin ja apoptoosiin. Lisääntynyt prokoagulanttiaktiivisuus yleistyneessä hyytymishäiriössä johtaa glomerulusverenkierron mikrotrombooseihin ja munuaisten vajaatoimintaan (Shimamura ym. 1983). Diagnostiikka Munuaisten akuutin vajaatoiminnan määritelmä ja diagnostiikka eivät ole yhtenäisiä. Suomessa ARF:n määritelmänä ja luokituksena teho osastoilla on yhtenäisimmin käytetty SOFA luokitusta (the Sequential Organ Failure Assessment) seerumin tai plasman kreatiniinipitoisuuden ja diureesin perusteella (Vincent ym. 1998). Kansainvälinen tutkimusyhteisö (Acute Dialysis Quality Initiative, ADQI, www.adqi.net) on ehdottanut määritelmän yhdenmukaistamiseksi uusia ns. RIFLE kriteerejä (risk, injury, failure, loss, end stage renal disease). Niihin kuuluu kreatiniinipitoisuuden suhteellinen muutos ja diureesi suhteutettuna painoon. Jatkotutkimukset osoittavat uuden luokituksen mahdolliset edut. Tässä yhteydessä kaivataan tuloksia myös Suomesta. Bakteremia ja endotoksemia Natriumia ja vettä pidättävä munuaisten vasokonstriktio Typpioksidisyntaasin muodostuminen Typpioksidin välittämä valtimoiden laajeneminen RAA-järjestelmän lisääntynyt aktiivisuus Lisääntynyt sympaattinen tonus Lisääntynyt ADH:n eritys Valtimoiden alitäyttö ja baroreseptoreiden aktivoituminen Keskushermoston sydäntä säätelevä keskus Kuva. Munuaisten akuutin vajaatoiminnan patofysiologiset mekanismit sepsiksessä (mukailtu Schrierin ja Wangin (2004) artikkelista). ADH = antidiureettinen hormoni, RAA = reniini angiotensiini aldosteronijärjestelmä. 232 V. Pettilä ja S. Peltonen
Kreatiniinipitoisuuden käytön ongelmia ovat plasmatilavuuden vaikutus, aktiivinen tubuluseritys ja arvon myöhäinen suureneminen vasta, kun GFR on alle 50 % normaalista. Korvaushoidon kriteerinä usein käytetty seerumin ureapitoisuuden määritys sisältää myös lukuisia ongelmia: keskeisimpinä riippuvuus proteiiniaineenvaihdunnasta, ravinnon proteiineista ja maksan toiminnasta. Lisäksi urean tubulaarinen reabsorptio aiheuttaa ARF:n yliarvioinnin. Uusista merkkiaineista seerumin kystatiini C:tä syntyy tasaisella nopeudella ja se poistuu vain glomerulusfiltraation kautta eikä reabsorboidu eikä erity tubuluksissa. Tämän teoreettisesti ideaalisen merkkiaineen määritys ei kuitenkaan vaikuttaisi tuovan lisähyötyä eikä nopeutta ARF:n diagnostiikkaan ainakaan tehohoitopotilailla (Åhlström ym. 2004). Laskennallinen GFR kreatiniinipitoisuuden, iän, sukupuolen ja painon perusteella soveltuu vain munuaisten kroonisen vajaatoiminnan arviointiin (Saha 2004). Munuaistenkorvaushoidot Jo kehittyneessä ARF:ssä hoitomuodon valinnalla (jaksoittainen hemodialyysi tai filtraatio eli IHD/IHDF taikka jatkuva venovenoosinen hemodialyysi tai hemodiafiltraatio eli CVVHD/ CVVHDF) ei ole osoitettu olevan vaikutusta ennusteeseen kuolleisuuteen eikä munuaisten toiminnan korjaantumiseen meta analyysien (Kellum ym. 2002, Tonelli ym. 2002) ja käynnissä olevien satunnaistettujen tutkimusten alustavien tulosten perusteella. Jatkuvat hoidot ovat kuitenkin sepsispotilailla hemodynaamisesti paremmin siedettyjä ja siksi suositeltavia (John ym. 2001). Roncon ym. (2000) laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin monielinvauriosta kärsivillä tehohoitopotilailla tarvittavan hemofiltraatiohoidon riittävyyttä suodatusnopeuksilla 20, 35 ja 45 ml/kg/h. Viidentoista päivän kuolleisuus hoidon lopetuksen jälkeen oli näissä nopeusryhmissä 59 %, 43 % ja 42 %. Sepsispotilaita ei ollut satunnaistettu ryhmiin, mutta ryhmässä 45 ml/kg/h näiden potilaiden kuolleisuus oli 53 % ja pienempien suodatusnopeuksien ryhmissä 78 %. Tämän ja myöhempien tutkimusten perusteella suositellaan riittävän intensiivistä hemofiltraatiohoitoa, nopeudeltaan yli 35 ml/kg/h (Cariou ym. 2004). Vielä nopeamman suodatuksen (esim. 130 ml/kg/h) hyödystä sepsiksen alkuvaiheessa proinflammatoristen välittäjäaineiden poistamiseksi (Bellomo ym. 1993, Cole ym. 2002, Morgera ym. 2004) ilman ARF: ää ei ole vakuuttavaa näyttöä. Asiasta on tehty vain kontrolloimattomia tutkimuksia (Honore ym. 2000, Joannes-Boyau ym. 2004). Jaksoittainen päivittäinen dialyysihoito on myös ennusteen kannalta edullisempi joka toinen päivä toteutettuun verrattuna (kuolleisuus 28 % vs 46 %). Schifflin ym. (2002) tutkimuksessa se myös nopeutti ARF:n korjautumista (9,2 vrk vs 16,6 vrk), joskin tässä aineistossa sepsispotilaiden osuus oli vain 36 %. Munuaistenkorvaushoidon tehoa seurataan käytännössä päivittäin kreatiniini, urea, elektrolyytti ja happo emästasapainomäärityksin. Käynnistyvä tai lisääntyvä spontaani diureesi on yleensä lupaava merkki tilan muuttumista parempaan suuntaan. Muut tukihoidot Alkuvaiheen määrätietoinen tavoitteen mukaan ohjattu nestehoito (Rivers ym. 2001) ja munuaisten riittävän perfuusiopaineen ylläpito ovat kes y d i n a s i a t Kansainvälinen tutkijayhteisö on ehdottanut uusia RIFLE kriteerejä munuaisten akuutin vajaatoiminnan kuvaamiseksi. Kun munuaisten akuutti vajaatoiminta komplisoi vaikeaa sepsistä, sairaalakuolleisuus on jopa 70 %. Sepsispotilaan hemofiltraatioon suositellaan nopeutta yli 35 ml/kg/h. 233
keisiä septisen ARF:n ehkäisyn ja ennusteen kannalta. Nestehoidossa ei ole selvää näyttöä kolloidien tai kristalloidien paremmuudesta. Kolloideista gelatiini ei vaikuttane munuaisten toimintaan haitallisesti (Beyer ym. 1997), mutta vaikeassa sepsiksessä hydroksietyylitärkkelyksen käyttö havaittiin ARF:n itsenäiseksi riskitekijäksi verrattaessa sitä gelatiiniin satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (Schortgen ym. 2001). Pieniannoksisesta dopamiinista (Bellomo ym. 2000), furosemidista (Cantarovich ym. 2004) tai mannitolista ei ole hyötyä, ja furosemidin vaikutukset ovat mahdollisesti jopa haitallisia (Mehta ym. 2002, Cantarovich ym. 2004). Normaalisti munuaisten verenkierron säätely toimii yli 75 mmhg:n keskiverenpaineella, mutta kun vatsaontelonsisäinen paine on kohonnut, tavoiteltavan keskiverenpaineen tulee olla vastaavasti korkeampi, yli 85 90 mmhg (Ronco 2004). Verenpainetta kohottavan lääkityksen valinta on huonosti tutkittu alue. Noradrenaliinia suositellaan vaikeassa sepsiksessä nesteytykseen reagoimattoman hypotension hoitoon (Ruokonen ym. 2005), koska sen tiedetään parantavan munuaisten verenkiertoa keskiverenpaineen noustessa (Bellomo ym. 1993) ja satunnaistamattoman kohorttitutkimuksen monimuuttuja analyysin mukaan (Martin ym. 2000) se lisää eloonjäämisen todennäköisyyttä. Meta analyysin perusteella satunnaistettujen tutkimusten antama näyttö noradrenaliinista on kuitenkin vielä vaillinainen septisen sokin osalta (Mullner ym. 2004). Vaikka muiden vasopressoreiden tarve väheneekin vasopressiinia annettaessa (Dunser ym. 2003) ja vaikka eläintutkimuksissa on todettu vasopressiinin edullinen vaikutus munuaisten perfuusioon (Albert ym. 2004), negatiiviset vaikutukset suoliston alueen verenkiertoon ja riittämätön tutkimustieto yhteydestä ennusteeseen eivät tue vasopressiinin käyttöä sepsiksessä tai septisessä sokissa. Tämän potilasryhmän rutiinihoitoon kuuluvat myös septisen fokuksen hallinta, asianmukainen antibioottihoito, glukoosikontrolli (van den Berghe ym. 2001), pieniannoksinen hydrokortisonihoito septisessä sokissa ja rajatuin aihein aktivoituneen proteiini C:n anto vaikeassa sepsiksessä (Bernard ym. 2001). Munuaistenkorvaushoidossa aktivoitunut proteiini C ei tarvitse rinnalleen muuta antikoagulanttihoitoa (de Pont ym. 2003). Proteiini C:n annon loputtua tarvitaan jatkuvissa munuaistenkorvaushoidoissa usein niihin soveltuvaa antikoagulaatiota. Hydrokortisonin vaikutusta septisessä sokissa munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen ja ennusteeseen ei ole tutkittu erikseen satunnaistetussa asetelmassa. Glukoosipitoisuuden pitäminen tiukasti tavoitetasolla 4,4 6,1 mmol/l vähensi van den Berghen ym. (2001) aineiston kirurgisilla tehohoitopotilailla kuolleisuutta (4,6 % vs 8 %) ja korvaushoitoa vaativaa munuaisten vajaatoimintaa (41 %). Vaikka tässä tutkimuksessa sepsispotilaita oli alun perin vain pieni osa, ei liene syytä olettaa suuren glukoosipitoisuuden haitallisten vaikutusten olevan tässä ryhmässä toisenlaisia. Tuoreessa suomalaisessa sepsiksen Käypä hoito suosituksessa pyrkimystä normoglykemiaan suositellaan (Ruokonen ym. 2005). Lopuksi Sepsikseen liittyy usein munuaisten akuutti vajaatoiminta, jolloin sairaalakuoleman riski on merkittävä ja vähintään yhtä suuri kuin muuhun syyhyn liittyvässä ARF:ssä (Metnitz ym. 2002, Åhlström ym. 2005). Munuaisten riittävä perfuusiopaine ja nesteytys ovat keskeisiä ARF:n ehkäisyssä, jossa muutoin noudatetaan yleisiä vaikean sepsiksen hoitolinjoja. Jos munuaisten vajaatoiminta kehittyy, näyttää varhainen jatkuva hemofiltraatio hemodynaamisesti parhaiten siedetyltä, ja riittävän intensiivinen hoito parantaa selviytymistä. Septisen munuaisten vajaatoiminnan hoito onkin lähitulevaisuuden tärkeimpiä kliinisiä tutkimushaasteita tehohoitolääketieteen ja akuuttinefrologian aloilla. Ainakin läpäisevien (ns. high flux) kalvojen, suuritilavuuksisten filtraatiohoitojen sekä apoptoosin ja sytokiinigenotyyppien merkityksen osalta kaivataan kipeästi lisätutkimuksia. 234 V. Pettilä ja S. Peltonen
Kirjallisuutta Acute Dialysis Quality Initiative. RIFLE criteria. Internet osoitteessa: www. adqi.net. Albert M, Losser MR, Hayon D, Faivre V, Payen D. Systemic and renal macro- and microcirculatory responses to arginine vasopressin in endotoxic rabbits. Crit Care Med 2004;32:1891 8. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303 10. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebocontrolled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139 43. Bellomo R, Tipping P, Boyce N. Continuous veno-venous hemofiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients. Crit Care Med 1993;21:522 6. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, ym. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699 709. Beyer R, Harmening U, Rittmeyer O, ym. Use of modified fluid gelatin and hydroxyethyl starch for colloidal volume replacement in major orthopaedic surgery. Br J Anaesth 1997;78:44 50. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ. Acute renal failure in intensive care units causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med 1996;24:192 8. Cantarovich F, Rangoonwala B, Lorenz H, ym. High-dose furosemide for established ARF: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Am J Kidney Dis 2004;44:402 9. Cariou A, Vinsonneau C, Dhainaut JF. Adjunctive therapies in sepsis: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32 (11 suppl): S562 70. Cole L, Bellomo R, Hart G, ym. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med 2002;30:100 6. de Mendonca A, Vincent JL, Suter PM, ym. Acute renal failure in the ICU: risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. Intensive Care Med 2000;26:915 21. de Pont AC, Bouman CS, de Jonge E, Vroom MB, Buller HR, Levi M. Treatment with recombinant human activated protein C obviates additional anticoagulation during continuous venovenous hemofiltration in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2003; 29:1205. Dunser MW, Mayr AJ, Ulmer H, ym. Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 2003;107:2313 9. Honore PM, Jamez J, Wauthier M, ym. Prospective evaluation of short term, high volume isovolemic hemofiltration on hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Crit Care Med 2000;28:3581 7. Hoste EAJ, Lameire NH, Vanholder RC, ym. Acute renal failure in patients with sepsis in surgical ICU: predictive factors, incidence, comorbidity, and outcome. J Am Soc Nephrol 2003;14:1022 30. Joannes-Boyau O, Rapaport S, Bazin R, Fleureau C, Janvier G. Impact of high-volume hemofiltration on hemodynamic disturbance and outcome in septic shock. ASAIO J 2004;50:102 9. John S, Griesbach D, Baumgartel M, ym. Effects of continuous haemofiltration vs intermittent haemodilaysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients: a prospective, randomized trial. Nephrol Dial Transplant 2001;16:320 7. Kellum JA, Angus DC, Johnson JP, ym. Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intensive Care Med 2002;28:29 37. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000;28:2758 65. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Chertow GM; PICARD Study Group. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA 2002;288:2547 53. Metnitz PGH, Krenn CG, Steltzer H, ym. Effect of acute renal failure requiring renal replacement therapy on outcome in the critically ill patients. Crit Care Med 2002;30:2051 8. Morgera S, Slowinski T, Melzer C, ym. Renal replacement therapy with high-cutoff hemofilters: impact of convection and diffusion on cytokine clearances and protein status. Am J Kidney Dis 2004; 43:444 53. Mullner M, Urbanek B, Havel C, Losert H, Waechter F, Gamber G. Vasopressors for shock. Cochrane Database Syst Rev 2004 (3): CD003709. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, ym. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368 77. Ronco C, Bellomo R, Homel P, ym. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 2000;355:26 30. Ronco C. Early goal directed therapy and goal directed ultrafiltration therapy for critically ill patients with acute kidney injury. Int J Artif Organs 2004;27:911 2. Saha H. Mitä teen kun kreatiniiniarvo on suurentunut? Duodecim 2004;120:2561 6 (Kaavan oikaisu Duodecim 2004;120:2918). Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, ym. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet 2001;357:911 6. Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004; 351:159 69. Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Daily hemodialysis and outcome of acute renal failure. N Engl J Med 2002;346:305 10. Shimamura K, Oka K, Nakazawa M, Kojima M. Distribution patterns of microthrombi in disseminated intravascular coagulation. Arch Pathol Lab Med 1983;107:543 7. Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä 2005. Aikuisten vaikean sepsiksen hoito. Käypä hoito suositus. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. Internetissä: www.kaypa hoito.fi. Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D, ym. Acute renal failure in the intensive care unit: a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 2002; 40:875 85. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, ym. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359 67. Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F, ym. Use of SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Crit Care Med 1998; 26:1793 800. Yegenaga I, Hoste E, van Biesen W, ym. Clinical characteristics of patients developing ARF due to sepsis/systemic inflammatory response syndrome: results of a prospective study. Am J Kidney Dis 2004;43:817 24. Åhlstrom A, Tallgren M, Peltonen S, Pettilä V. Evolution and predictive power of serum cystatin C in acute renal failure. Clin Nephrol 2004;62:344 50. Åhlström A, Tallgren M, Peltonen S, Räsänen P, Pettilä V. Survival and quality of life in patients requiring acute renal replacement therapy. Intensive Care Med 2005 (painossa). Ville Pettilä, dosentti, ylilääkäri HYKS, kirurgian toimiala, anestesiologia ja tehohoito PL 340, 00029 HUS Seija Peltonen, LT, erikoislääkäri HYKS, sisätautien toimiala, nefrologian klinikka Meilahden sairaala Haartmaninkatu 4 00290 Helsinki 235