Kardiorenaalinen oireyhtymä

Transkriptio

1 Johan Lassus ja Mikko Haapio KATSAUS Kardiorenaalisella oireyhtymällä on kirjallisuudessa yleensä tarkoitettu sydämen vajaatoiminnan myötä syntyvää samanaikaista munuaisten vajaatomintaa, jossa toisen elimen sairaustila muuttaa ja heikentää toisen toimintaa. Esimerkkejä oireyhtymän kliinisistä ilmentymistä ovat dialyysipotilaiden runsaat ja vakavat sydäntapahtumat, sydän potilaalla usein samanaikaisesti esiintyvä munuais ten vajaatoiminta sekä munuaisten toiminnan nopea heikkeneminen ja diureettiresistenssi sydämen akuutin vajaatoiminnan yhtey dessä. Kardiorenaaliseen syndroomaan liittyy huomattavasti lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus. Hiljattain on julkaistu uusi jaottelu, joka pyrkii selkeyttämään tämän monimuotoisen tilan patofysiologiaa ja edistämään sen monitieteistä tutkimusta sekä ehkäisy- ja hoitokeinojen kehittämistä. on mainittu lääketieteellisessä kirjallisuudessa jo yli 50 vuotta sitten (Odel ja Weisman 1951). Tähän hyvin monimuotoiseen tilaan on kuitenkin alettu vasta viime vuosina kiinnittää enemmän huomiota sekä kardiologien että nefrologien keskuudessa. Syystäkin, sillä sydän ei ole pelkästään verta kierrättävä pumppu eikä munuainen mikään yksinkertainen suodatin ja veden poistaja. Sydämellä ja munuaisella on molemmilla keskeisiä tehtäviä verenkierron, verenpaineen ja nestetasapainon säätelyssä, ja niiden välillä on runsas endokriininen vuorovaikutus (Berl ja Henrich 2006). Kardiorenaalisella syndroomalla tarkoitetaan yleisluonteisesti sydämen ja munuaisten patofysiologista vuorovaikutusta, jossa toisen elimen sairaus tai toimintahäiriö muuttaa ja heikentää toisen toimintaa. Munuaisten vajaatoimintaa potevan runsaat sydän- ja veri suoniongelmat ovat tämän oireyhtymän yleisiä ilmentymiä. Toisaalta munuaisten vajaatoiminta on hyvin yleistä vaikeasti sairailla sydänpotilailla. Lisäksi munuaisten toiminnan heikkenemistä sekä ns. diureettiresistenssiä esiintyy usein sydämen akuutin vajaatoiminnan yhteydessä. Kardiorenaalinen syndrooma huonontaa voimakkaasti potilaan ennustetta (Smith ym. 2006, Liang ym. 2008). Kardiorenaaliselle syndroomalle ei ole ollut yleisesti hyväksyttyä määritelmää, eikä häi riön patofysiologisesta taustasta ole paljoakaan dokumentoitua tietoa. Hiljattain on julkaistu uusi ehdotus oireyhtymän tarkemmaksi määrittelemiseksi patofysiologisen taustan perusteella (Ronco ym. 2008). Tässä jaottelussa pyritään yksilöimään, kumpi elin on sairastunut primaaristi ja aiheuttaa sekundaarista toimintahäiriötä toisessa (taulukko 1). Se erottaa myös akuutisti kehittyvän toimintahäiriön elintoiminnon kroonisemmasta heikentymisestä. Uudella määrittelyllä pyritään helpottamaan potilaiden luokittelua tutkimuksen kehittämiseksi sekä hoidon ja ennusteen parantamiseksi. Munuaisten toiminnan mittaaminen ja vajaatoiminnan luokittelu Oleellista kardiorenaalisen syndrooman tunnistamisessa on munuaisten toiminnan luotettava arviointi. Vajaatoiminnan luokittelussa pyritään käyttämään viisiportaista yhdysval Duodecim 2009;125:

2 KATSAUS Taulukko 1. Kardiorenaalisen oireyhtymän uusi jaottelu Roncon ym. (2008) mukaan. Tyyppi Nimitys Akuutti kardiorenaalinen oire yhtymä Krooninen kardiorenaalinen oireyhtymä Akuutti renokardiaalinen oireyhtymä Krooninen renokardiaalinen oireyhtymä Sekundaarinen kardiorenaalinen oireyhtymä Häiriön luonne Äkillisesti sairastunut sydän ai heuttaa munuaisten toiminnan nopeaa huononemista Kroonisen sydäntaudin aiheuttama munuaisten toiminnan heikkeneminen Akuutin munuaisvaurion aiheuttama sydämen toimintahäiriö Munuaisten krooniseen vajaatoimintaan liittyvä sydäntauti Systeemitaudin (esim. sepsiksen tai amyloidoosin) aiheuttama sydämen ja munuaisten vajaatoiminta Kliininen kuva Kreatiniinipitoisuuden kasvu, diureesin väheneminen Hitaammin (kuukausia vuosia) kehittyvä munuaisten vajaatoiminta Nestekuormitus, sy dämen vajaatoiminta, elektrolyytti häiriö, arytmia Kammiohypertrofia ja ureeminen kardiomyopatia, hyvin suuri sydän- ja verisuonitapahtumien riski Sydämen vajaatoiminta, johtumishäiriöt, arytmiat, munuaisten vajaatoiminta, proteinuria 1624 talaista jaottelua (Sarnak ym. 2003) (taulukko 2). Yleisimmin käytetty munuaisten toiminnan mittari nykyään on kreatiniini, jonka pitoisuus plasmassa on riippuvainen paitsi glomerulusten suodatusnopeudesta (GFR) myös monesta muusta seikasta, kuten potilaan iästä, sukupuolesta, lihasmassasta ja ruokavaliosta. Kreatiniinin suhde GFR:ään ei ole lineaarinen vaan eksponentiaalinen, ja etenkin munuaisten lievässä ja keskivaikeassa vajaatoiminnassa kreatiniini yleensä yliarvioi munuaisten toimintaa. Käyttämällä kreatiniiniarvoon perustuvia laskentakaavoja Cockcroft Gaultin kaavaa ja MDRD:tä (Modification of Diet in Renal Disease) on mahdollista saada luotettavampi arvio munuaisten toiminnasta ja GFR:stä (Stevens ym. 2006). MDRD-kaavaan tarvitaan kreatiniiniarvon lisäksi vain tiedot potilaan iästä ja sukupuolesta, eikä Cockcroft Gaultin kaavassa tarvittavaa painoa. MDRD antaa tuloksen suoraan laskennallisena glomerulusten suodatusnopeutena (egfr) yksikkönä ml/min/1,73 m2. On suotavaa käyttää laskennallista GFR-arvoa aina arvioitaessa niin sydän- kuin useimpien muidenkin potilaiden munuaisten toimintaa. GFR-laskureita löytyy helposti Internetistä tai Terveysportista. Kliinikon työ on helpottumassa, sillä useat laboratoriot ilmoittavat pyydettäessä kreatiniiniarvon lisäksi myös egfr-tuloksen. Kystatiini C on kreatiniinia herkempi munuaisten toiminnan mittari etenkin lievässä häiriössä (Harmoinen ym. 2002, Stevens ym. 2006). Se korreloi erittäin hyvin GFR:ään ja on hyvin vahva sydän- ja verisuonitautien ennusteen mittari (Shlipak ym. 2005, Lassus ym. 2007). Vaikka kystatiini C:n määritys on helposti saatavilla, sen käyttö kliinisessä työssä on kuitenkin toistaiseksi ollut melko vähäistä. Munuaisten toiminta sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijänä Kroonista vaikeaa uremiaa potevien vuosittainen kuolleisuus on moninkertainen muuhun väestöön verrattuna, ja yli puolet kuolemista johtuu sydän- ja verisuonisairauksista (Foley ym. 1998, Schiffrin ym. 2007). Myös lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta lisää kokonaiskuolleisuutta, sydän- ja verisuonitapahtumia ja sairaalahoitojaksojen lukumäärää (Go ym. 2004, Tonelli ym. 2006). Tämä liittyy osittain munuaisten vajaatoiminnan ja sydänsairauksien yhteisiin riskitekijöihin (hypertensio, diabetes, dyslipidemia), mutta munuaisten vajaatoimintaan on liitetty myös muita sydän- ja verisuonisairauksien riskiä li- J. Lassus ja M. Haapio

3 Taulukko 2. Munuaisten vajaatoimintaluokat ja vastaavat egfr-arvot Sarnakin ym. (2003) mukaan. Luokka egfr Kuvaus I > 90 ml/min > 1,5 ml/s Normaali tai lähes normaali egfr ja munuaisvaurion merkki esim. proteinurian muodossa II ml/min 1 1,5 ml/s Lievästi pienentynyt egfr ± proteinuria III ml/min 0,5 1 ml/s Munuaisten keskivaikea vajaatoiminta IV ml/min 0,25 0,5 ml/s Munuaisten vaikea vajaatoiminta V < 15 ml/min < 0,25 ml/s Predialyysivaihe tai dialyysihoidon tarve egfr = munuaiskerästen laskennallinen suodatusnopeus MDRD-kaavalla arvioituna sääviä tekijöitä (Sarnak ym. 2003, Koivuviita ym. 2006, Schiffrin ym. 2007). Jo kauan on tiedetty, että munuaisten vajaatoiminta kiihdyttää ateroskleroosia. Sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyys on munuaisten kroonista vajaatoimintaa sairastavilla huomattavasti suurempi kuin verrokkiväestöllä (tyypin 4 kardiorenaalinen syndrooma), vaikka niin sanotut tavanomaiset (Framinghamin) riskitekijät ikä, verenpaine, kolesteroli ja tupakointi otetaan huomioon. Munuaisten kroonisesti heikentyneen toiminnan on todettu laajemmassakin väestötutkimuksessa keskeiseksi sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijäksi (kuva 1). Myös munuaisten akuutissa vajaatoiminnassa sydäntapahtumien riski on suurentunut (tyypin 3 kardiorenaalinen syndrooma) (Ronco ym. 2008). Ilmaantuvuus / 100 potilasvuotta > < 15 Glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (egfr, ml/min) Kuva 1. Munuaisten toiminnan vaikutus sydän- ja verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuuteen aikuisväestössä Gon ym. (2004) mukaan. Sydän- ja verisuonitautitapahtumaksi on laskettu kuolema (kokonaiskuolleisuus), sairaalahoitoa vaativa sydäntapahtuma (sepelvaltimotaudin tai sydämen vajaatoiminnan takia), aivohalvaus tai perifeerinen valtimonkovettumistauti. egfr laskettu MDRD-kaavalla.

4 KATSAUS 1626 Munuaisten toiminta on itsenäinen ja keskeinen sydänpotilaiden ennusteeseen vaikuttava tekijä (Sarnak ym. 2003, Smith ym. 2006). Tämä on osoitettu sekä sydänpotilailla tehtyjen suurten satunnaistettujen lääketutkimusten jälkianalyyseissa että väestöpohjaisissa tutkimuksissa (Schiffrin ym. 2007). Sydäninfarktin sairastaneilla munuaisten heikentynyt toiminta lisää kuolleisuutta, sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuutta sekä uusien sydäninfarktien ja aivohalvauksien määrää (Anavekar ym. 2004). Akuutin koronaaritapahtuman (ACS) yhteydessä munuaisten heikentynyt toiminta altistaa invasiiviseen hoitoon liittyville komplikaatioille (mm. varjo aine nefro patial le, verenvuodolle ja lääkkeiden haittavaikutuksille) ja heikentää ennustetta. Munuaisten toiminta on tärkeä muuttuja sairaalakuolleisuuden ja keskipitkän aikavälin riskin arvioinnissa ja sisältyy esimerkiksi ACS-potilaan riskilaskureihin. Munuaisten toiminnan määrittämisen (mieluiten egfr) pitäisikin kuulua jokaisen ACS-potilaan ensiarvioon. sydämen vajaatoiminnassa Sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyy. Tähän vaikuttavat mm. väestön ikärakenteen muutos, parantunut eloon jääminen sydäninfarktin jälkeen ja sydämen vajaatoimintaan johtavien sairauksien (hypertension, sepelvaltimotaudin ja diabeteksen) yleisyys. Ei liene siis yllättävää, että kun iäkäs sydäninfarktin sairastanut potee sydämen vajaatoimintaa, myös munuaisten toiminta on usein heikentynyt. Valtaosalla sydämen vajaatoimintaa sairastavista on joko poikkeava kreatiniiniarvo tai egfr alle 90 ml/min (tyypin 2 kardiorenaalinen syndrooma) (McAlister ym. 2004, Smith ym. 2006). Yhdysvaltalaisen ADHERE-rekisterin aineistossa lähes kahdella kolmasosalla sydämen akuutin vajaatoiminnan takia hoidetuista oli munuaisten keskivaikea vajaatoiminta (egfr alle 60 ml/min) (Heywood ym. 2007). Suomalaisessa FINN-AK- VA-aineistossa 20 %:lla sydämen akuuttia vajaatoimintaa potevista todettiin sairaalaantulovaiheessa krea ti nii ni arvo yli 120 μmol/l mutta munuaisten vajaatoimintaa osoitettiin 40 %:lla potilaista, kun sitä arvioitiin kystatiini C:llä tai laskemalla egfr (Lassus ym. 2007). Munuaisten heikentyneeseen toimintaan sydämen vajaatoimintaa potevilla on vasta viime aikoina alettu kiinnittää riittävää huomiota, kun lukuisissa julkaisuissa on raportoitu ennusteen huomattavaa huononemista munuaisten toiminnan häiriintyessä. Munuaisten keskivaikea vajaatoiminta lisää kuolleisuutta ja sairaalahoitojaksoja kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa. Tämä koskee niin systolista kuin dia stolista (McAlister ym. 2004) sekä lievää (NYHA-luokka I II) että vaikeaa (NYHA III IV) kroonista sydämen vajaatoiminnassa (Smith ym. 2006). Sydämen akuutissa vajaatoiminnassa sekä sairaalakuolleisuus että kuolleisuus ensimmäisen vuoden aikana sairaalaan joutumisesta ovat merkitsevästi suuremmat potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (Heywood ym. 2007, Lassus ym. 2007). Aiemmin ajateltiin, että ennuste huononee vasta, kun egfr huononee alle arvon 60 ml/min, mutta viime aikoina on todettu jo lievemmän häiriön lisäävän kuolleisuutta (Sarnak ym. 2003, Lassus ym. 2007, Schiffrin ym. 2007). Useassa tutkimuksessa munuaistoiminta on ollut vahvin yksittäinen ennusteeseen vaikuttava tekijä sydämen vajaatoimintaa potevilla. Munuaisten vajaatoiminta huonontaa vastetta sydämen vajaatoiminnan hoidossa käytettyihin nesteenpoistolääkkeisiin (ns. diureettiresistenssi) ja altistaa toisaalta monien lääkkeiden yliannoksille. Merkittävällä osalla potilaista munuaisten toiminta on heikentynyt jo sairaalaan tullessa ja osalla toiminta heikkenee ja kreatiniiniarvo suurenee nopeasti sairaalassaoloaikana lähtötasosta riippumatta (tyypin 1 kardiorenaalinen syndrooma). Valtaosalla tämä tapahtuu ensimmäisten 2 3 päivän aikana (Gottlieb ym. 2002). Munuaisten akuuttia vajaatoimintaa kuvaavaa RIFLE-luokitusta (kuva 2) on käytetty etenkin vaikeasti sairailla tehohoitopotilailla (Ricci ym. 2008). Myös pienemmällä kreatiniiniarvon muutoksella (joko 25 % tai 26,5 μmol/l suurempi lähtötasoon nähden) on todettu olevan kliinistä mer- J. Lassus ja M. Haapio

5 GFR-kriteerit Virtsamääräkriteerit Risk P-krean kasvu x 1.5 tai GFR:n pienenemä > 25 % VM < 0,5 ml/kg/h x 6 h Suuri sensitiivisyys Injury P-krean kasvu x 2 tai GFR:n pienenemä > 50 % VM < 0,5 ml/kg/h x 12 h Failure Loss P-krea:n kasvu x 3 tai GFR:n pienenemä > 75 % (tai P-krea 350 μmol/l ja akuutti suurenema 44 μmol/l) Munuaiskorvaushoitoa vaativa AKI > 4 viikkoa VM < 0,3 ml/kg/h x 24 h tai anuria x 12 h Suuri spesifisyys ESKD Pysyvä dialyysihoidon tarve (> 3 kuukautta) Kuva 2. RIFLE-luokitus akuutin munuaisvaurion arvioinnissa. Mukailtu Bellomon ym. (2004) artikkelista. Vaurion kriteerit täyttyvät kreatiniinin (plasman kreatiniinipitoisuuden (P-krea) suureneminen tai GFR:n pieneminen), virtsanerityksen (6, 12 tai 24 tunnin ajan) tai molempien perusteella. Vaurion aste on määritetty vaikeamman täyttyvän kriteerin mukaan. GFR = glomerulusten suodatusnopeus, VM = virtsamäärä, ARF = munuaisten akuutti vajaatoimita, AKI = akuutti munuaisvaurio, ESKD = keinomunuaishoitoa vaativa krooninen munuaissairaus. kitystä (Coca ym. 2007). Tuore meta-analyysi osoitti, että mitä enemmän munuaisten toiminta heikkenee, sitä huonompi on myös ennuste (Damman ym. 2007). Kreatiniinia herkempää merkkiainetta akuutin munuaisvaurion toteamiseksi haetaan kiivaasti. Kystatiini C on tutkimuksissa ollut vähintään kreatiniinin veroinen nopean huononemisen osoittajana, mutta suurimmat odotukset kohdistuvat nyt NGAL-molekyyliin (neutrofil gelatinase-associated lipocalin). Lukuisia muitakin uusia ns. biomarkkereita on kehitteillä ja tutkimuskäytössä (Coca ym. 2008). Kardiorenaalisen oireyhtymän patofysiologia Mekanismit kardiorenaalisen interaktion taustalla ovat edelleen pitkälti tuntemattomat. Kuvassa 3 on esitettynä nykytiedon mukaan tärkeimpiä patofysiologisia tekijöitä. Munuais- ja sydänsairauksien yhteiset riskitekijät hypertensio, diabetes, ateroskleroosi, endoteelin toimintahäiriö ja tulehdus altistavat ajan myötä kummankin elimen toiminnan häiriintymiselle ateroskleroosin pohjalta. Kuitenkin nuoren potilaan laajentavassa kardiomyopatiassa tai sydämen vaikeassa vajaatoiminnassa munuaisten toiminta heikkenee ilman tavanomaisia ateroskleroosin riskitekijöitä tai iän myötä kehittynyttä munuaisvikaa ja nefroskleroosia. Ilmiötä on selitetty hemodynaamisella hypoteesilla, jonka mukaan sydämen pumppausvajaus ja pienentynyt minuuttivirtaus sekä hypotensio heikentävät munuaisperfuusiota ja johtavat munuaisten toiminnan häiriöön. Useimmat sydämen vajaatoimintaa potevat ovat kuitenkin normo- tai hypertensiivisiä, ja munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen myös sydämen lievässä ja diastolisessa vajaatoiminnassa osoittaa, että kyse on huomattavasti monimut- 1627

6 KATSAUS kaisemmasta häiriöstä (Ronco ym. 2008). Hemodynaamista etiologiaa vastaan puhuu myös laadukas kokeellinen tutkimus, jossa sepsiksen yhteydessä todettiin kiihtynyt munuaisverenkierto (Langenberg ym. 2007), vaikka sepsistä on totunnaisesti pidetty tilana, johon liittyvä munuaisten vajaatoiminta olisi munuaisten hypoperfuusion aiheuttama. Munuaiset huolehtivat neste- ja suolatasapainon ylläpidosta, ja munuaissuodos on riippuvainen mm. munuaisen perfuusiopaineesta. Neste- ja suolatasapainon säätelyssä toimivat myös neurohumoraaliset järjestelmät: reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAA-järjestelmä), sympaattinen hermosto ja antidiureettinen hormoni (ADH). Samat järjestelmät ovat keskeisiä hemodynamiikan säätelyssä. RAA-järjestelmä aktivoituu sydämen vajaatoiminnassa ja aiheuttaa neste- ja suolaretentiota sekä verisuonten supistumista. Valtimopuolen baroreseptoreiden häiriintynyt toiminta aiheuttaa sympaattisen hermoston aktivaatiota ja lisää ei-osmoottista ADH:n eritystä. Näiden mekanismien tarkoituksena on turvata tärkeiden elinten perfuusio ja lisätä sydämen minuuttivirtausta Frank Starlingin lain mukaan kasvattamalla esikuormaa. Toisaalta RAA-järjestelmän ja sympaattisen hermoston aktivaatio supistaa verisuonia ja suurentaa sydämen jälkikuormaa. Pitkällä aikavälillä tästä seuraa vajaatoimintaisen sydämen lisäkuormitus ja jatkuva noidankehä. Neurohumoraalinen aktivaatio johtaa myös munuaisten afferenttien arteriolien supistumiseen ja vähentää munuaiskerästen perfuusiota ja glomerulussuodosta. Kasvava nestelasti nostaa toisaalta laskimopuolen painetta ja vähentää munuaisperfuusiota entisestään, ja tilanteen akutisoituessa munuaisten toiminta heikkenee nopeasti. Natriureettisilla peptideillä (ANP, BNP) on verisuonia laajentavia sekä natriumin ja virtsan eritystä lisääviä vaikutuksia, ja niiden pitoisuudet ovat suurentunut sydämen vajaatoiminnassa. Niiden teho on kuitenkin sydämen vaikeassa vajaatoiminnassa heikentynyt suurista pitoisuuksista huolimatta. Neurohumoraalinen aktivaatio voi tapahtua myös primaarisen munuaissairauden seurauksena. Tässäkin tapauksessa sydämeen kohdistuva kuormitus lisääntyy ja epäedulliset vaikutukset johtavat ajan myötä sydämen vajaatoimintaan. Munuaisten vaikeassa kroonisessa vajaatoiminnassa sydämeen kohdistuu tilavuuskuormitusta (nesteretentio), ja painekuormitusta (hypertensio), ja uremia itsessään voi aiheuttaa kardiomyopatiaa. Munuaisten vajaatoiminnan aiheuttama paine- ja tilavuuskuormitus lisää natriureettisten peptidien eritystä. Natriureettisten peptidien suurentuneita pitoisuuksia todetaan usein munuaisten YDINASIAT 88 on sydämen ja munuaisten keskinäisestä vuorovaikutuksesta kehittyvä molempien elinten toimintahäiriö. 88Oireyhtymään liittyy huomattavasti lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus. 88Munuaisten toiminnan luotettava määrittäminen etenkin sydänpotilailla auttaa tunnistamaan riskitapaukset Hoidossa on pyrittävä suojaamaan sekä sydämen että munuaisten toimintaa. J. Lassus ja M. Haapio

7 Hemodynamiikka sydämen minuuttitilavuus, perfuusiopaine, laskimopaine Neurohormonaaliset tekijät ANP, BNP, AVP, RAAS, sympaattinen aktivaatio Natriumin ja veden kertyminen hypertensio, LVH Anemia erytropoietiini, rauta KARDIORENAALINEN OIREYHTYMÄ Malnutritio Toksiset tekijät varjoaine, lääkkeet GFR, uremia elektrolyyttihäiriöt, happo-emästasapainon häiriöt, kalsium-fosforiepätasapaino, kalsifikaatio Ateroskleroosi tulehdus, sytokiinit, apoptoosi, oksidatiivinen stressi, endoteelin toimintahäiriö Systeemitaudit diabetes, amyloidoosi, sepsis Kuva 3. Kardiorenaalisen oireyhtymän patofysiologisia tekijöitä. Sydän ja munuaiset ovat kiinteässä vuorovaikutuksessa keskenään. ANP = A-tyypin natriureettinen peptidi, AVP = antidiureettinen hormoni vasopressiini, BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi, GFR = munuaiskerästen suodatusnopeus, LVH = sydämen vasemman kammion liikakasvu, RAAS = reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä. vajaatoimintaa potevilla, ja koska etenkin N- terminaalisen probnp:n eritys tapahtuu pääosin munuaisten kautta, pitoisuudet plasmassa suurenevat munuaisten toiminnan heiketessä. Suuret pitoisuudet kuvastavat munuaispotilailla myös sydämen todellista, lisääntynyttä kuormitusta. Niinpä natriureettiset peptidit ovat käyttökelpoisia sydämen vajaatoiminnan diagnostiikassa ja ennustavat sydän- ja verisuonitapahtumia myös munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (Anwaruddin ym. 2006). Erillisiä raja-arvoja natriureettisten peptidien käytölle sydänsairauksien diagnostiikassa munuaisten vajaatoimintaa potevilla ei ole määritetty. Kardiorenaalinen patofysiologinen yhteys on siis hyvin voimakas sekä hemodynaamisel- la että neurohumoraalisella tasolla. Eri mekanismien osuus vaihtelee todennäköisesti hyvin paljon yksilöittäin. Esimerkiksi tulehduksen ja oksidatiivisen stressin merkitys tässä yhteispelissä on vielä osin selvittämättä. Mielenkiintoisia ovat kokeelliset havainnot, joiden mukaan munuaisiskemian yhteydessä sekä munuaisissa että verenkierrossa suurenevat sytokiinipitoisuudet aiheuttavat sekä toiminnallisia (sydänlihaksen supistusvireyden heikkeneminen) että morfologisia muutoksia (myosyyttien apoptoosi) sydämessä (Kelly 2003). Myös munuaisten vajaatoimintaan liittyvien aineenvaihdunnan muutosten kuten kalsiumfosforitasapainon poikkeavuuksien vaikutuksia verisuonistoon ja sydämeen on tutkittu (Koivuviita ym. 2006). Uremian seurauksena 1629

8 KATSAUS 1630 syntyy aktiivisen D-vitamiinin puute ja sekundaarinen hyperparatyreoosi, joiden yhteys verisuoniston kalsifikaatioon ja sydän- ja verisuonitapahtumien suurentuneeseen riskiin on tärkeimpiä tapahtumia tyypin 4 kardiorenaalisen syndrooman patofysiologiassa. Munuaisten pitkäaikainen vaikea-asteinen vajaatoiminta aiheuttaa anemiaa etupäässä erytropoietiinin vähentyneen synteesin kautta. Myös sydämen kroonisen vajaatoiminnan on todettu aiheuttavan anemiaa, todennäköisesti useammalla mekanismilla, mm. suurentuneiden sytokiinipitoisuuksien (erytropoietiinin ja raudan heikentynyt vaikutus) ja sydämen vajaatoiminnan lääkkeiden käytön seurauksena (ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat ja asetyysalisyylihappo). Anemiasta on osoitettu aiheutuvan moninainen, patologinen vaikutus sydämeen (mm. sydämen vajaatoiminnan vaikeutuminen), minkä seurauksena munuaisten toiminta heikkenee, anemia syvenee ja elinten välinen vuorovaikutus pahenee entisestään. Tätä sydämen ja munuaisten interaktiota on kutsuttu kardiorenaaliseksi anemiasyndroomaksi (Silverberg ym. 2006), ja sen voidaan katsoa olevan merkittävä patofysiologinen tekijä kardiorenaalisen oireyhtymän tyypeissä 2 ja 4. Riippumatta siitä, esiintyykö toimintahäiriö ensin sydämessä vai munuaisessa, myös toisen elimen fysiologia häiriintyy. Näin syntyy noidankehä, jolla on hyvin voimakas vaikutus ennusteeseen. Sen vuoksi potilaalle voi olla kohtalokasta, jos kardiorenaalista syndroomaa ei tunnisteta tai se jätetään huomioimatta hoidossa tai jatkoseurannan suunnittelussa. Hoito Teoriassa voisi ajatella, että kardiorenaalinen noidankehä katkaistaisiin parhaiten hoitamalla ensisijaisesti vaurioitunutta elintä, eli esimerkiksi syndrooman tyypeissä 1 ja 2 hoitamalla sydänsairautta saataisiin munuaisten toimintakin kuntoon. Ratkaisu lienee liian yksinkertainen eikä siitä ole tarkkoja suosituksia. Silti oikeilla hoitotoimenpiteillä voidaan suojata sekä sydäntä että munuaisia (McAlister ym. 2004, Ronco ym. 2008). Lisäksi varomalla pahentavia tekijöitä, mukaan luettuina haitalliset lääkkeet, voidaan vähentää tilanteen akuuttia huononemista tai estää se. Sydämen vajaatoiminnan ennustetta parantavat lääkkeet (ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat ja beetasalpaajat) ovat hoidon oleellinen osa myös potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Sydäntautien lääkehoidosta tehtyjen satunnaistettujen tutkimusten jälkianalyysien perusteella munuaisten vajaatoimintaa potevat näyttävät hyötyvän lääkityksestä vähintään yhtä paljon kuin muut (Shlipak 2003, McAlister ym. 2004). RAA-järjestelmää salpaavia lääkkeitä käytettäessä on kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta annosten määrityksessä ja tehostaa seurantaa mahdollista hyperkalemiaa ajatellen, erityisesti jos egfr on alle 30 ml/min. Diureettien käyttö on tarpeellista, jos potilaalla on taipumusta nesteretentioon. Munuaisten keskivaikeassa ja vaikeassa vajaatoiminnassa loopdiureetit ovat ensisijainen valinta. Jos kertynyt nestemäärä on suuri, on tehokkainta antaa loop-diureettia laskimoon (Liang ym. 2008). On kuitenkin toistuvasti arvioitava nesteenpoistolääkkeen tarvetta kliinisin menetelmin ja käytettävä pienintä annosta, jolla potilas pysyy normovolemiassa. Diureettien liiallinen käyttö saattaa aiheuttaa intravaskulaarisen hypovolemian, joka vuorostaan aktivoi hemodynaamiset säätelyjärjestelmät sydämelle ja munuaisille haitallisine vaikutuksineen. Akuutissa tilanteessa (tyyppien 1 ja 3 kardiorenaalinen syndrooma) on tärkeää välttää hypovolemiaa ja ylläpitää optimaalista nestetasapainoa molempien elinten verenkierron turvaamiseksi. Liiallinen nesteytys on kuitenkin haitallista, ja jos potilaan nestekuormitus on suuri eikä diureeteista ole riittävää apua, pitäisi harkita myös ultrafiltraatiohoitoa keinomunuaislaitteistolla. Lopuksi on hyvin monimuotoinen patologinen sydämen ja munuaisten välinen vuorovaikutus, jonka syntymekanismia ei vielä tunneta riittävän hyvin. Sillä on hyvin laajalle ulottuva vaikutus sydän- ja mu- J. Lassus ja M. Haapio

9 nuaispotilaiden ennusteeseen. Kardiorenaalisen syndrooman uusi luokitus pyrkii yhtäältä antamaan perustan patofysiologisten mekanismien selvittämiseksi ja toisaalta löytämään eri potilasryhmille soveltuvat toimenpidemallin hoito- ja ehkäisykeinot. Tärkeä parannus olisi munuaisten toiminnan pieniäkin muutoksia herkemmin kuvaavien menetelmien käytön laajeneminen (egfr, harkitusti kystatiini C). Olennaista on myös suurentuneen sydänsairausriskin huomioiminen niillä, joiden munuaisten toiminta on vasta lievästi tai keskivaikeasti heikentynyt, vaikka sydänsairautta ei olisikaan tiedossa. JOHAN LASSUS, LL, erikoislääkäri HYKS:n kardiologian vastuuyksikkö PL 340, HUS MIKKO HAAPIO, LL, erikoislääkäri HYKS:n nefrologian klinikka PL 340, HUS Summary Cardiorenal syndrome Cardiorenal syndrome refers to the interaction between the heart and the kidneys, in which the disease state of one organ alters and impairs functioning of the other. A more precise definition has not been presented before, but a new classification has now been published. Examples of clinical manifestations of the syndrome include profuse and serious cardiac events in dialysis patients, often simultaneously occurring renal insufficiency in a cardiac patient as well as rapid impairment of renal function and diuretic resistance in connection with acute cardiac insufficiency. Sidonnaisuudet Johan Lassus: Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan eri yritysten rahoittamana (Bayer, Schering, Pharma, Novartis, Pfizer, OrionPharma) Mikko Haapio: Ulkomaan kongressimatka lääkealan yrityksen rahoittamana (Fresenius Medical Care Suomi) 1631

10 Kirjallisuutta Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, ym. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A, ym. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll Cardiol 2006;47:91 7. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology, pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1: Coca SG, Peixoto AJ, Garg AX, ym. The prognostic importance of a small acute decrement in kidney function in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2007;50: Coca SG, Yalavarthy R, Concato J, Parikh CR. Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: a systematic review. Kidney Int 2008;73: Damman K, Navis G, Voors AA, ym. Worsening renal function and prognosis in heart failure: systematic review and metaanalysis. J Card Fail 2007;13: Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32 Suppl 3:S Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351: Gottlieb SS, Abraham W, Butler J, ym. The prognostic importance of different definitions of worsening renal function in congestive heart failure. J Card Fail 2002;8: Harmoinen A, Ylinen E, Ala-Houhala M, Kouri T. Kystatiini C uusi merkkiaine munuaisten lievän vajaatoiminnan osoittamiseen. Duodecim 2002;118: Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR, Mathur VS, Wigneswaran JR, Wynne J. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database. J Card Fail 2007;13: Kelly KJ. Distant effects of experimental renal ischemia/reperfusion injury. J Am Soc Nephrol 2003;14: Koivuviita N, Tertti R, Metsärinne K. Munuaisten vajaatoiminta ja kardiovaskulaariset sairaudet. Duodecim 2006;122: Langenberg C, Wan L, Egi M, May CN, Bellomo R. Renal blood flow and function during recovery from experimental septic acute kidney injury. Int Care Med 2007;33: Lassus J, Harjola VP, Sund R, ym. Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP. Eur Heart J 2007;28: Liang KV, Williams AW, Greene EL, Redfield MM. Acute decompensated heart failure and the cardiorenal syndrome. Crit Care Med 2008;36 Suppl:S McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong PW. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004;109: Odel HM, Weisman SJ. Salt-depletion syndrome as a complication in the treatment of cardiorenal disease. Med Clin North Am 1951;1: Ricci Z, Cruz D, Ronco C. The RIFLE criteria and mortality in acute kidney injury: a systematic review. Kidney Int 2008;73: Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Card 2008;52: Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, ym. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108: Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation 2007;116: Shlipak MG. Pharmacotherapy for heart failure in patients with renal insufficiency. Ann Int Med 2003;138: Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, ym. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005;352: Silverberg DS, Wexler D, Iaina A, Steinbruch S, Wollman Y, Schwartz D. Anemia, chronic renal disease and congestive heart failure--the cardio renal anemia syndrome: the need for cooperation between cardiologists and nephrologists. Int Urol Nephrol 2006;38: Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, ym. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and metaanalysis. J Am Coll Card 2006;47: Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006;354: Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, ym. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2006;17: