Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin?

Katsaus Ville Peltola ja Terho Heikkinen Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin? Virukset ja bakteerit aiheuttavat usein yhdessä hengitystieinfektioita. Tärkeimmät virusinfektioiden bakteerikomplikaatiot ovat välikorvatulehdus, sivuontelotulehdus ja keuhkokuume. Kliiniset ja kokeelliset tutkimukset ovat tuoneet lisätietoa mekanismeista, joilla virusinfektio altistaa bakteeri infektiolle. Virusinfektio voi aiheuttaa ohimenevän häiriön immuunijärjestelmän eri osatekijöiden toiminnassa. Virukset saattavat myös vaurioittaa hengitystie epiteeliä ja heikentää värekarvatoimintaa, mikä lisää bakteerien kiinnittymistä ja invaasiota. Influenssa ja parainfluenssavirukset paljastavat piilossa olevia pneumokokkireseptoreita pilkkoessaan solun pinnan glykoproteiinien siaalihappoa. Näiden ja muiden mekanismien parempi tuntemus on edellytys sille, että viruksen ja bakteerin yhdessä aiheuttamien infektioiden hoitoa ja ehkäisyä voidaan kehittää. Kahden tai useamman mikrobin aiheuttamat yhteisinfektiot ovat tavallisia sekä hengitysteissä että muissa elimissä. Mikrobit voivat aiheuttaa infektion yhdessä (synergistinen tai additiivinen vaikutus), toinen mikrobi saattaa altistaa toiselle, tai mikrobit voivat estää toisiaan (interferenssi) (Brogden ym. 2005). Tässä artikkelissa käsitellään hengitystieinfektioissa usein esiintyvää tilannetta, jossa virusinfektio altistaa elimistön sekundaariselle bakteeri infektiolle. Varhaisimmat mikrobiologiset osoitukset virusinfektion jälkeisestä bakteeri infektiosta tehtiin oikeastaan jo ennen kuin viruksia tunnettiinkaan. Vuoden 1918 influenssapandemian aikaan ei vielä tunnettu taudin aiheuttanutta virusta mutta jälkitauteja aiheuttaneet bakteerit osattiin tunnistaa. Pandemian aikana keuhkokuumeeseen kuolleiden potilaiden keuhkoista otetuista näytteistä kasvoi usein Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tai jokin muu bakteeri. Sittemmin virologia ja bakteriologia ovat kehittyneet huimasti, mutta molekyylitason mekanismeja virusten ja bakteerien yhteisinfektioissa on alettu tarkemmin tutkia vasta viime vuosina. Epidemiologiset tutkimukset Hengitysteiden bakteeri infektion kehittyminen on monivaiheinen tapahtumaketju. Bakteerin täytyy ensin kiinnittyä limakalvon epiteeliin ja kolonisoida nenänielu, sen jälkeen levitä välikorvaan, nenän sivuonteloihin tai keuhkoihin ja sitten aiheuttaa siellä infektio. Varsinkin lapset kantavat patogeenisia bakteereita usein nenänielussaan, mutta normaalitilanteessa ne eivät aiheuta infektiota. Bakteeri infektion kehittymisen ensimmäinen vaihe eli nenänielun kolonisaatio tapahtuu helpommin virusinfektion aikana. Suomalaisessa otiittitutkimuksessa 21 %:lla 2 24 kuukauden ikäisistä lapsista todettiin pneumokokki nenänielussa oireettomana ajanjaksona. Virusinfektion aikana pneumokokin kantajia oli 49 % otiittia potevista ja 41 % lapsista, joilla ei ollut otiittia (Syrjänen ym. 2001). Pneumokokin Duodecim 2006;122:2094 100 V. Peltola ja T. Heikkinen

Taulukko. Mekanismeja, joilla hengitysteiden virusinfektiot altistavat bakteeritaudeille. Mekanismi Viruksen aiheuttama immunosuppressio Luonnollisen ja hankinnaisen immuniteetin vajavuus Leukopenia, neutrofiilien toimintahäiriöt Aiheuttaja tuhkarokko influenssa Hengitystie-epiteelin vauriot Epiteelin kuoriutuminen Värekarvatoiminnan häiriöt Vaikea influenssa Useat virukset Bakteerireseptorien ilmentyminen Siaalihapon pilkkominen Verihiutaleita aktivoivan tekijän reseptorin induktio influenssa, parainfluenssa rinovirus kantajuus siis yleistyy virusinfektion aikana riippumatta siitä, kehittyykö lapselle välikorvatulehdus. Samanlaisia tuloksia on saatu useissa muissa lasten bakteerikantajuutta seuranneissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Aikuisilla nenänielun pneumokokkikolonisaatio on harvinaisempaa. Kokeellinen influenssainfektio johti pneumokokkikolonisaatioon 15 %:lla aikuisista, joista kenenkään nenänielusta ei löytynyt pneumokokkia ennen infektiota (Wadowsky ym. 1995). Välikorvatulehduksen aiheuttaa yleensä pneumokokki, jonka tartunta on saatu hiljattain, eikä pitkään nielussa kannettu bakteeri (Syrjänen ym. 2005). Tämä löydös korostaa sitä, että limakalvon herkistyminen uusien bakteerikantojen kiinnittymiselle virusinfektion aikana on tärkeä tekijä välikorvatulehduksen kehittymisessä. Lasten välikorvatulehduksen epidemiologia osoittaa selvästi, miten nenänielun bakteerit pystyvät kulkeutumaan virusinfektion aikana välikorvaan ja aiheuttamaan infektion mutta ilman virusinfektiota tämä tapahtuu harvoin. Välikorvatulehduksen toteamisen aikaan 94 %:lla lapsista on ylähengitystieinfektion oireita (Arola ym. 1990), ja herkkiä PCR menetelmiä hyödyntäen virus voidaan todeta nenänielunäytteestä useimmilla otiittia sairastavista lapsista. Yleisimmin välikorvatulehdukselle altistavat rinovirukset, respiratory syncytial virus (RSV), influenssa ja parainfluenssavirukset, enterovirukset sekä adenovirus (Henderson ym. 1982, Ruuskanen ym. 1989). Vaikka 20 50 % lapsista on jatkuvasti pneumokokin kantajia, välikorvatulehdus kehittyy harvoin ilman virusinfektiota. Päiväkodissa hoidettujen lasten 14 vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa välikorvatulehduksen riskin osoitettiin olevan suurempi lapsilla, joiden hengitystienäytteissä todettiin RSV, adenovirus tai influenssavirus, verrattuna niihin, joiden nenänielusta löytyi pneumokokki tai hemofilus (Henderson ym. 1982). Tärykalvopiston avulla välikorvasta otetuista näytteistä noin 5 %:ssa todetaan yksinomaan virus, 55 %:ssa yksinomaan bakteeri, 15 %:ssa sekä virus että bakteeri ja 25 %:ssa ei todeta taudinaiheuttajaa (Heikkinen ym. 1999, Heikkinen ja Chonmaitree 2003). Nämä tulokset on saatu tutkimuksissa, joissa virusdiagnostiikkaan on käytetty viljelyä ja antigeenin osoitusta. PCR menetelmiä käyttäen viruksia löydetään välikorvaeritteestä useammin (Chonmaitree ja Henrickson 2000). Lasten välikorvatulehdus on siis useimmiten bakteerin aiheuttama, vaikka se esiintyy lähes aina virusinfektion lisätautina. Nenän sivuontelotulehdus. Viruksen aiheuttaman ylähengitystieinfektion aikana kuvantamistutkimuksilla havaitaan muutoksia nenän sivuonteloissa valtaosalla lapsista ja aikuisista (Puhakka ym. 1998, Kristo ym. 2003). Sinuiittipotilaiden sivuonteloiden limakalvonäytteistä on osoitettu rinovirusta viljelyllä ja PCR:llä (Pitkäranta ym. 1997). Bakteerisinuiitti kehittyy lähes aina viruksen aiheuttaman rinosinuiitin seurauksena, ja käytännön työssä niitä voi olla vaikea erottaa toisistaan. Yhtenä bakteerisinuiittiin viit Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin? 2095

taavana oireena pidetään nuhan jatkumista yli kymmenen vuorokauden ajan, mutta tällaisellakin määrittelyllä on selvät rajoituksensa (Puhakka ym. 1998, 2000). Sinuiittia aiheuttavat samat virukset ja bakteerit kuin välikorvatulehdusta. Keuhkokuume on respiratoristen virusinfektioiden merkittävin sairaalahoitoa ja kuolleisuutta aiheuttava komplikaatio. Kuvassa 1 on röntgenkuva potilaasta, jolle kehittyi rinovirusinfektion aikana pneumokokkiempyeema. Keuhkokuumeen etiologian tutkimista vaikeuttaa se, että taudinaiheuttajan sitova osoittaminen vaatisi invasiivisen näytteenoton keuhkokudoksesta tai pleuranesteestä. Jos tutkitaan ylähengitysteistä otettuja näytteitä ja serologisia vasteita, samanaikainen virus ja bakteeri infektio todetaan 20 30 %:lla keuhkokuumetta sairastavista lapsista (Juvén ym. 2000, Michelow ym. 2004). Jos keuhkokuumeen aiheuttajaa etsitään näytteestä, joka on otettu suoraan keuhkokudoksen tiivistymästä, on pneumokokki yleisin löydös ja viruksia löytyy vain harvoin (Vuori-Holopainen ym. 2002). Kaikki hengitystieinfektioita aiheuttavat virukset voivat altistaa bakteerikeuhkokuumeelle, mutta eniten huomiota on kiinnitetty influenssan lisätautina kehittyvään keuhkokuumeeseen. Erityisesti influenssapandemioiden aikana on esiintynyt paljon sekä vaikeaa viruskeuhkokuumetta että jälkitautina bakteerikeuhkokuumetta. Vuoden 1957 pandemian aikana tehdyssä tutkimuksessa 80 %:lta influenssakeuhkokuumeeseen kuolleista osoitettiin bakteeri, useimmin Staphylococcus aureus (Hers ym. 1958). Vuosittaisiin influenssaepidemioihin liittyy keuhkokuumeesta aiheutuvaa kuolleisuutta myös silloin, kun ei ole kyse uuden virustyypin aiheuttamasta pandemiasta. Aikuisilla influenssan komplikaationa kehittyneeseen pneumoniaan liittyi Oliveiran ym. (2001) sairaala aineistossa 29 %:n kuolleisuus. Lasten vaikean pneumokokkikeuhkokuumeen ja sitä edeltäneen influenssan yhteys on osoitettu serologisella tutkimuksella (O Brien ym. 2000). Lapsilla vaikeat keuhkokuumeet ovat kuitenkin harvinaisempia kuin aikuisilla. Oman tutkimuksemme mukaan lasten influenssaan liittyvä pneumonia paranee yleensä hyvin (Lahti ym. 2006). Kuva 1. Rinovirusinfektion yhteydessä kehittynyt pneumokokkikeuhkokuume ja empyeema seitsenvuotiaalla tytöllä. Rinovirus osoitettiin nenän limakalvolta pumpulitikulla otetusta näytteestä PCR-testillä, ja pneumokokki kasvoi veriviljelyssä. Ehkäisy ja hoitotutkimukset Interventiotutkimukset ovat tuottaneet merkittävää tietoa virusten ja bakteerien keskinäisestä merkityksestä hengitystieinfektioiden aiheuttajana. Eniten on tietoa influenssan ja pneumokokki infektioiden ehkäisystä rokotteilla. Inaktivoitu influenssarokote on vähentänyt kontrolloiduissa tutkimuksissa välikorvatulehdusten ilmaantuvuutta samassa suhteessa kuin influenssaakin (Heikkinen ym. 1991, Clements ym. 1995). Myös elävä heikennetty influenssarokote vähentää välikorvatulehdusten ilmaantuvuutta (Belshe ym. 1998). Iäkkäillä aikuisilla influenssarokote vähentää keuhkokuumeesta aiheutuvia sairaalahoitojaksoja yksinään tai yhdessä pneumokokkipolysakkaridirokotteen kanssa annettuna (Christenson ym. 2001, Nichol ym. 1994). Myös influenssainfektion hoitaminen neuraminidaasin estäjällä vähentää influenssan bakteerikomplikaatioiden kehittymistä. Lasten influenssan varhainen oseltamiviirihoito vähensi Whitleyn ym. (2001) tutkimuksessa välikorvatulehduksen kehittymistä 44 % lumelääkkeeseen verrattuna. Aikuisten influenssan oseltamiviirihoito vähensi antibioottihoitoon johtavaa bronkiittia ja pneumoniaa 55 % (Kaiser ym. 2003). Nämä influenssan estoa ja hoitoa koskevat tutkimukset osoittavat, että edeltävään virusinfektioon vaikuttavalla interventiolla voidaan estää hengitysteiden bakteeri infektioita. Valitetta 2096 V. Peltola ja T. Heikkinen

vasti influenssa A ja B ovat toistaiseksi ainoat hengitystievirukset, joiden aiheuttamien infektioiden estoon ja hoitoon on käytettävissä tehokkaita rokotteita ja lääkkeitä. Eteläafrikkalaisten lasten rokottaminen 9 valenttisella pneumokokkikonjugaattirokotteella vähensi radiologisesti todettuja keuhkokuumeita 17 % lumekontrolluidussa tutkimuksessa (Klugman ym. 2003). Samassa tutkimuksessa sellaiset keuhkokuumeet, joiden yhteydessä todettiin virus ylähengitysteissä, vähenivät 31 % (Madhi ja Klugman 2004). Tämä tutkimus osoittaa, että influenssa A, RSV ja parainfluenssainfektioiden komplikaationa kehittyvä keuhkokuume on suurella osalla lapsista pneumokokin aiheuttama ja estettävissä pneumokokkirokotteella. Kokeelliset tutkimusmallit Soluviljelymallissa voidaan tutkia virus ja bakteeri infektion synergian mekanismeja kontrolloiduissa olosuhteissa. Soluviljelmissä virusinfektio lisää bakteerien kiinnittymistä soluihin (Hament ym. 1999). Tämä ilmiö on osoitettu useiden eri virusten (influenssa A ja B, rinovirus, RSV ja adenovirus) ja bakteerien (pneumokokki, S. aureus, H. influenzae, B ryhmän streptokokki, Bordetella pertussis) välillä erilaisissa solulinjoissa. Koiran munuaissoluviljelmän (Madin Darby canine kidney cells, MDCK solut) altistus influenssavirukselle vain 30 minuutin ajan lisää pneumokokin kiinnittymistä soluihin kaksin nelinkertaiseksi (McCullers ja Rehg 2002). RSV:n on osoitettu lisäävän pneumokokin kiinnittymistä neljän vuorokauden kuluttua solujen virusinfektiosta (Hament ym. 2004). Samanaikaista tai peräkkäistä virus ja bakteeri infektiota voidaan tutkia koe eläinmalleissa. Otiittitutkimuksissa eniten käytetty eläinlaji on sinsilla. Giebinkin ym. (1980) sinsillatutkimuksessa välikorvatulehdus kehittyi 4 %:lle eläimistä influenssavirusinfektion jälkeen, ja 21 %:lle pneumokokki infektion jälkeen ja 67 %:lle eläimistä, jotka infektoitiin sekä influenssaviruksella että pneumokokilla. Keuhkokuumetutkimuksissa on käytetty hiirimallia, joka kehitettiin jo 1940 luvulla (Harford ym. 1949). Edeltävä virusinfektio lisää hiirillä pneumokokin kolonisaatiota ja invaasiota keuhkoihin. Jos hiiret infektoidaan nenän kautta ensin pienellä annoksella influenssavirusta ja viikon kuluttua pneumokokilla, ne kuolevat keuhkokuumeeseen 3 7 vuorokautta pneumokokki infektion jälkeen (McCullers ja Rehg 2002). Ilman edeltävää influenssainfektiota hiirten kuolleisuus samalla infektiivisellä annoksella aiheutettuun pneumokokki infektioon on lähes olematon. Edeltävä bakteeri infektio taas lisää viruksen replikaatiota vain vähän eikä lisää kuolleisuutta. Käyttämällä pneumokokkia, johon on liitetty valoa tuottava lusiferaasi, voidaan elävien nukutettujen hiirten pneumokokki infektio paikantaa herkällä kameralla (kuva 2). Virus ja bakteeri infektion synergian mekanismit Hengitystieinfektioita aiheuttavia viruksia ja bakteereita on paljon ja infektion patogeneesi on erilainen eri taudinaiheuttajilla. Eri virusinfektioiden yhteydessä nähdään erilainen kirjo bakteerikomplikaatioita. Influenssa altistaa sekä lieville että vaikeille bakteerikomplikaatioille. RSV taas johtaa välikorvatulehdukseen jopa 50 %:lla pienistä lapsista (Henderson ym. 1982, Ruuskanen ym. 1989), mutta invasiivisia bakteeri infektiota esiintyy lasten RSV infektion yhteydessä hyvin harvoin (Purcell ja Fergie 2004). Rinovirus on yleisin ylähengitystieinfektioiden aiheuttaja, ja sen merkitys sekä välikorvatulehdusten että alahengitystieinfektioiden kehittymisessä on suuri (Ruuskanen ja Hyypiä 2005). On selvää, että virus ja bakteeri infektion yhteisvaikutuksen mekanismit ovat moninaiset. Joissakin tapauksissa bakteeri kiinnittyy suoraan epiteelin pinnalla oleviin viruksiin. Tällainen interaktio on osoitettu RSV:n ja pneumokokin välillä (Hament ym. 2005). Yleensä virusinfektion bakteeri infektiolle altistava vaikutus välittyy kuitenkin isännän kautta. Virus voi vaikuttaa hengitystie epiteeliin niin, että bakteerien kiinnittyminen ja invaasio tapahtuu helpommin, tai sillä saattaa olla vaikutuksia bakteeri infektioilta suojaavaan immuunipuolustukseen. On ilmeistä, että ihmisten väliset geneettiset erot immuunipuolustuksen ja hengitystie epiteelin Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin? 2097

1 2 3 4 5 Vrk Valon suhteellinen voimakkuus Kuva 2. Sekundaarisen pneumokokkikeuhkokuumeen kehittyminen hiirellä. Hiiri infektoitiin ensin intranasaalisesti influenssaviruksella ja seitsemän vuorokautta myöhemmin lusiferaasia tuottavalla pneumokokilla. Pneumokokin kulkeutumista keuhkoihin ja keuhkokuumeen kehittymistä seurattiin päivittäin CCD-kameralla (Peltola ym. 2005, copyright The University of Chicago Press). molekyyleissä vaikuttavat siihen, miten elimistö pystyy estämään bakteeri infektion kehittymisen virusinfektion yhteydessä. Perimän osuus alttiudessa hengitystieinfektioille tunnetaan kuitenkin huonosti. Eräät muutkin virusinfektiot kuin HIV infektio aiheuttavat immunosuppression, joka on kuitenkin yleensä ohimenevä (Beadling ja Slifka 2004). Tuhkarokko saa aikaan kuukausia kestävän immuunivasteiden vajauksen, ja siihen liittyy bakteerikomplikaatioita, jotka aiheuttavat paljon kuolleisuutta. Tuhkarokko johtaa makrofagien, neutrofiilien ja gammainterferonia tuottavien T solujen tuotannon häiriöön, joka altistaa koe eläimiä bakteeri infektioille (Slifka ym. 2003). Vaikka influenssavirus lisääntyykin paikallisesti hengitysteissä, aiheuttaa influenssa usein leukopenian. Influenssan on osoitettu aiheuttavan myös neutrofiilien ja makrofagien toiminnan häiriöitä (Hartshorn ym. 1995). Näiden immunologisten muutosten merkitys influenssan bakteerikomplikaatioiden kehittymisessä on epäselvä. Toisaalta virus ja bakteeri infektio voivat yhdessä saada aikaan erityisen voimakkaan tulehdusvasteen, joka johtaa vaikeaan taudinkuvaan (Beadling ja Slifka 2004). Vuoden 1957 pandemian aikana influenssaan kuolleiden ihmisten patologisissa tutkimuksissa hengitystie epiteelin havaittiin tuhoutuneen ja S. aureus oli kiinnittynyt kohtiin, joissa tyvikalvo oli paljastunut (Hers ym. 1958). Merkittävä limakalvovaurio on selvä bakteeri invaasiolle altistava tekijä. Myös vaurioituneen epiteelin korjaantumisen aikana limakalvon olosuhteet voivat suosia bakteerien kiinnittymistä. Suurin osa bakteerikomplikaatioista liittyy kuitenkin suhteellisen lieviin virustauteihin, joissa hengitysteiden limakalvon vauriot ovat vähäisiä verrattuna pandeemiseen influenssainfektioon. Melko lievätkin häiriöt värekarvallisen hengitystie epiteelin toiminnassa saattavat kuitenkin olla merkittäviä. Liman aiheuttama nenänielun tukkoisuus, epiteelin ödeema ja värekarvatoiminnan huonontuminen voivat aiheuttaa korvatorven toimintahäiriön, joka johtaa välikorvan alipaineisuuteen ja sitä kautta bakteerien kulkeutumiseen nenänielusta välikorvaan ja välikorvatulehduksen kehittymiseen (Winther ym. 2002, Heikkinen ja Chonmaitree 2003). Myös sivuonteloista nenään johtava aukko tukkeutuu helposti nuhan aikana, mikä edistää bakteerisinuiitin kehittymistä. Virusinfektio voi paljastaa epiteelisolun pinnalta piilossa olevan bakteerireseptorin tai indusoida reseptorin synteesin. Influenssavirus kiinnittyy epiteelin glykoproteiinien siaalihappoon. Kun virus on lisääntynyt solussa, viruksen neuraminidaasi irrottaa siaalihapon, jotta virus pääsee vapautumaan solun pinnalta. Samalla paljastuu hiilihydraattirakenteita, joihin pneumokokki pystyy sitoutumaan. Tämä mekanismi on osoitettu in vitro kokeilla, joissa virus on lisännyt pneumokokin sitoutumista soluihin neuraminidaasivälitteisellä mekanismilla (McCullers ja Bartmess 2003). Tämä vaikutus on estettävissä neuraminidaasin inhibiittorilla. Influenssavirus 2098 V. Peltola ja T. Heikkinen

kantojen neuraminidaasiaktiivisuus vaihtelee, ja H3N2 viruksilla on yleensä suurempi aktiivisuus kuin H1N1 tai B viruksilla. Neuraminidaasin vaikutusta viruksen ja bakteerin synergiaan voidaan tutkia käyttämällä rekombinanttiviruksia, joiden muut geenit ovat identtiset mutta neuraminidaasigeeni on otettu halutuista viruskannoista. Virukset, joiden neuraminidaasiaktiivisuus on suuri, lisäävät eniten pneumokokin kiinnittymistä soluihin ja aiheuttavat hiirimallissa eniten kuolleisuutta sekundaariseen pneumokokkikeuhkokuumeeseen (Peltola ym. 2005). Neuraminidaasiaktiivisuuden merkitystä influenssaan liittyvää kuolleisuutta määräävänä tekijänä ihmisillä ei toistaiseksi tiedetä. Parainfluenssaviruksilla on pinnallaan hemagglutiniinineuraminidaasi, joka myös pilkkoo siaalihappoa ja altistaa pneumokokki infektiolle samalla mekanismilla kuin influenssaviruskin. Parainfluenssaviruksen ja pneumokokin synergia voidaan mallintaa hiirillä käyttämällä niille virulenttia Sendai virusta, johon on siirretty ihmisen parainfluenssavirus 1:n hemagglutiniinineuraminidaasi (Alymova ym. 2005). Hiiret kuolevat virusinfektion jälkeen aiheutettuun bakteeri infektioon mutta eivät kuole, jos niille aiheutetaan ensin bakteeri infektio ja sitten virusinfektio. RSV:llä, rinoviruksella ja useilla muilla respiratorisilla viruksilla ei ole neuraminidaasia. Niiden bakteeri infektioille altistava vaikutus välittyy muilla mekanismeilla. Eräiden hiilihydraattirakenteiden lisäksi pneumokokki sitoutuu verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) reseptoriin. Koska interleukiini 1α ja tuumorinekroositekijä alfa indusoivat PAF reseptoria epiteelisoluissa, on ajateltu, että virusinfektion laukaisema sytokiinivaste voi edistää pneumokokin kiinnittymistä soluihin tämän molekyylin välityksellä. Tätä hypoteesiä on tutkittu käyttämällä PAF reseptorin antagonistia viruksen ja bakteerin interaktion in vitro kokeissa ja eläinmalleissa. PAF reseptorin induktio näyttää olevan yksi tekijä, jonka välityksellä rinovirus lisää pneumokokin kiinnittymistä soluihin (Ishizuka ym. 2003). Influenssan ja pneumokokin interaktioon hiirimallissa ei PAF reseptorin antagonistilla pystytä vaikuttamaan (McCullers ja Rehg 2002). PAF reseptorin lisäksi virusinfektiot lisäävät monien muiden molekyylien ilmentymistä solun pinnalla, ja jotkin niistä voivat olla toistaiseksi tuntemattomia pneumokokin tai muiden patogeenisten bakteerien reseptoreita. Vaurioituneen epiteelin korjaantumisen aikana ilmentyy myös molekyylejä, joihin bakteerit voivat kiinnittyä. Lopuksi Hengitystieinfektion kehittymiseen vaikuttavat usein virusinfektio, bakteeri infektio sekä isännästä riippuvat geneettiset ja ympäristötekijät yhdessä. Hengitystieinfektioita voidaan estää ja hoitaa kohdistamalla interventio virukseen, bakteeriin tai molempiin. Esimerkiksi influenssarokotteilla pystytään estämään paitsi influenssaa myös sen jälkitauteja ja influenssaan tehoavalla viruslääkkeellä bakteerikomplikaatioiden kehittymistä. Vastaavasti pneumokokkirokotteella voidaan vähentää virusinfektion komplikaationa kehittyviä keuhkokuumeita. Virusten ja bakteerien interaktio hengitysteissä tunnetaan puutteellisesti, ja tutkimus on kohdistunut vain muutamiin taudinaiheuttajiin. Epidemiologista tutkimusta ja interaktion mekanismeja selvittävää laboratoriotutkimusta tarvitaan lisää, jotta hengitystieinfektioiden ehkäisyä ja hoitoa voidaan edelleen kehittää. y d i n a s i a t Hengitystieinfektiot johtuvat hyvin usein virus ja bakteeri infektion yhteisvaikutuksesta. Virusinfektio voi luoda otolliset olosuhteet bakteeriinfektiolle vaurioittamalla epiteeliä, heikentämällä värekarvatoimintaa tai paljastamalla bakteerireseptoreja epiteelin pinnalla. Hengitysteiden sekundaarisia bakteeri infektioita on mahdollista vähentää ehkäisemällä rokotuksin edeltävä virusinfektio tai käyttämällä viruslääkkeitä. Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin? 2099

Kirjallisuutta Alymova IV, Portner A, Takimoto T, Boyd KL, Babu YS, McCullers JA. The novel parainfluenza virus hemagglutinin-neuraminidase inhibitor BCX 2798 prevents lethal synergism between a paramyxovirus and streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:398 405. Arola M, Ruuskanen O, Ziegler T, ym. Clinical role of respiratory virus infection in acute otitis media. Pediatrics 1990;86:848 55. Beadling C, Slifka MK. How do viral infections predispose patients to bacterial infections? Curr Opin Infect Dis 2004;17:185 91. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, ym. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med 1998;338:1405 12. Brogden KA, Guthmiller JM, Taylor CE. Human polymicrobial infections. Lancet 2005;365:253 5. Chonmaitree T, Henrickson KJ. Detection of respiratory viruses in the middle ear fluids of children with acute otitis media by multiplex reverse transcription:polymerase chain reaction assay. Pediatr Infect Dis J 2000;19:258 60. Christenson B, Lundbergh P, Hedlund J, Ortqvist A. Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valent pneumococcal vaccines in adults aged 65 years or older. Lancet 2001;357:1008 11. Clements DA, Langdon L, Bland C, Walter E. Influenza A vaccine decreases the incidence of otitis media in 6- to 30-month-old children in day care. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149:1113 7. Giebink GS, Berzins IK, Marker SC, Schiffman G. Experimental otitis media after nasal inoculation of streptococcus pneumoniae and influenza A virus in chinchillas. Infect Immun 1980;30:445 50. Hament JM, Aerts PC, Fleer A, ym. Enhanced adherence of streptococcus pneumoniae to human epithelial cells infected with respiratory syncytial virus. Pediatr Res 2004;55:972 8. Hament JM, Aerts PC, Fleer A, ym. Direct binding of respiratory syncytial virus to pneumococci: a phenomenon that enhances both pneumococcal adherence to human epithelial cells and pneumococcal invasiveness in a murine model. Pediatr Res 2005;58:1198 203. Hament JM, Kimpen JL, Fleer A, Wolfs TF. Respiratory viral infection predisposing for bacterial disease. FEMS Immunol Med Microbiol 1999;26:189 95. Harford CG, Leidler V, Hara M. Effect of the lesion due to influenza virus on the resistance of mice to inhaled pneumococci. J Exp Med 1949;89:53 67. Hartshorn KL, Liou LS, White MR, Kazhdan MM, Tauber JL, Tauber AI. Neutrophil deactivation by influenza A virus role of hemagglutinin binding to specific sialic acid-bearing cellular proteins. J Immunol 1995;154:3952 60. Heikkinen T, Chonmaitree T. Importance of respiratory viruses in acute otitis media. Clin Microbiol Rev 2003;16:230 41. Heikkinen T, Ruuskanen O, Waris M, Ziegler T, Arola M, Halonen P. influenza vaccination in the prevention of acute otitis media in children. Am J Dis Child 1991;145:445 8. Heikkinen T, Thint M, Chonmaitree T. Prevalence of various respiratory viruses in the middle ear during acute otitis media. N Engl J Med 1999;340:260 4. Henderson FW, Collier AM, Sanyal MA, ym. A longitudinal study of respiratory viruses and bacteria in the etiology of acute otitis media with effusion. N Engl J Med 1982;306:1377 83. Hers JFP, Masurel N, Mulder J. Bacteriology and histopathology of the respiratory tract and lungs of fatal asian influenza. Lancet 1958;2:1164 5. Ishizuka S, Yamaya M, Suzuki T, ym. Effects of rhinovirus infection on the adherence of streptococcus pneumoniae to cultured human airway epithelial cells. J Infect Dis 2003;188:1928 39. Juvén T, Mertsola J, Waris M, ym. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:293 8. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003;163:1667 72. Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, ym. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med 2003;349:1341 8. Kristo A, Uhari M, Luotonen J, ym. Paranasal sinus findings in children during respiratory infection evaluated with magnetic resonance imaging. Pediatrics 2003;111:e586 9. Lahti E, Peltola V, Virkki R, Ruuskanen O. Influenza pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2006;25:160 4. Madhi SA, Klugman KP. A role for streptococcus pneumoniae in virusassociated pneumonia. Nat Med 2004;10:811 3. McCullers JA, Bartmess KC. Role of neuraminidase in lethal synergism between influenza virus and streptococcus pneumoniae. J Infect Dis 2003;187:1000 9. McCullers JA, Rehg JE. Lethal synergism between influenza virus and streptococcus pneumoniae: characterization of a mouse model and the role of platelet-activating factor receptor. J Infect Dis 2002;186:341 50. Michelow IC, Olsen K, Lozano J, ym. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatrics 2004;113:701 7. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994;331:778 84. O Brien KL, Walters MI, Sellman J, ym. Severe pneumococcal pneumonia in previously healthy children: the role of preceding influenza infection. Clin Infect Dis 2000;30:784 9. Oliveira EC, Marik PE, Colice G. Influenza pneumonia: a descriptive study. Chest 2001;119:1717 23. Peltola VT, Murti KG, McCullers JA. Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia. J Infect Dis 2005;192:249 57. Pitkäranta A, Arruda E, Malmberg H, Hayden FG. Detection of rhinovirus in sinus brushings of patients with acute communityacquired sinusitis by reverse transcription-pcr. J Clin Microbiol 1997;35:1791 3. Puhakka T, Mäkelä MJ, Alanen A, ym. Sinusitis in the common cold. J Allergy Clin Immunol 1998;102:403 8. Puhakka T, Pitkäranta A, Ruuskanen O. Flunssa ja sen komplikaatiot. Duodecim 2000;116:39 45. Purcell K, Fergie J. Concurrent serious bacterial infections in 912 infants and children hospitalized for treatment of respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Pediatr Infect Dis J 2004;23:267 9. Ruuskanen O, Hyypiä T. Rhinovirus: is it really a relevant pathogen? Kirjassa: Kimpen JLL, Ramilo O, toim. The microbe-host interface in respiratory tract infections. Norfolk, UK: Horizon Scientific Press, 2005, s. 291 317. Ruuskanen O, Arola M, Putto-Laurila A, ym. Acute otitis media and respiratory virus infections. Pediatr Infect Dis J 1989;8:94 9. Slifka MK, Homann D, Tishon A, Pagarigan R, Oldstone MBA. Measles virus infection results in suppression of both innate and adaptive immune responses to secondary bacterial infection. J Clin Invest 2003;111:805 10. Syrjänen RK, Auranen KJ, Leino TM, Kilpi TM, Mäkelä PH. Pneumococcal acute otitis media in relation to pneumococcal nasopharyngeal carriage. Pediatr Infect Dis J 2005;24:801 6. Syrjänen RK, Kilpi TM, Kaijalainen TH, Herva EE, Takala AK. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children younger than 2 years old. J Infect Dis 2001;184:451 9. Wadowsky RM, Mietzner SM, Skoner DP, Doyle WJ, Fireman P. Effect of experimental influenza A virus infection on isolation of Streptococcus pneumoniae and other aerobic bacteria from the oropharynges of allergic and nonallergic adult subjects. Infect Immun 1995;63:1153 7. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, ym. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001;20:127 33. Winther B, Hayden FG, Arruda E, Dutkowski R, Ward P, Hendley JO. Viral respiratory infection in schoolchildren: effects on middle ear pressure. Pediatrics 2002;109:826 32. Vuori-Holopainen E, Salo E, Saxén H, ym. Etiological diagnosis of childhood pneumonia by use of transthoracic needle aspiration and modern microbiological methods. Clin Infect Dis 2002;34:583 90. Ville Peltola, LT ville.peltola@tyks.fi Terho Heikkinen, dosentti TYKS:n lastenklinikka PL 52, 20521 Turku 2100