ANTIKOAGULAATIOHOIDON SAVOTTA 8.2.2008 Hyytymishäiriöt Hematologia-HUSLAB Riitta Lassila
TAUSTAA -Suomessa yli 2% väestöstä on antikoagulaatiohoidon piirissä, yli 120 000 varfariinireseptiä - Useamman viime vuoden aikana käyttö on lisääntynyt yli 10%/v -Varfariinihoidon hyödyt ja haitat ovat selvillä, mutta hoidon turvallisuutta lisäävät keinot ovat olleet rajallisia
TEHO K vitamiini Hoidon aloitus Annostelu Seuranta Akuutti infektio Vuoto- komplikaatiot Siltaterapia Toimenpiteet Tromboosi varfariinista huolimatta TURVALLISUUS
VARFARIININ NUORALLA TANSSI Eteisvärinäpotilaan riskit: TE ICH kuolema Oden et al. Thromb Res 2006, 117: 493-99
SEURANTA Sairaanhoito (yliopistosairaalat mukana) vs AK klinikat vuotojen ja tukosten esiintyvyys 5:1-6:1 (4 vertailevaa tutkimusta) (4 vertailevaa tutkimusta) Varfariinihoidon haittavaikutusten meta-analyysi: 45 tutkimusta, n = 71 065 ~ 65% avohoidon ja 35% AK klinikan potilaita 44% hemorrhagioista sattui kun INR >3.0 48% tromboembolioista sattui kun INR <1.8 Oake et al. CMAJ 2007;176:1589-94
POC Vieriseurannan (POC) vs rutiininomaisen avohoitoseurannan vertailu: 14 satunnaistettua tutkimusta, kesto 2-24 kk, n=3049 valikoituja potilaita 11 tutkimusta ilmoitti INR tason stabiloituvan paremmin omaseurannassa, jossa potilas itse ottaa vastuun hoidosta OR tromboembolia 0.45 POC / 0.27 POC + oma lääkesäätö OR kuolema 0.61 POC / 0.37 POC + oma lääkesäätö OR vuoto 0.65 POC/ 0.93 POC + oma lääkesäätö* Heneghan et. Lancet 2006;367:404-11
VUOTOKOMPLIKAATIOT kliiniset vaaratekijät bleeding risk index kontrolloimaton hypertensio (>160/90 mm/hg), mikroverenvuodot aivojen amyloidi angiopatia kaatuilutaipumus, traumat ja alkoholismi lääkeaineet, interaktiot ja hemostaasia häiritsevät lääkkeet laboratoriokokeet INR, APTT, hematokriitti (0.30), verihiutaleet hemostaattisen tasapainon määritys: lab haaste
VUOTOKOMPLIKAATIOT LISÄÄ ÄÄNTYMÄSSÄ ICH sairaalahoidot yhden vuoden 1998-1999 aikana Cincinnatissa Vuotuinen ICH ilmaantuvuus lisääntyi 16.5 -> 24.6/ 100 000 Varfariiniin liittynyt ICH ilmaantuvuus lisääntyi 0.8 -> 4.4/ 100 000 Yli 80 -vuotiailla 2.5 -> 45.9/ 100 000 Flaherty et al. The increasing incidence of anticoagulationassociated intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;68:116-121.
2-KK KUOLLEISUUS VARFARIININ AIHEUTTAMISSA VUODOISSA 101 merkittävää verenvuotoa varfariinin aikana 50 potilasta INR > 4.5 51 potilasta INR 2.0-3.5 60 pv mortaliteetti: 26% kun INR >4.5 10% kun INR 2-3 mortaliteetti varfariini > UFH/LMWH siltaterapia mortaliteetti liittyi paitsi INR-arvoon, ICH ja syöpään Koo et al. Arch Int Med 2004;164:1557-60
VARFARIININ KUPEERAUS HÄTÄTILANTEESSATILANTEESSA Äkillinen vakava verenvuoto, esim. ICH Hätäleikkaus, aktiivisen verenvuodon aikana tai muutoin Jääplasma (Octaplas), yksi yksikkö korjaa 5-10 % TT%, volyymikuorma, volyymikorvaus vaikeassa vuodossa Protrombiinikompleksikonsentraatti (PCC): potilaan painon ja INR:n suhteessa Kun INR >4.0 Paino (kg) Cofact (ml) Octaplex (IU) 40-60 30-60 1500 60-90 60-80 2000 > 90 max 100 2500 K-vitamiini maltillinen varfariinihoidon tasapainotus: K-vitamiini ampullasta (10 mg/ml), esim. 1-3 mg iv (po), jos aiotaan palata nopeasti varfariiniin muutoin K-vitamiini 10 mg iv ja siltaterapia LMWH:lla vuodon lakattua PCC K-vitamiini 12t
BLEEDING RISK INDEX I 1. ikä >65 v 2. aikaisempi aivohalvaus 3. aikaisempi GI vuoto 4. hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta 5. hematokriitti < 30% 6. huonontunut munuaisfunktio (crea clearance < 30 ml/min ) 7. diabetes mellitus 1 piste kustakin 0 VÄHÄINEN RISKI 1-2 KOHTALAINENI 3-4 SUURI Aspinall et al for Wells. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic assessment by indication and implications for care, J Gen Intern Med 2005;20:1008
BLEEDING RISK INDEX II %/potilasvuotta varfariinin käyttöä RISKI-INDEKSI VUODOT PIENI 0.8 KOHTALAINEN 2.5 SUURI 10.6 Aspinall et al for Wells. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic assessment by indication and implications for care, J Gen Intern Med 2005;20:1008
MIKÄ NEUVOKSI 1? K-vitamiinin hallittu käyttö hätätilanteessa varfariinin kupeeraus protrombiinikompleksikonsentraateilla vuototilanteissa yleensäkin selvitettävä korjattavissa oleva K-vitamiinin vajaus annostelu iv. tai po iv valmisteesta (2-5 mg) 10 mg tabl usein tarpeettoman suuri annos siltaterapia: varfariinin sijaan LMWH etuna luonnollisten antikoagulanttien synteesin paraneminen
MIKÄ NEUVOKSI 2? epästabiileilla varfariinia saavilla potilailla on vähentynyt K-vitamiinin saanti 70 epästabiilia potilasta 6 kk satunnaistus lume - K vitamiini 150 μg 1x1 INR deviaatio korjaantui 0.28-0.11 9/35 vs 19/35 stabiloitui Sconce et al Blood 2007; 109:2419
MIKÄ NEUVOKSI 3? Goldhaber S: Possible requiem: trial- and-error warfarin, Blood 2007:110:1404 CYP2C9 (sytokromi P450) ja VKORC1 (Kvitamiinin epoksireduktaasi) polymorfiat: B-varfaD (HUSLAB) I am certain that historians will be incredulous when they study the way we have dosed warfarin since it was launched in 1950s www.warfarindosing.org
Varfariiniannoksen suunnitteluun tarkoitettu tutkimus kattaa CYP2C9-välitteistä lääkeainemetaboliaa hidastavat yleisimmät polymorfiset alleelit CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 sekä K-vitamiinin aineenvaihduntakierrossa keskeisen K-vitamiiniepoksidireduktaasin alayksikön 1 (VKORC1) ilmentymiseen vaikuttavat polymorfiset kohdat -1639G>A ja 1173C>T, jotka kaikki liittyvät keskimääräistä pienempään varfariinin annostarpeeseen. Tulos: VKORC1:*1/*1173 ja CYP2C9:*1/*2 genotyyppi. Tulkinta: Ylläkuvatun genotyyppiyhdistelmän perusteella 63-vuotiaalle potilaalle arvioitu varfariinin ylläpitoannostarve on 50 kg painavalle n. 3,1 mg/ päivä, 80 kg painavalle n. 3,6 mg/ päivä ja 120 kg painavalle n. 4,4 mg/ päivä. Varfariinin annostarve lasketaan viikoittain ja tavoitteelliseen kokonaisviikkoannokseen tulisi pyrkiä jakamalla tasainen annos viikon eri päiville soveltuvien tablettivahvuuksien mukaan. Varfariinin annostarpeeseen vaikuttavat painon ja iän lisäksi myös muut yksilötekijät, kuten lääkeaineyhteisvaikutukset, ravinto ja sekä akuutit että kroonisen sairaudet. Lopullinen annostarve määräytyy aina INR-seurannan perusteella.-cyp2c9*2-alleelin aiheuttamasta keskimääräistä hitaammasta S-varfariinin metaboliasta johtuen vakaa INR-taso saavutettaneen 1-2 viikossa. Mikäli INR-taso on mahdollista määrittää lääkityksen aloittamista seuraavana päivänä, voidaan käyttää ensimmäisenä päivänä laskennallista ylläpitoannosta suurempaa latausannosta (pyöristettynä sopivaan tablettikokoon ja -jakoon), n. 3,8 mg 50 kg painavalle, n. 4,5 mg 80 kg painavalle ja n. 5,5 mg 120 kg painavalle. CYP2C9*2-alleelit hidastavat varfariinin lisäksi monien muiden lääkeaineiden metaboliaa. Tulosta voidaan hyödyntää lääkehoitoja suunniteltaessa tai selviteltäessä poikkeavia lääkevasteita. Tutkimus ei kata muita harvinaisia geneettisiä tekijöitä, jotka voivat aiheuttaa esim. varfariiniresistenssiä. Lisätietoja: www.warfarindosing.org"
ALOITUS - ANNOSTUS - SEURANTA Aloitussuositus on 5 mg päivässä, vanhuksilla 3 mg päivässä tai tunnettu ylläpitoannos Tukos- tai suuren riskin potilailla LMWH kunnes INR on 2 vrk tavoitteessa Syöpäpotilaan primaarihoito on LMWH 6 kk (A tason näyttö, ACCP, Chest 2004) Pyritään kaikin keinoin tasaiseen vuorokausiannokseen ei 1-11/2-1-11/2 (5-7.5 mg) vaan 2-2-2-2 (6 mg) Seuranta INR min 1x/kk, aina kun lääkemuutoksia, akuutti sairaus, esim. infektio, suolistosairaus tai sydämen paheneva vajaatoiminta
INR SEURANTA JA SEKOTTAVAT TEKIJÄT inflammaatio suolistosairaus, ripuli, oksentelu muu hemostaasi, verihiutaleiden toimintahäiriöt lääkeaineinteraktiot karbamatsepiini, rifampisiini metronidatsoli, sulfonamidit, makrolidit, sienilääkkeet SSRI, NSAID, muut antitrombootit luonnontuotteet karpalo- ja greippimehu omega-3
AKUUTTI INFEKTIO varfariinin interaktiot antibioottien kanssa, kudostuho ja vuototaipumus fibrinogeeni, FVIII ja D-dimeeri nousevat tulehduksessa merkkinä infektion ja hyytymisen interaktioista K vitamiinin saanti, absorptio ja metabolia häiriintyvät proteiini C ja S ovat K vitamiiniriippuvaisia ja kärsivät tulehduksessa korvaus LMWH:lla ei suoraa tutkimusnäyttöä, mutta epäsuoraa näyttöä LMWH:n antiinflammatorisista ominaisuuksista tutkimusnäyttö syövässä, vähemmän tromboosia ja vuotokomplikaatioita LMWH:lla vrt varfariini vankka tutkimusnäyttö profylaksin tarpeellisuudesta (MEDENOX, PREVENT) sisätautipotilailla pidennetty profy suuren riskin potilailla hyödyttää (EXCLAIM, abstract, pv 38 VTE 10 pv profy 5.9% vs 4 viikkoa 2.3%)
YHTEISVAIKUTUS TOP 10 ASA 5114 Hannu Raunio: SLL 2005;60:174-5
VARFARIINI LÄÄKEAINEINTERAKTIOT TOP 5 INTERAKTIO varfariini ja NSAID varfariini ja antibiootit: makrolidit sulfonamidit kinolonit MEKANISMI GI mucosan vuodot varfariinimetabolian esto GI bakteeriflooran muutokset K vitamiinin absorptio varfariini ja fenytoiini potentiaatio TOP 5 INTERAKTIOT PITKÄAIKAISKÄYTÖSSÄ, SLL
ANTITROMBOOTTIEN LISÄÄ ÄÄNTYVÄ KÄYTTÖ Hallas et al. BMJ 2006;333:726.
ANTITROMBOOTIT JA GI VUODOT ASA 100 mg 1.8 (1.5-2.1) Klopidogreeli 1.1 (0.6-2.1) Dipyridamoli 1.9 (1.3-2.8) Varfariini 1.8 (1.3-2.4) Varfariini+ASA 5.3 (2.9-9.5) ASA+dipyridamoli 2.3 (1.7-3.3) ASA+klopidogreeli 7.4 (3.5-15) ASA+klopidogreeli+varfariini?? Hallas et al. BMJ 2006 online
TROMBOOSI VARFARIINISTA HUOLIMATTA INR historia useamman viikon ajalta syöpä fosfolipidivasta-aineoireyhtymä tulehdus fibrinogeeni FVIII proteiini C ja S vajaukset, vaskuliitit aterotromboosi
SILTATERAPIA BRIDGING THERAPY Iso leikkaus tai toimenpide, riskibiopia INR max 1.5 (Kearon, Hirsh; Current concepts NEJM, 1997;336:1506-11) Pieni tai kohtalainen tromboosiriski Silta LWMH profylaksiannos 5000 U daltepariini (D) 40 mg enoksapariini (E) Aloitus viimeistään 12 t kirurgian jälkeen Suuri tromboosiriski hiljattain (<3 kk) KE/SLT mitraaliläppäproteesi aiempi tromboembolinen sairaus AF,sydänsairaus,EF<30% SIlta LMWH hoitoannos tilanteen mukaan alennettu painonmukainen annos: esim. 5000 U x 2 D or 40-60 mg x 2 E Huomaa kokonaishemostaasi ja munuaisfunktio HUS Intra Ohjeita Tromboosiprofylaksisuositus, liite 2
YHTEENVETO Tasainen annostelu, muut lääkkeet, kuumeinen infektio, suolistosairaudet, vaikeutuva sydämen vajaatoiminta, Potilaiden omaseuranta vierilaitteilla, potilasohjaus kansallinen ohjeistus laitteiden monitorointi, käyttäjien ja potilaiden ohjeistus ISMAAP International Self Monitoring Association of Oral Anticoagulated Patients Vuotoriskiarvio, bleeding score index Varfariinin korvaus LMWH:lla operaatiot (siltaterapia), maligniteetti, infektiot? Epästabiilin INR:n tasapainotus K-vitamiinilla Varfariiniannokseen assosioivat geenitestit, kohdennettu apuväline? Uudet p.o. antikoagulantit alkuun tromboosiprofylaksiin: dabigatraani (4/08), rivaroksabaani...