Miten virusinfektioiden myöhäisvaikutuksia

Virologia Heikki Hyöty, Matti Lehtinen ja Merja Roivainen Virukset voivat aiheuttaa myöhäisvaikutuksia, jotka poikkeavat akuutin infektion klassisesta taudinkuvasta. Esimerkkejä tästä ovat mm. HI-viruksen aiheuttama immuunikato ja hepatiitti B -viruksen aiheuttama maksasyöpä. Ne voivat kehittyä hitaasti ja liittyä infektion pitkittymiseen tai ilmaantua äkillisesti akuutin infektion yhteydessä. Viimeaikaiset tutkimustulokset viittaavat siihen, että infektiot ovat merkittävä riskitekijä monen kroonisen taudin synnyssä. Mikäli tämänkaltainen syy-yhteys voidaan luotettavasti varmistaa, viruslääkkeitä ja -rokotteita voitaisiin käyttää näiden sairauksien ehkäisyssä. Esimerkkinä tästä ovat jo nykyisin käytössä olevat poliorokotteet poliohalvauksen ehkäisyssä ja hepatiitti B -rokotteet maksasyövän ehkäisyssä. Tässä artikkelissa tarkastellaan nykykäsitystä virusten osuudesta kroonisten tautien synnyssä sekä virologian tarjoamia mahdollisuuksia näiden sairauksien ehkäisyyn tulevaisuudessa. Miten virusinfektioiden myöhäisvaikutuksia voidaan tutkia? Virusinfektioiden myöhäisvaikutusten selvittämistä vaikeuttavat pitkä aika infektion ja taudin oireiden ilmaantumisen välillä sekä mahdolliset yhteisvaikutukset muiden riskitekijöiden kanssa. Virusten määrä voi myös olla hyvin pieni tai virus on jo voinut kokonaan hävitä elimistöstä taudin oireiden ilmaantuessa. Mm. näistä syistä poikkileikkaustutkimukset, joissa aineistona on tautiin jo sairastuneita potilaita, eivät välttämättä kykene paljastamaan syy-yhteyttä. Virusinfektioiden myöhäisvaikutusten selvittämisessä pyritäänkin käyttämään prospektiivisia tutkimuksia, joissa selvitetään riskitekijöiden esiintymistä alun perin terveillä henkilöillä ja heitä seurataan, kunnes osa sairastuu tutkittavaan tautiin. Näin voidaan todeta myös tautiprosessin alkuvaiheisiin liittyvät infektiot. Tämän lisäksi tarvitaan tietoa mekanismeista, joilla virus aiheuttaa tautiin johtavat solu- ja elinmuutokset. Tähän mennessä virukset on liitetty jo varsin monien kroonisten tautien etiologiaan (taulukko 1). Virukset ja immuunisairaudet Immuunisairauksilla tarkoitetaan tauteja, joiden patogeneesissä immuunivasteella on tärkeä osuus. Näitä ovat mm. autoimmuunitaudit, joissa elimistön immuunijärjestelmä hyökkää omia kudoksia kohtaan. Tautiprosessi voi käynnistyä geneettisesti alttiissa yksilöissä ympäristötekijöiden vaikutuksesta, ja virusinfektiot kuuluvat tärkeimpiin näistä tekijöistä. Virusinfektioiden osuutta on epäilty mm. tyypin 1 diabeteksessa, pesäkekovettumataudissa (MS) ja reumasairauksissa. Viruksen aiheuttaman autoimmuunireaktion mekanismit. Virusinfektioihin liittyy usein ohimeneviä autoimmuuni-ilmiöitä, jotka eivät yleensä johda kliinisesti merkityksellisiin kudosvaurioihin. Kudosvaurio saattaa kuitenkin syntyä, mikäli autoimmuunireaktio pitkittyy tai on poikkeuksellisen voimakas. Tämä voi tapahtua ainakin seuraavilla mekanismeilla: Virusinfektiot saattavat kroonistua, jos immuunijärjestelmä ei kykene poistamaan virusta elimistöstä. Näin käy esimerkiksi HIV-infektiossa ja usein myös hepatiitti B- ja C -infektioissa. Krooniseen virusinfektioon liittyy autoimmuu- Duodecim 2000; 116: 79 87 79

Taulukko 1. Esimerkkejä joistakin kroonisista sairauksista, joiden etiologiaan tietyn virusinfektion tiedetään tai epäillään liittyvän. Sairaus Osoitettu Epäilty aiheuttaja 1 aiheuttaja 2 Pahanlaatuiset taudit Maksasyöpä HBV, HCV Kohdunkaulan syöpä HPV16 ja HPV18 Kaposin sarkooma HIV HHV8 Hodgkinin tauti EBV T-soluleukemia HTLV-I Immunosuppressiopotilai- HIV, EBV den lymfoproliferaatiot Burkittin lymfooma EBV Nenänielukarsinooma EBV Anogenitaalisyövät HPV16 monet HPV- (muut kuin kohdun- tyypit kaulasyöpä) Suu-, nielu- ja ruokatorvi- HPV16 syöpä Ihosyöpä monet HPVtyypit Muut sairaudet AIDS HIV Velttohalvaus poliovirukset Krooninen hepatiitti/kirroosi HBV, HCV SSPE tuhkarokkovirus Tyypin 1 diabetes enterovirukset, synnynnäinen vihurirokko MS-tauti HSV, EBV, HHV6 Kardiomyopatiat enterovirukset Ateroskleroosi CMV, HSV, enterovirukset CMV = sytomegalovirus, EBV = Epstein Barrin virus, HHV6 = ihmisen herpesvirus 6, HIV = ihmisen immuunikatovirus, HPV = ihmisen papilloomavirus, HSV = herpes simplex -virus, SSPE = subakuutti sklerosoiva panenkefaliitti. 1 Useita pitkittäistutkimuksia, joiden mukaan infektio lisää sairastumisriskiä, ja interventiotutkimuksia, joiden perusteella infektion estäminen vähentää sitä. 2 Tapaus-verrokki- tai poikkileikkaustutkimuksia, joiden mukaan infektioon liittyy lisääntynyt sairastumisriski, ja toimiva koe-eläinmalli. ni-ilmiöitä, ja niiden taudinkuva voi muistuttaa suuresti autoimmuunitautia (esim. hepatiitti C -infektio). Mikäli viruksen ja elimistön proteiineissa on samankaltaisia rakenteita, immuunivaste voi reagoida ristiin niiden välillä (molecular mimicry). Yhteiset rakenteet ovat sinänsä suhteellisen yleisiä (Hyöty 1991), mutta ne johtavat vain harvoin ristireaktioihin ja autoimmuuni-ilmiöihin. Edellytyksenä on, että immuunijärjestelmä kykenee tunnistamaan ne. Viruksista on kuvattu rakenteita, jotka kykenevät stimuloimaan T-solun reseptoria sen epitooppispesifisyydestä riippumatta. Tämänkaltaisia rakenteita kutsutaan superantigeeneiksi. Seurauksena on voimakas polyklonaalinen T-soluaktivaatio, jossa myös monet autoreaktiiviset kloonit voivat aktivoitua. Monet virukset kykenevät infektoimaan immuunijärjestelmän soluja tai vaikuttamaan niihin epäsuorasti esimerkiksi tulehdusreaktiossa indusoituvien sytokiinien välityksellä. Seurauksena voi olla immuunijärjestelmän tasapainon muuttuminen autoimmuunireaktioita suosivaksi. Virukset ja tyypin 1 diabetes. Esimerkkinä virusten ja autoimmuunitautien yhteydestä käsittelemme tarkemmin tyypin 1 eli nuoruustyypin diabetesta. Sitä pidetään tyypillisenä elinspesifisenä autoimmuunitautina, jossa immuunijärjestelmä tuhoaa haiman insuliinia tuottavat beetasolut. Siihen liittyy beetasolujen rakenteisiin suuntautuvien autovasta-aineiden ilmaantuminen verenkiertoon. Diabeteksen synnylle altistavat ja siltä suojaavat tietyt geenit, erityisesti HLA-DQ-alueen geenit. Ympäristötekijöillä on merkittävä osuus taudin synnyssä, ja virusinfektioita on epäilty jo pitkään. Esimerkiksi synnynnäisen vihurirokon sairastaneista noin 20 %:lle kehittyy myöhemmin diabetes (Yoon 1995). Tätä nykyä suurin mielenkiinto kohdistuu enteroviruksiin, joita esiintyy yleisesti kaikissa ikäryhmissä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että diabeetikoilla esiintyy enterovirusvasta-aineita useammin kuin verrokeilla (Yoon 1995). Hiljattain on diabeetikoiden verestä löydetty myös enterovirusten geenisekvenssejä (RNA) useammin kuin verrokeilta (Hyöty ym. 1998, Nairn ym. 1999). On myös kuvattu tapaus, jossa diabetekseen kuolleen pojan haimasta viljeltiin enterovirus (coxsackievirus B4), joka edelleen hiireen siirrettynä aiheutti hiirelle diabeteksen (Yoon 1995). Enterovirusten rakenteita on löydetty enterovirusinfektioon kuolleiden lasten haiman beetasoluista (Foulis ym. 1990), mutta niitä ei ole löydetty diabeetikoiden haimoista (Foulis ym. 1990, 1997). Diabeetikoiden beetasoluissa on kuitenkin todettu epänormaalin paljon alfainterferonia, jota syntyy virusinfektioiden aikana (Foulis ym. 1987a). 80 H. Hyöty ym.

A B C 7 6 5 4 3 2 1 1. GLUK 2. GLUK 3. TH + GLUK 0 Solukontrolli CBV-3 Kuva 1. Enterovirusinfektio (coxsackievirus B3) ihmisen viljellyissä beetasoluissa: immunofluoresenssitekniikalla tehty kaksoisvärjäys infektoiduista beetasoluista (1 vrk infektion jälkeen). Insuliinia tuottavat solut näkyvät punaisina, coxsackie B3 -viruksella (CBV3) infektoidut solut vihreinä ja infektoituneet insuliinia tuottavat beetasolut keltaisina. A) Infektoimaton soluviljelmä. B) CBV- 3:lla infektoidut solut. C) Beetasolujen insuliinierityksen heikkeneminen infektion vaikutuksesta. Solujen insuliinieritystä tutkittiin glukoosistimulaation jälkeen (1. GLUK = välitön vaikutus, 2. GLUK = sekundaarinen vaikutus) ja farmakologisen stimulaation jälkeen (3. TH+GLUK = teofylliini+glukoosi) kuuden vuorokauden kuluttua infektiosta. Kuvassa on ilmoitettu stimulaatiokertoimet lähtötasoon verrattuna. Enterovirukset aiheuttavat diabeteksen kaltaisen taudin myös hiirissä ja tuhoavat beetasoluja laboratorio-olosuhteissa (Yoon 1995). Tällöin ne mm. heikentävät beetasolujen insuliinineritystä (kuva 1) (Roivainen ym. 2000) ja lisäävät luokan 1 HLA-molekyylien määrää beetasolujen pinnalla (Parkkonen ym. 1992), mikä puolestaan voi voimistaa sytotoksista immuunivastetta. Vastaava HLA-molekyylien induktio on havaittu myös diabeetikoiden haimoissa (Foulis ym. 1987b). Ensimmäiset ja toistaiseksi ainoat prospektiiviset seurantatutkimukset on julkaistu Suomesta osana valtakunnallista Lasten Diabetes Suomessa (DiMe) -projektia. Diabeetikkolasten terveitä sisaruksia seurattaessa havaittiin, että enterovirusinfektiot lisäsivät heidän riskiään sairastua myöhemmin diabetekseen (Hyöty ym. 1995, Hiltunen ym. 1997, Lönnrot ym. 1999). Erityisen usein enterovirusinfektioita esiintyi diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden ilmaantumisen aikaan (kuva 2). Lisäksi on ha- 81

ICA (JDF-yksikkö) 1 500 Diabetes GADA (suhteellinen yksikkö) 150 1 000 100 500 50 0 0 + + + + Virus-RNA -40-38 -35-28 -23-20 -16-13 -7-4 0 2 Seuranta-aika (kk ennen diabetesta) Kuva 2. Enterovirus-RNA:n esiintyminen seerumissa DiMe-tutkimuksen lapsella, jolle ilmaantui seurannan aikana ensin autovastaaineita ja myöhemmin kliininen tyypin 1 diabetes. Lapsella todettiin enteroviruksen RNA:ta neljässä näytteessä (+). Autovastaainepitoisuuksissa havaittiin merkitsevä kasvu samanaikaisesti toisen infektion kanssa ( = saarekesoluvasta-aineet, ICA, = glutamiinidekarboksylaasivasta-aineet, GADA). Diabeteksen oireet ilmaantuivat kolme vuotta myöhemmin, jolloin lapsella todettiin taas enteroviruksen RNA:ta seerumissa. Viitettä kroonisesta infektiosta ei havaittu. Kuva perustuu aikaisemman julkaisun (Lönnrot ym. 1999) tietoihin. vaittu, että äidin raskausaikana sairastama enterovirusinfektio lisää lapsen diabetesriskiä (Dahlquist ym. 1995, Hyöty ym. 1995). Tämä viittaa siihen, että enterovirusinfektio voi vaurioittaa beetasoluja jo sikiökaudella. Kaiken kaikkiaan havainnot viittaavat siihen, että enterovirukset voivat käynnistää beetasoluja tuhoavan prosessin jo vuosia ennen diabeteksen oireiden ilmaantumista. Tämä päätelmä pyritään parhaillaan varmistamaan uusissa seurantatutkimuksissa. Viruksen aiheuttaman beetasoluvaurion mekanismeja ei tunneta tarkoin. Yksi eniten tutkituista mahdollisuuksista on ristireaktio viruksen ja beetasolun rakenteiden välillä. Mm. enterovirusten 2C-proteiinissa on samanlainen aminohappojakso kuin yhdessä beetasolun autoantigeenissa, glutamiinihappodekarboksylaasissa, mutta sen patogeneettistä merkitystä ei ole lopullisesti selvitetty (Atkinson ym. 1997). Diabetes on hyvä esimerkki siitä, miten hankalaa syysuhteen varmistaminen on. Vaikka on ilmiselvää, miten suuria mahdollisuuksia esimerkiksi enterovirusten etiologisen osuuden varmistuminen tarjoaisi diabeteksen ehkäisyyn, lopullista selvyyttä ei vieläkään ole saatu. Näyttääkin siltä, että joudumme odottamaan ainakin muutamia vuosia, ennen kuin virusten riskivaikutus voidaan luotettavasti varmistaa. Virukset ja sepelvaltimotauti Diabeteksen tavoin myös sepelvaltimotaudin synnystä on esitetty teoria, jonka mukaan tauti syntyisi toistuvien endoteelisoluja vaurioittavien tapahtumien seurauksena (Pesonen ja Paakkari 1996, Libby 1999). Näin syntyvä ahtautuma pahenee kerta kerralta, kunnes se lopulta johtaa kliinisiin oireisiin. On mahdollista, että mikrobi-infektiot voivat osaltaan edistää endoteelisoluvaurion syntyä ja jouduttaa sen etenemistä. Mahdollisia mekanismeja on useita. Infektio endoteelisoluissa voi sinänsä aiheuttaa soluvaurion, tai vaurio saattaa syntyä infektion laukaiseman tulehdusreaktion tai autoimmuuniprosessin seurauksena (Wick ym. 1997, Ross 1999, Libby 1999). Sepelvaltimotaudin syntyyn on yhdistetty useita mikrobeja. Vahvin epidemiologi- 82 H. Hyöty ym.

nen näyttö on saatu kroonisia hengitystieinfektioita aiheuttavan Chlamydia pneumoniaen yhteydestä sepelvaltimotautiin (Saikku ym. 1988, Danesh 1999). Enterovirusten yhteys sepelvaltimotautiin. Ajatus enterovirusten osallistumisesta sepelvaltimotaudin syntyyn ei ole uusi. Jo 30 vuotta sitten kuvattiin, kuinka tietyn enteroviruksen (coxsackie B -virus) aiheuttama infektio hiiressä aikaansaa sepelvaltimotaudille tyypillisiä varhaisoireita (Sohal ym. 1968). Havainnon seurauksena sepelvaltimotautiin sairastuneilta alettiin etsiä viitteitä coxsackie B -virusinfektiosta, mutta näiden virusten osuutta ei kyetty tuolloin osoittamaan vakuuttavasti. Aiemmissa enteroviruksiin liittyvissä selvityksissä tutkittiin ainoastaan joitakin kuudesta coxsackie B -viruksesta, vaikka ihmisessä tautia aiheuttavia enteroviruksia on kaikkiaan 64. Kehittämäämme enterovirusten ryhmäspesifistä vasta-ainemittausmenetelmää käyttäen voimme tutkia henkilön»enterovirushistoriaa», jonka ajattelemme heijastelevan sairastettujen enterovirusinfektioiden kokonaismäärää. Suomalaisista prospektiivisesti kerätyistä seerumiaineistoista havaitsimme, että enterovirusvasta-ainepitoisuudet olivat myöhemmin sydäninfarktiin sairastuneilla miehillä suuremmat kuin terveillä verrokeilla (Roivainen 1999). Suuri enterovirusvasta-ainepitoisuus on itsenäinen, tupakoinnista ja muista klassisista riskitekijöistä riippumaton riskitekijä nimenomaan miehillä, jotka sairastuivat infarktiin alle 49-vuotiaana. Heidän riskinsä oli yli nelinkertainen, jos heillä oli suuri enterovirusvasta-ainepitoisuus (Roivainen ym. 1998). Tutkiessamme Kansaneläkelaitoksen autoklinikka-aineistosta enterovirusvasta-aineiden ja sydäninfarktin yhteyttä havaitsimme, että enterovirusvasteisiin liittyvä sydäninfarktiriski oli erityisen suuri miehillä, joilla oli pienet kolesteroliarvot (Reunanen ym. julkaisematon havainto). Sitä vastoin Helsinki Heart Studyssa, jossa seurantatutkimuksen piiriin oli otettu vain hyperkolesteroleemisia miehiä, ei suurikaan enterovirusvasta-ainepitoisuus ollut tulostemme mukaan riskitekijä (Roivainen ym. 1999). Herpesryhmän virusten yhteys sepelvaltimotautiin. Myös herpesryhmän virukset voivat liittyä ateroskleroosiin ja sepelvaltimotautiin. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että vasta-aineet sytomegalovirusta (CMV) kohtaan lisäävät valtimotaudin riskiä, etenkin sydämensiirtojen yhteydessä (Danesh ym. 1999). Joissakin tutkimuksissa vaara myös kasvoi suurenevan vasta-ainepitoisuuden myötä. On mahdollista, että CMV:n lisäksi muutkin herpesvirukset voivat edistää sepelvaltimotaudin syntyä. HSV- ja CMV-virusten antigeeneja ja nukleiinihappoja on löydetty tapaturmaisesti kuolleiden sepelvaltimotautipotilaiden valtimoiden vauriokohdista (Pesonen ja Paakkari 1996, Bruggeman 1999). Serologisia tutkimuksia herpes simplex 1 ja 2 -virusten (HSV1 ja 2) mahdollisesta osuudesta on tehty hyvin vähän (Danesh ym. 1999). Prospektiivisessa Helsinki Heart Studyssa tutkimme eri mikrobi-infektioiden vaikutusta sepelvaltimotaudin riskiin (Roivainen ym. 1999). Määritimme ennen infarktia kerätyistä seeruminäytteistä vasta-ainearvot valtimosairauksiin yhdistetyille mikrobeille, kuten C. pneumoniealle, H. pylorille, CMV:lle, HSV 1:lle ja enteroviruksille. Testatuista vasta-aineista suurimman riskin aiheutti HSV 1. Suuren vasta-ainepitoisuuden vaikutuksesta sairastumisriski lisääntyi kaksinkertaiseksi. Jos lisäksi huomioitiin akuutista tulehduksesta kertova C-reaktiivisen proteiinin suurentunut pitoisuus, vaara suureni entisestään. Sepelvaltimotaudin syntyä on ollut vaikea selittää yksinomaan klassisten riskitekijöiden kuten suuren kolesterolipitoisuuden, tupakoinnin ja verenpaineen avulla. Näyttääkin ilmeiseltä, että näiden lisäksi asiaan vaikuttavat myös mikrobi-infektiot ja tulehdusreaktiot. Tarvitaan vielä paljon lisätutkimuksia, ennen kuin mikrobiinfektioiden merkitys sepelvaltimotaudin synnyssä saadaan varmistettua ja voidaan ajatella ehkäisyä esimerkiksi rokotuksin. Virukset ja syöpä Syöpäriskiä lisääviä viruksia ovat mm. hepatiitti B ja C -virukset (HBV, HCV), ihmisen papilloomaviruksen (HPV) onkogeeniset tyypit, Epstein Barrin virus (EBV) ja ihmisen T-soluleukemiavirus (HTLV). Näiden virusinfektioiden eh- 83

Taulukko 2. Infektion esiintyvyys, vaarasuhde, väestötason syyosuus ja vuotuinen raportoitu tapausmäärä maailmassa virusten aiheuttamissa tai aiheuttamiksi epäillyissä syöpätaudeissa. Virus/syöpä Infektion Suhteellinen Väestötason Tapauksia Tutkimus esiintyvyys, % riski syyosuus, % HBV/maksasyöpä 0.1 10 1 20 60 286 000 Pisani ym. 1997 HCV/maksasyöpä 0.5 3 25 24 113 000 Pisani ym. 1997 HPV16/kohdunkaulansyöpä 25 12 44 182 000 Lehtinen ym., julkaisematon havainto EBV/Hodgkinin tauti 95 3 50 31 000 Lehtinen ym. 1993, Pisani ym. 1997 EBV/nenänielukarsinooma 95 1 35 0 90 0 52 000 Pisani ym. 1997, Lehtinen ym. julkaisematon havainto 1 HBs-antigeenin kantajia käiseminen ehkäisisi valtaosan maksasyövästä ja kohdunkaulansyövästä, noin 50 % Hodgkinin taudista ja mahdollisesti nenänielukarsinooman sekä endeemisen T-soluleukemian, eli yhteensä 10 15 % kaikista syövistä (taulukko 2). HCVja HTLV-rokotteiden kehittely on alkuvaiheessa tai kesken, mutta EBV-rokotteen kehittely on jo sangen pitkällä. HPV-rokotteet ovat kliinisissä kokeissa, ja rokote HBV:tä vastaan on ollut käytössä pitkään. HBV:n, HPV:n ja EBV:n aiheuttamille infektioille ja syöville yhteisiä piirteitä ovat niiden yleisyys, viruksen DNA:n säilyminen ja ilmentyminen kasvainsoluissa, virusproteiinien vuorovaikutus solun kasvunrajoitegeenituotteiden kanssa (taulukko 3) sekä viruksiin kohdistuva immuunivaste. Tämän perusteella voidaan olettaa, että sekä infektio että sen aiheuttama syöpä ovat periaatteessa torjuttavissa rokottamalla. Maksasyöpä. Klassisen seerumihepatiitin aiheuttajat hepatiitti B ja C -virukset löydettiin jo 1960- ja 1980-luvuilla (Lappalainen ym., tässä numerossa). HBV:n X-proteiinin vuorovaikutuksen p53-kasvunrajoitegeenituotteen kanssa ja toisaalta myös sen taipumuksen integroitua isäntäsolun genomiin on arveltu myötävaikuttavan maksasyövän syntyyn (taulukko 3). Toisaalta HCV:n kroonisesti infektoiman maksasolukon nopea uusiutuminen saattaa jo sinänsä altistaa tarvittaville mutaatioille. Sekä krooniseen HBV- että HCV-infektioon liittyy 100-kertainen suhteellinen riski sairastua maksasyöpään (Ince ja Wands 1999). Aikaisemmin sairastettuun mutta ei-kroonistuneeseen infektioon liittyvä riski on selvästi pienempi, noin 5 25-kertainen (Pisani ym. 1997). HBV:n ja HCV:n väestötason syyosuudeksi (se osuus maksasyövistä, joka olisi ehkäistävissä estämällä kyseiset infektiot) on arvioitu maailmanlaajuisesti noin 80 % (taulukko 2). Vastikään on Yhdysvalloista julkaistu tuloksia, joiden mukaan HBV-infektioiden äkillinen yleistyminen 1980-luvulla on voinut johtaa kymmenen vuotta myöhemmin havaittuun maksasyövän ilmaantuvuuden ja mortaliteetin nopeaan kasvuun (muutokset 100 ja 50 %) (El- Serag ja Mason 1999). Todetut HBV-tartunnat onkin syytä hoitaa mahdollisimman hyvin esimerkiksi uusilla yhdistelmähoidoilla (Lappalainen ym., tässä numerossa), sillä 2 4 %:ssa kirroosivaiheeseen edenneistä tapauksista ilmaantuu maksasyöpä vuoden kuluessa (Di Bisceglie ym. 1988). HBV-rokotteen käyttöönotto väestötasolla Taiwanissa ja Länsi-Afrikassa, joissa kroonisten kantajien määrä vaihtelee välillä 15 50 %, on johtanut runsaassa kymmenessä vuodessa erinomaiseen tulokseen. Rokotteen 90-prosenttinen teho oireista infektiota vastaan 95-prosenttinen teho kroonista kantajuutta vastaan sekä lasten maksasyövän ilmaantuvuuden romahtaminen rokotetuilla (Chang ym. 1997, Ince ja Wands 1999) ovat olleet varsin vakuuttavia todisteita rokotusten mahdollisuuksista taistelussa syöpää vastaan. Menestystarinan takana lienee HBV s -antigeenin muodostaman partikkelin kyky löytää tiensä luokan I HLA:n välittämään antigeenipresentaatioon (Schirmbeck ym. 1995), mikä puolestaan johtaa sytotoksisten T-lymfosyyttien aktivoitumiseen. 84 H. Hyöty ym.

Taulukko 3. Virusten ja isäntäsolun/elimistön vuorovaikutukset syövässä Hillemanin (1998) mukaan. Vuorovaikutus Solutason muutos Virus / Syöpä Virusten varhaiset val- Solusyklin nopeutuminen, HPV / kohdunkaulansyöpä kuaisaineet sitoutuvat/ apoptoosin estyminen, HBV / maksasyöpä tuhoavat kasvunrajoite- DNA:han syntyneet vir- EBV / lymfoproliferaatiot geenituotteita heet eivät korjaannu SV40 / mesoteliooma Virusten varhaiset valkuais- Korvaavat tai täydentävät EBV / Hodgkinin tauti aineet / sytokiinit sytokiinien solun- HIV ja HHV8 / Kaposin sarkooma jakautumiskäskyjä DNA:n integroituminen, Proto-onkogeenien HTLV / T-soluleukemia insertionaalinen muta- aktivoituminen / solu- HBV / maksasyöpä geneesi syklin nopeutuminen Kromosomitranslokaatiot Proto-onkogeenien EBV / Burkittin lymfooma aktivoituminen / solusyklin nopeutuminen Auttaja-T-solujen / Langer- Immunologisen valvonnan HIV / Kaposin sarkooma ja hansin solujen lyyttinen murtuminen lymfoproliferaatiot infektio HPV / kohdunkaulansyöpä Kohdesolukon jatkuva Lisääntyneen solunjakau- HCV / maksasyöpä infektio tumisen vuoksi spontaa- EBV / Burkittin lymfooma nisti syntyvät pahanlaatuiset muutokset EBV = Epstein Barrin virus, HPV = ihmisen papilloomavirus, HTLV = ihmisen T-soluleukemiavirus HCV:n pintavalkuaisaineiden suuri antigeeninen vaihtelu ja erot eri maantieteellisten isolaattien välillä viittaavat siihen, että rokotetta HCV:tä ja maksasyöpää vastaan joudutaan vielä odottamaan. Kohdunkaulan syöpä. Sukupuoliyhteydessä tarttuvista yli 20 HPV-tyypistä ihmiselle syöpävaaraa aiheuttaviksi on varmistettu tyypit 16 ja 18 (IARC 1995), mutta myös lukuisiin muihin kohdunkaulan syövästä löytyviin HPV-tyyppeihin tulee suhtautua kuin ne aiheuttaisivat syöpää. HPV16- ja HPV18-DNA:n löytyminen 40 45-vuotiaalta naiselta merkitsee 50 100-kertaista kohdunkaulasyövän suhteellista riskiä (IARC 1995, Pisani ym. 1997). Valtaosa nuorena saaduista infektioista kuitenkin paranee, ja suhteellinen vaara sairastua kohdunkaulan syöpään edellä mainittujen HPV-tyyppien aiheuttamien infektioiden jälkeen on 3 12-kertainen (Lehtinen ym., julkaisematon havainto). Seksuaalitapojen muutos 1960-luvulta 1990- luvulle on merkinnyt yhdyntöjen aloittamisiän yleistä laskua ja partnereiden määrän kasvua. Muutokset (2 5 vuotta varhaisempi aloittamisikä ja 2 3-kertainen partnerimäärä) ovat olleet hyvin huomattavia varsinkin nuorimmissa ikäryhmissä (Kontula ja Haavio-Mannila 1993). Sukupuoliyhteydessä tarttuvien mikrobien kuten HPV:n tasapaino väestötasolla on samanaikaisesti käynyt läpi mullistuksen, jonka suuruudesta ja pitkäaikaisvaikutuksista ei ole täyttä käsitystä. Se näkyy kohdunkaulan syövästä löydettävien HPV-tyyppien jakaumassa: HPV16:n ja 33:n absoluuttinen osuus on vähentynyt 15 % ja tilalle on tullut muita HPV-tyyppejä (Lehtinen ym. 1998). Se näkyy myös kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuden nopeana kasvuna alle 45-vuotiailla naisilla (Anttila ym. 1998). Luotettavia ennusteita tulevasta kehityksestä toivotaan saatavan HPV-infektioiden ja kohdunkaulasyövän esiasteiden ilmaantuvuustrendien vertailusta; jo nyt valmistaudutaan kohdunkaulasyövän torjunnan järjestämiseen HPV-seulonnan tai rokotteen pohjalta. Syöpää aiheuttavien HPV-tyyppien yleisyyden ja niihin liittyvän suhteellisen riskin perusteella 85

on pyritty arvioimaan väestötason syyosuutta (taulukko 2). Pitkittäistutkimuksiin perustuvan katsausartikkelimme mukaan 44 % kohdunkaulan syövistä voitaisiin estää, jos HPV16-infektiot pystyttäisiin ehkäisemään (Lehtinen ym., julkaisematon havainto). IARC:n poikkileikkaustutkimuksiin perustuva arvio kaikkien syöpää aiheuttavien HPV-tyyppien ehkäisyn tehosta kohdunkaulan syövän torjunnassa on 82 % (Pisani ym. 1997). HPV:t ovat vaipattomia viruksia, joiden kapsidirakennetta muodostavalla L1-valkuaisaineella on taipumus muodostaa itsestään tyhjiä, DNA:ttomia viruksen kaltaisia partikkeleita (virus-like particles, VLP). Näitä partikkeleita sisältävät VLP-rokotteet ovat tarjonneet täyden suojan HPV-infektiota ja syöpää vastaan eläinkokeissa. Niiden tiedetään synnyttävän neutraloivia vasta-aineita vereen ja limakalvoille, ja ne indusoivat myös sytotoksisen T-soluvasteen (Galloway 1998). VLP-rokotteen tehoa voidaan mitä todennäköisimmin parantaa valmistamalla nk. kimeerisiä rokotteita, joihin on lisätty eri HPV-tyypeille immunologisesti yhteinen onkoproteiini E6 tai E7 (Lehtinen ym. 1995). Myös useiden eri HPV-tyyppien sisällyttäminen samaan rokotteeseen on suuren mielenkiinnon kohteena, koska mm. luonnollisten, syöpään liittymättömien HPV6/11 -infektioiden tiedetään suojaavan kohdunkaulan syövältä (Luostarinen ym. 1999). Hodgkinin tauti ja nenänielun karsinooma. Epstein Barrin viruksen (EBV) ja Hodgkinin taudin välinen syy-yhteys on tunnettu 1980-luvun lopulta lähtien (Lehtinen ym. 1993). Nenänielun karsinooman suhteen todistusaineisto on sitä vastoin edelleenkin puutteellinen (taulukko 2). EBV piileskelee kuolemattomiksi muuttamissaan B-lymfosyyteissä ilmentäen vain EBNA- 1-geeniään. Mahdollisuudet puuttua terapeuttisella rokotteella tämäntyyppiseen solun ja viruksen vuorovaikutukseen ovat käytännössä olemattomat. Toisaalta immunosuppressoiduilla potilailla monetkin viruksen geeneistä voivat ilmentyä. Terapeuttisten EBV-rokotteiden tehoa ollaankin testaamassa näillä potilailla esiintyvän nopeasti proliferoituvan EBV-positiivisen lymfoblastoidin solukon hoidossa. Tulevaisuuden mahdollisuudet Virustautien kirjo on laajentumassa akuuteista infektioista kroonisten sairauksien suuntaan. 1900-luvun lopulla virusten osuus monien kroonisten sairauksien riskitekijänä on varmistunut, ja 2000-luvulla virologian merkitys immuunisairauksien ja pahanlaatuisten sairauksien ehkäisyssä kasvaa. Kroonisten tautien patogeneesiin liittyviä viruksia löydettäneen lisää, ja joidenkin tautien aiheuttajiksi voi löytyä aiemmin tuntemattomia viruksia. Viruslääkkeiden ja -rokotteiden kehitys tulee tarjoamaan entistä paremmat mahdollisuudet näiden infektioiden ehkäisyyn ja hoitoon. Profylaktinen immunisaatio on jo osoittanut voimansa hepatiitti B -viruksen aiheuttaman maksasyövän torjunnassa. Tulevaisuudessa vastaavia läpimurtoja voidaan odottaa ainakin joidenkin autoimmuunitautien sekä kohdunkaulansyövän torjunnassa. *** Kiitämme Suomen Akatemiaa, Sigrid Juséliuksen säätiötä, Diabetestutkimussäätiötä ja Syöpäjärjestöjä saamastamme arvokkaasta tuesta. Kirjallisuutta Anttila A, Pukkala E, Nieminen P, Hakama M. Kohdunkaulansyövän ilmaantuvuus on Suomessa selvästi suurenemassa. Duodecim 1998;114:1117 24. Atkinson MA, Bowman MA, Campbell L, Darrow BL, Kaufman DL, Maclaren NK. Cellular immunity to a determinant common to glutamate decarboxylase and Coxsackie virus in insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1997: 94:2125 9. Bruggeman C. Cytomegalovirus is involved in vascular pathology. Am Heart J 1999 (painossa). Chang M-H, Chen C-J, Lai M-S, ym. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997; 336:1855 9. Dahlquist G, Ivarsson S, Lindberg B, Forsgren M. Maternal enteroviral infection during pregnancy as a risk factor for childhood IDDM: a population-based study. Diabetes 1995;44:408 13. Danesh J. Epidemiological studies of infection and atherosclerosis. Am Heart J 1999 (painossa). Di Besceglie AM, Rustgi VK, Hoofnagle JH, ym. NIH conference: hepato- 86 H. Hyöty ym.

cellular carcinoma. Ann Intern Med 1988;108:390 401. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340:745 50. Foulis AK, Farquharson MA, Hardman R. Aberrant expression of class II major histocompatibility complex molecules by B cells and hyperexpression of class I major histocompatibility complex molecules by insulin containing islets in tpe 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1987(b);30:333 43. Foulis AK, Farquharson MA, Meager A. Immunoreactive alpha-interferon in insulin-secreting beta cells in type 1 diabetes mellitus. Lancet 1987(a);2:1423 7. Foulis AK, Farquharson MA, Cameron SO, McGill M, Schönke H, Kandolf R. A search for the presence of the enteroviral capsid protein VP1 in pancreases of patients with type 1 diabetes and pancreases and hearts of infants who died of coxsackieviral myocarditis. Diabetologia 1990;33:290 8. Foulis AK, McGill M, Farquharson MA, Hilton DA. A search for evidence of viral infection in pancreases of newly diagnosed patients with IDDM. Diabetologia 1997;40:53 61. Galloway DA. Is vaccination against human papillomavirus a possibility? Lancet 1998;351:22 4. Hilleman MR. Overview of viruses, cancer and vaccines in concept and in reality. Recent Res Cancer Res 1998;154:345 62. Hiltunen M, Hyöty H, Knip M, ym. Islet cell antibody seroconversion is children is temporally associated with enterovirus infections. J Infect Dis 1997;175:554 60. Hyöty H. Mikrobien ja kudoksen väliset ristireaktiot autoimmuunivasteen syntymekanismina. Duodecim 1991;107:1039 46. Hyöty H, Hiltunen M, Lönnrot M. Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence for causality. Clin Diagn Virol 1998;9:77 84. Hyöty H, Hiltunen M, Knip M, ym. A prospective study of the role of coxsackie B and other enteroviruses in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1995;44:652 7. IARC Scientific Monographs volumes 59, 64 and 69. Lyon 1994, 1995, 1997. Ince N, Wands JR. The increasing incidence of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1999;340:798 9. Kontula O, Haavio-Mannila E, toim. Suomalainen seksi: tietoa suomalaisten sukupuolielämän muutoksesta. Juva: WSOY, 1993. Lehtinen M, Heino P, Lehtinen T, ym. Papilloomavirusrokotteiden uudet näkymät. Suom Lääkäril 1995;95:855 62. Lehtinen M, Pukkala E, Rostila T, Paavonen J. Papilloomavirusrokotteen tehoa kohdunkaulansyöpää vastaan tutkitaan. Kansanterveys 1998;9:12 3. Lehtinen T, Lumio J, Lehtinen M. Epstein Barrin virus ja syöpä. Duodecim 1993;109:825 33. Libby P. Mechanisms by which infections may potentiate atherogenesis or trigger manifestations of atherosclerosis. Am Heart J 1999 (painossa). Luostarinen T, Geijerstamm V, Bjorge T, ym. No excess risk of cervical carcinoma in women seropositive for both HPV16 and HPV6/11. Int J Cancer 1999;80:818 22. Lönnrot M, Salminen K, Knip M, ym. Enterovirus RNA in serum is a risk factor for beta-cell autoimmunity and clinical Type 1 diabetes a prospective study. J Med Virol 1999 (painossa). Nairn C, Galbraith DN, Taylor KW, Clements GB. Enterovirus variants in the serum of children at the onset of type 1 diabetes mellitus. Diabetes Med 1999;16:509 13. Parkkonen P, Hyöty H, Koskinen L, Leinikki P. Mumps virus infects beta cells in human fetal islet cell cultures upregulating the expression of HLA class I molecules. Diabetologia 1992;35:63 9. Pesonen E, Paakkari I. Infektion ja tulehduksen osuus sepelvaltimotaudin synnyssä. Suom Lääkäril 1996;51:2209 12. Pisani P, Parkin DM, Munoz N, Ferlay J. Cancer and infection: estimates of the attributable fraction in 1990. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:387 400. Roivainen M, Alfthan G, Jousilahti P, Kimpimäki M, Hovi T, Tuomilehto J. Enterovirus infections as a possible risk factor for myocardial infarction. Circulation 1998;98:2534 7. Roivainen M. Enteroviruses and myocardial infarction. Am Heart J 1999; 138:479 83. Roivainen M, Rasilainen S, Ylipaasto P, ym. Mechanisms of coxsackievirus induced damage to human pancreatic beta cells. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1 9. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, ym. Infection, inflammation and the risk of coronary heart disease. Circulation 1999 (painossa). Ross R. Atherosclerosis An inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115 26. Saikku P, Leinonen M, Mattila K, ym. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983 6. Schirmbeck R, Melber K, Reimann J. Hepatitis B virus small surface antigen particles are processed in a novel endosomal pathway for major histocompatibility complex class I-restricted epitope presentation. Eur J Immunol 1995;25:1063 70. Sohal RS, Burch GE, Chu KC, Leiderman E, Colcolough HL. Ultrastructural changes in cardiac capillaries of coxsackievirus B4-infected mice. Lab Invest 1968;19:399 405. Wick G, Romen M, Amberger A, ym. Atherosclerosis, autoimmunity and vascular-associated lymphoid tissue. FASEB J 1997;11:1199 207. Yoon J-W. A new look at viruses in type 1 diabetes. Diabetes Metab Rev 1995;11:83 107. HEIKKI HYÖTY, Suomen Akatemian vanhempi tutkija Tampereen yliopiston lääketieteen laitos ja TAYS, virologian laboratorio PL 607, 33101 Tampere MATTI LEHTINEN, dosentti Kansanterveyslaitos, infektioepidemiologian osasto MERJA ROIVAINEN, dosentti Kansanterveyslaitos, enteroviruslaboratorio Mannerheimintie 166 00300 Helsinki 87