IBD:n tulevia lääkehoitoja Aulanko 13.05.2016 Dos. Taina Sipponen, HYKS, Vatsakeskus
Mitä uusilta IBD-lääkkeiltä voisi odottaa? Uudenlaisia vaikutusmekanismeja Parempi kliinisen ja endoskooppisen remission indusointi Vähemmän ylläpitohoidon tehonmenetystä Teho primaari/sekundaari TNF-alfa-salpaaja-non-respondereille Teho+turvallisuus kombinaatiohoidossa Ei/vähemmän infektio-ja komplikaatioriskiä Vähemmän yleisen IS:n riskiä Ei istukan läpi kustannustehokkuus
Biologisia tulossa ja tutkimuksissa 1 Vaikutus Lääkeaine Annosväli ylläpitohoidossa Antotapa Kliininen käyttö tutkimus Interleukiini 12/23-salpaaja Ustekinumabi (Stelara) 8 viikkoa (?) infuusio, injektio faasi 3 tutkimukset valmistuneet Crohn Faasi 3 UC käynnissä briakinumabi infuusio Faasi 2b negat tulos UNITI-1 UNITI-2 IM-UNITI IL-12-salpaaja BI 655066? injektio Faasi 2 Crohn Gastroenterology 4/2016 poster
Biologisia tulossa ja tutkimuksissa 2 Vaikutus Lääkeaine Annosväli ylläpitohoidossa Antotapa Kliininen käyttö tutkimus MMP-9 estäjä GS-5745 1 viikko? injektio UC faasi 2/3 (Gilead) Eotaksiini-1 Ab bertilimumabi? infuusio UC faasi 2 (Immune Pharmaceuticals) Paikallinen, oraalinentnf-- salpaaja AVX-470 Päivittäin? 0.2, 1.6 tai 3.5g po/vrk UC faasi 2 JCC 1/2016 (Avaxia)
Ei-biologisia tulossa Vaikutus Lääkeaine Annosväli Antotapa Kliininen käyttö tutkimus Januskinaasin estäjät tofasitinibi (ent tasositinibi) (Xeljanz) BID tabletti 10mg faasi 3 tutkimukset käynnissä UC Faasi 2 Crohn ECCO2016 OCTAVE 1 ja 2 (UC): alustavat tulokset OCTAVESUSTAIN menossa Filgotinibi (selekt Jak- 1inhibitio) QD tabletti faasi 2 Crohn ECCO2016 FITZROY Muita molekyyleja SMAD7 antisense oligonucleotide Mongersen (GED-0301) Päivittäin, jaksoina? tabletti Faasi 3 Crohn käynnistyi 12/2015 (Cellgene) Sfingosiini 1- fosfaattireseptori 1- modulaatio Faasi 2 UC 1/2016 ozanimodi tabletti Faasi 3 käynnistymässä UC Ph2: Touchstone UC valmistunut NEJM 5/2016
Nature Biotechnology 2011;29:615-624 Ustekinumabi
USTEKINUMABI CERTIFI (faasi 2b) 2012 lupaavat tulokset TNF-salpaajarefraktaarissa taudissa UNITI-1 ja UNITI-2 tutkimukset juuri julkaistu abstrakteina (UEG 2015,ECCO 2016)
UNITI-1: TNF-salpaajafailuret/intolerantit A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Failed or Are Intolerant to Tumor Necrosis Factor (TNF) Antagonist Therapy (UNITI-1) Keskivaikea-vaikea Crohn (CDAI 220-450) 1:1:1 randomoitiin 1 annos lume i.v. tai USTE 130mg i.v. USTE noin 6mg/kg i.v. (260mg 55kg, 390 mg 55-85kg, 520 mg > 85 kg). Primary endpoint: kliininen vaste vko 6 (CDAI -100p tai jos baseline 220-246 CDAI <150) 741 potilasta, CDAI mediaani baseline 317, CRP 9,9 51% failureita 2 TNF-salpaajalle Vko 8: IM-UNITI ylläpitostudyyn tai seuranta ad vko 20
UNITI-1 AE ja SAE frekv. Ei eroa USTE vs lume. 1 listeriameningiitti 6mg/kg ryhmässä 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE n 6mg/kg USTE 130mg LUME Δ = 12,2 ja 12,8% Δ = 13,6 ja 8,6%
UNITI-2: TNF-salpaaja naiivit tai ei-refraktaarit A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab Induction Therapy in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease (UNITI-2) Sama asetelma muutoin ja annostelu kuin UNITI-1 628 pt randomoitiin, BL CDAI mediaani 303 39% BL kortisoni, 35% BL IS 69% TNF-salpaaja-naiiveja
UNITI-2 AE ja SAE frekv. Ei eroa USTE vs lume. Ei opportunisti-infektioita/malign/kuolemia 60 50 40 30 20 10 0 Kl vaste vko 6 Kl remissio vko 8 USTE n 6mg/kg USTE 130mg LUME Δ = 26,8,2 ja 23% Δ = 20,6 ja 11%
IM-UNITI IV ustekinumabille vastanneet randomoidaan LUME USTE 90mg/12vko sc USTE 90mg/8vko sc Jos LUME tai USTE 90mg/12vko menettää vasteen cross-over 90mg/8vko Other populations (nonresponders to prior IV ustekinumab or IV placebo) will receive ustekinumab at Week0 (either 90mg SC or 130mg IV, respectively) and continue SC ustekinumab if in response at Week8
Januskinaasin estäjät
Tofasitinibi: JAK 1 ja3 inhibitio Filgotinibi: JAK 1 inhibitio Cutolo M. Ther Adv Musculoskel Dis 2013;5:3-11
Multiple cytokine blocking
LDL ja HDL-kolnousu 3 pt:lla neutropenia Immunosuppressiivinen
OCTAVE 1 ja 2 induktiotutkimukset UC:ssa Keskivaikea tai vaikea UC (Mayo) Mukana nonrespondereita IS tai TNFalfa-salpaajille (53-58%) 4:1 randomointi TOFA 10mx2 8 vko tai LUME Sama asetelma OCTAVE 1 ja 2 Primary endpoint: kliininen remissio (total Mayo score 2, no sub score >1, and rectal bleeding sub score of 0) Secondary endpoint mm mucosal healing (Mayo sub score 0 tai 1)
Tofasitinibi induktiotutkimukset OCTAVE 1 (598pt) ja 2 (541pt), vko 8: annos 10mgx2 p.o. tai lume 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 OCTAVE1 OCTAVE2 TOFA LUME. Remission was defined as a Mayo score of 2 points or lower, with no individual subscore exceeding 1 point, and a rectal bleeding subscore of 0.
Tofasitinibi OCTAVE 1ja 2 endoskopia vko 8 35 30 25 20 15 10 5 0 OCTAVE1 OCTAVE2 TOFA LUME Mucosal healing is defined by Mayo endoscopic subscore of 0 or 1.
Tofasitinibi OCTAVE 1ja 2 safety 1 kuoli aortta-aneurysman dissektioon (TOFA) Nousua kolesteroliarvoissa (tot-kol, HDL,LDL) ja kreatiniinitasossa havaittiin TOFA-ryhmässä AE ja SAE OCTAVE 1 56.5% ja 3.4% vs lume 59.8% ja 4.1% AE ja SAE OCTAVE 2 54.1% ja 4.2% vs lume 52.7% ja 8.0% Kummassakin tutkimuksessa tavallisin AE oli UC flare
ECCO 2016 OP022
Transforming growth factor β= TGF-β1 Multifunktionaalinen sytokiini, mm. Inhiboi ja vähentää T-solujen proliferaatiota ja differentaatiota Vähentää makrofagien aktivaatiota ja dendriittisolujen kypsymistä TGF-β1 indusoi kollageenin ja fibronektiin synteesiä ja lisää fibroosia SMAD7 inhibitorinen solunsisäinen proteiini, joka interaktoi TGF-β1:n kanssa ja estää sen kinaasiaktivaatiota ja sitä kautta TGF-β1:n signaalitransduktiota solun sisällä Crohnin taudissa kohonnut
Mongersen SMAD7 antisense oligonukleotidi Oraalinen valmiste Vapautuu terminaalisessa ileumissa ja oik. kolonissa. Modified-release tablet, ph-dependent coating Vähän systeemistä absorptiota Matalat seerumi/plasmapitoisuudet
Monteleone G ym. NEJM 372;12:1104-13
Mongersen: randomoitu 2-sokko, lumekontrolloitu tutkimus, faasi 2 18-75v luminaalista Crohnia, CDAI 220-450 endoskooppisesti/uä/mri/tt dokumentoitu inflammaatio TI ja/tai oik.kolon vuoden sisällä Steroideille refraktaari tai riippuvainen tauti Ei endoskooppista sisäänottokriteeriä Ekskluusio: ylä-gi kanavan Crohn, transversum tai distaali tauti perianaalifistelöivä tauti Strikturoiva tauti Ekstraintestinaalimanifestaatiot Raskaus+imetys Prednisoni <40mg/vrk ja stabiili IS sallittu Anti-TNF-alfaa ei 90 vrk ennen 39%:lla normaali CRP-baseline
Mongersen 2 viikon randomoitu 2-sokko, lumekontrolloitu tutkimus, phase2 17 keskusta, Italia+Saksa 1:1:1:1 randomointi lume/10mg/40mg/160mg mongersenia/vrk 2vko Primaari endpoint: CDAI <150 vrk 15. pysyen 2 vko Evaluointi vrk 15,28, 84 Turvallisuus (erit. komplementtiaktivaatio)
CRP-vastetta ei saatu:
Mongersen Experimental: GED0301 160mg x 12 weeks followed by periodic 160 mg GED0301 GED-0301 160 mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by placebo QD for 4 weeks; followed by alternating GED-0301 160 mg QD for 4 weeks and placebo QD for 4 weeks, until the the Week 52 Visit Experimental: GED0301 160mg x 12 weeks followed by periodic GED0301 40mg GED-0301 160 mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by placebo QD for 4 weeks; followed by alternating GED-0301 40 mg QD for 4 weeks and placebo QD for 4 weeks, until the Week 52 Visit Experimental: GED0301 160mg x 12 weeks followed by continuous GED0301 40mg GED-0301 160 mg once daily (QD) for 12 weeks; followed by continuous GED-0301 40 mg QD, until the Week 52 Visit Experimental: Placebo Placebo once daily (QD) until the Week 52 Visit
Danese S ym. GUT epub ahead of print 10.5.2016