Statiinien eli 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi

Lääkevaaka Statiinien oheisvaikutukset Ari Palomäki Suurten etenevien ennustetutkimusten mukaan statiinit vähentävät merkitsevästi sydänja verisuonitauteihin liittyvää kuolleisuutta ja sairastavuutta. Niillä on todettu olevan myönteisiä oheisvaikutuksia in vitro sekä eläinkokeissa ja kliinisissä ihmistutkimuksissa. Nämä vaikutukset liittyvät muun muassa LDL-partikkelien hapettumistaipumukseen, tulehdusreaktioon, endoteelin toimintaan, veren hyytymiseen ja aterooman koostumukseen. Katsauksessa kuvattavat hyödylliset vaikutukset voivat olla suoria tai selittyä osaltaan myös veressä kiertävän ja valtimon seinämään menevän LDL:n määrän vähenemisellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei toistaiseksi ole osoitettu statiinien keskinäistä paremmuutta. Statiinien eli 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A-reduktaasin estäjien käyttö on lisääntynyt nopeasti viime vuosien aikana (Savolainen 2000, Kettunen 2002). Syynä ovat laajat ennustetutkimukset, joiden perusteella plasman suureen kolesterolipitoisuuteen voidaan vaikuttaa nopeammin ja tuloksellisemmin kuin koskaan aiemmin. Suomessa ovat nykyään kliinisessä käytössä atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini ja markkinoille odotetaan muutaman vuoden kuluessa pitavastatiinia. Plasman kokonaiskolesterolin ja erityisesti LDL-partikkelien kuljettaman LDL-kolesterolin vähentämisen kliininen teho osoitettiin 1994 julkaistussa Scandinavian Simvastatin Survival Studyssa. Pian seurasivat pravastatiinilla ja lovastatiinilla tehdyt tutkimukset. Lyhyen tauon jälkeen on saatu valmiiksi uusia merkittäviä eteneviä lumekontrolloituja tutkimuksia. Viimeisten kymmenen vuoden aikana julkaistuihin suuriin ennustetutkimuksiin on osallistunut yli 70 000 potilaita (Kloner ja Birkbaum 2002, Shepherd ym. 2002, Sever ym. 2003). Jo angiografisten tutkimusten perusteella on tiedetty, että statiinihoidolla voidaan ehkäistä sepelvaltimotaudin etenemistä. Lisäksi hyvin suurilla aineistoilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinihoito vähentää valtimotaudin komplikaatioita, kuten sydäninfarkteja, aivohalvauksia ja äkkikuolemia samoin kuin sepelvaltimotoimenpiteiden tarvetta. Tässä lehdessä julkaistiin hiljattain tuoreita näkemyksiä sisältävä kirjoitus sopivan statiinin valitsemisesta käytännön työssä (Viikari 2003). Myönteisten tulosten on yleensä tulkittu olevan seurausta LDL-kolesterolin määrän pienentämisestä. Samanaikaisesti on myös opittu statiinien muista kuin kolesterolia vähentävistä vaikutuksista. Niillä on tärkeä merkitys valtimonkovettumistaudin kehittymisessä. Osa näistä oheisvaikutuksista eli pleiotrooppisista vaikutuksista on loogista seurausta LDL:n vähenemisestä, mutta osa on kolesterolin ja sitä kuljettavien hiukkasten vähenemisestä riippumattomia. Pleiotrooppiset vaikutukset ja kolesterolisynteesi Sana pleiotrooppinen tulee kreikan sanoista πλειων (pleion = lisää) ja τροποζ (tropos = suunta, käänne). Pleiotrooppisilla vaikutuksilla tarkoi- Duodecim 2004;120:411 8 411

tetaan tavoitellun vaikutuksen ohella todettavia muutoksia. Statiinien oheisvaikutuksia voidaan tarkastella monelta kannalta. Tässä katsauksessa keskitytään lähemmin valtimotaudille merkityksellisiin oheisvaikutuksiin, joiden kohteina ovat LDL-hiukkasten hapettumistaipumus, tulehdusreaktio, valtimon endoteelin toimintahäiriö, veren hyytymistaipumus ja aterooman koostumus. Kolesterolisynteesiä kuvaava mevalonaattiketju on esitetty pelkistettynä kuvassa 1. Synteesissä pullonkaulan muodostaa 3-hydroksi-3- metyyliglutaryylikoentsyymi A-reduktaasi. Tämän entsyymin toimintaa estävinä lääkkeinä statiinit vaikuttavat mevalonaattiketjuun hyvin varhaisessa vaiheessa. Siten ne rajoittavat paitsi kolesterolin myös muiden metaboliatuotteiden synteesiä, millä voi olla sekä myönteisiä että kielteisiä vaikutuksia (Martin ym. 2001, Palomäki 2002). Esimerkiksi mevalonaattiketjun sivuhaaran eli geranyyligeranylaatioreitin vaikutuksen väheneminen lisää välillisesti peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori alfan (PPARα) kautta HDL:n sisältämän apolipoproteiini A-I:n määrää (Martin ym. 2001). Asetyylikoentsyymi A Statiinit HMG-koentsyymi A HMG-koentsyymi A:n reduktaasi Mevalonaatti Dekaprenyyli-PP Geranyyligeranyyli-PP Geranyyli-PP Dekaprenyyli- 4OH-bentsoaatti Geranyyligeranyloituneet proteiinit, kuten RhoA Farnesyyli-PP PPARα enos NO MMP-9:n eritys Kudostekijän ilmeneminen Skvaleeni Koentsyymi Q 10 HDL apoa-i Kolesteroli Kuva 1. Pelkistetty esitys mevalonaattiketjusta (Goldstein ja Brown 1990, Dallner ja Sindelar 2000, Martin ym. 2001, Bonetti ym. 2003, Sowers 2003). Nuoliviivat osoittavat synteesiketjua. Plussalla merkitty katkoviiva kuvaa lisäävää vaikutusta ja yhtenäinen T- risteysviiva estävää vaikutusta. Mevalonaattiketjun vaikutus siis esimerkiksi lisää ubikinolin, MMP-9:n ja kudostekijän ilmenemistä estäen samalla typpioksidin ja HDL apoa-i:n lisääntymistä. Synteesiketjua estävä statiinihoito vaikuttaa päinvastaisesti. HMG = hydroksimetyyliglutaryyli, PP = pyrofosfaatti, RhoA = pieni G-proteiini, joka välittää katkaisimen (on/off) tavoin viestejä soluihin aktivoimalla guanosiinidifosfaatin guanosiinitrifosfaatiksi, PPARα = peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori alfa, HDL = high density lipoprotein, apoa-i = apolipoproteiini A-I, enos = endoteelin typpioksidisyntaasi, NO = typpioksidi, MMP-9 = matriksimetalloproteinaasi 9. 412 A. Palomäki

Vaikutus LDL:n hapettumisherkkyyteen LDL-hiukkasten muuntuminen hapettumalla tai entsymaattisesti on tärkeä vaihe valtimonkovettumistaudin patogeneesissä (Navab ym. 2002). LDL voi hapettua verisuonen seinämässä, jossa antioksidantteja on vain rajallisesti. Hapettunut LDL ärsyttää intiman soluja erittämään kemotaktista proteiinia (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), joka houkuttelee verenkierrosta paikalle monosyyttejä (Kovanen 2000). Valtimon seinämässä makrofageiksi muuttuneet solut syövät hallitsemattomasti hapettuneita LDL-partikkeleita. Tilanne voi palautua normaaliksi, jos seinämän lipiditasapaino korjaantuu mukaan luettuina LDL, hapettunut LDL ja toimintakuntoinen HDL (Kovanen 2000, Navab ym. 2002). Hapettunut LDL estää makrofageja luovuttamasta rasvaa apolipoproteiini A-1 -partikkeleille. Jos kuormitus jatkuu, vähitellen vaahtosoluiksi muuttuneiden makrofagien keräämä kolesteroli jää niiden kuoltua valtimon seinämään osaksi kasvavaa lipidiydintä (Kovanen 2000). Statiineilla on monipuolisia vaikutuksia LDLhiukkasten hapettumisherkkyyteen. Helpoimmin ymmärrettäviä ovat seuraukset verenkierrossa olevan LDL:n vähenemisestä. Koska statiinihoito pienentää verenkierrossa olevien LDLhiukkasten määrää, niitä joutuu valtimoseinämään aiempaa vähemmän. Tällöin siellä tapahtuva hapettuminenkin vähentyy (kuva 2). Suoria vaikutuksia LDL-hiukkasten hapettumisherkkyyteen on tutkittu laboratorio-olosuhteissa (Savolainen 2000). Tällöin on todettu, että makrofagien kyky tuottaa vapaita happiradikaaleja, superoksideja (O 2 ) vähenee statiinin vaikutuksesta. Vaikutus voidaan kumota lisäämällä liuokseen mevalonaattia (Koh 2000, Bonetti ym. 2003). Statiinit (atorvastatiinia ja flu- Klassinen estovaikutus Statiini LDL-kolesterolia verenkiertoon Suorat estävät oheisvaikutukset LDL-partikkeleita valtimon seinämään Endoteelin toimintahäiriö Maksan kolesterolisynteesi LDLpartikkelien hapettuminen valtimon seinämässä Endoteelivaurio Tulehdusreaktio Valtimoseinämän tromboosi Hauras aterooma Kuva 2. Statiinien oheisvaikutusten reitit. Erityisesti in vitro- ja eläintutkimuksien avulla on osoitettu, että statiineilla on suoria pleiotrooppisia vaikutuksia. Niiden ohella kolesterolisynteesin estoon sinänsä liittyy muitakin vaikutuksia kuin pelkkä kolesterolipitoisuuden pieneneminen. Kuvan 2 nuolet kuvaavat vaikutusta, eivät synteesireittejä. Statiinien oheisvaikutukset 413

vastatiinia käytettäessä aktiiviset aineenvaihduntatuotteet) voivat puolestaan korjata pois jo muodostuneita happiradikaaleja keskeyttäen siten oksidatiivisen hyökkäyksen. Hapetettaessa LDL-hiukkasia kupari-ioneilla muodostuu statiinikäsittelyn jälkeen vähemmän rasvojen oksidaatiota kuvaavia konjugoituneita dieenejä kuin ilman tätä käsittelyä. LDL:n muuttumista koeolosuhteissa aterogeeniseksi on tutkittu selvittämällä, kuinka hanakasti makrofagit syövät LDL-hiukkasia. Statiinin kanssa inkuboituja LDL-hiukkasia makrofagit syövät vähemmän Statiineilla on osoitettu kuin ilman statiinia olevan endoteelin toimintahäiriötä korjaava hapetettuja. Yksittäisiä eroja on todettu eri vaikutus, joka selittynee osin valtimon sei- luotettavia ja johdon- statiinien välillä, mutta nämään joutuvan LDL:n mukaisia vertailututkimuksia ei ole tehty vähenemisellä. (Palomäki 2002). Kliinisissä tutkimuksissa statiineilla on todettu kahtalainen vaikutus. Kuvan 1 mukaisesti statiinilääkitys ehkäisee kolesterolin ohella ubikinolin tuotantoa. Pelkistyneessä muodossa oleva koentsyymi ubikinoli eli koentsyymi Q 10 on erittäin tehokas antioksidantti, jota on kuitenkin LDL:ssa hyvin vähän. Ubikinolin määrä pienenee systemaattisesti tehokkaan statiinihoidon aikana. Tällöin voidaan todeta tarkoilla menetelmillä myös LDL:n hapettumisherkkyyden lisääntyvän (Palomäki 2002). Kuitenkin statiinien vaikutus kerran alkuun päässeeseen hapettumiseen on antioksidatiivinen (Salonen ym. 1995, LaRosa 2001, Palomäki 2002). Kun otetaan huomioon statiinien erilaiset suorat ja epäsuorat vaikutukset, ne toimivat enimmäkseen antioksidantteina. Statiinien anti-inflammatorinen vaikutus Tulehdusreaktio on osa ateroskleroottista prosessia (Navab ym. 2002). Hyperkolesterolemia ja erityisesti valtimoseinämän hapettunut LDL lisäävät solujen välisen (intercellular adhesion molecule, ICAM-1) ja vaskulaarisen (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1) adheesiomolekyylin esiintymistä endoteelisolujen pinnalla (Dart ja Chin-Dusting 1999, Kovanen 2000). Niiden myötävaikutuksesta monosyytit saavat otetta valtimon endoteelista hakeutuessaan suonen seinämään (Lechleitner 2002). Valtimotaudin aktiivisuutta kuvastava tulehdusreaktio todetaan yleensä kolesteroliplakin»hartiassa» ja»katossa» (Koh 2000, Kovanen 2000). Se vähenee kolesterolipitoisuuden pienenemisen myötä (Dart ja Chin-Dusting 1999) (kuva 2). Eläinkokein on osoitettu fluvastatiinihoidon vähentävän valkosolujen tarttumistaipumusta, joka välittyy muun muassa adheesiomolekyylien määrän vähenemisen kautta (Koh 2000). In vitro statiinit estävät myös MCP-1:n eritystä (Lechleitner 2002, Bonetti ym. 2003). Serivastatiinin on osoitettu vähentävän monosyyttien tarttumista endoteeliin. Vaikutuksen välittää RhoA:n inaktivaatio mevalonaattiketjun sivuhaaran kautta (Miller 2001) (kuva 1). RhoA kuuluu pieniin guanosiinitrifosfaattia sitoviin proteiineihin (G-proteiinit) ja osallistuu ulkoisten ärsykkeiden seurauksena tapahtuvaan solujen aktivoitumiseen. Vatner ja Kunze (2000) ovat julkaisseet ytimekkään johdatuksen G-proteiineihin ja niiden lyhenteiden kummallisuuksiin. Tulehdusreaktion aktiivisuus lisää valtimotapahtuman vaaraa, jota kuvaa mm. erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin (hs-crp) lisääntyminen. CRP itsessään lisää plasman adheesiomolekyylien määrää (Bonetti ym. 2003). Koeolosuhteissa todettu tulehdusreaktion rauhoittuminen statiinien vaikutuksesta on osoitettu myös kliinisesti adheesiomolekyylien määrän vähenemisenä (Lechleitner 2002). Lisäksi Strandberg ym. (1999) ja Ridker ym. (1999 ja 2001) ovat osoittaneet, että hs-crp vähenee sepelvaltimotautia sairastavilla statiinihoidon aikana. CARE- ja AF/TexCAPS-tutkimuksissa potilaiden ennuste parani statiinihoidolla yhtä paljon suurentuneen hs-crp-arvon kuin suuren kolesterolipitoisuuden alaryhmissä (Ridker ym. 1999 ja 2001). Sydämensiirtopotilailla pravastatiini vähentää tulehdusaktiivisuutta kuvaavia plasman arvoja kohentaen samalla endoteelin toimintaa (Rosenson ja Tangney 1998, Miller 2001). Pravastatiinia on suositeltu simvastatiinia turvallisempana 414 A. Palomäki

vaihtoehtona aloitettaessa statiinilääkitys sydämensiirtopotilaille (Keogh ym. 2000). Myönteinen vaikutus sydämensiirtopotilaiden ennusteeseen on osoitettu molempien lääkkeiden osalta (Bonetti ym. 2003). Kaikilla tutkituilla statiineilla on osoitettu olevan C-reaktiivisen proteiinin pitoisuutta pienentävä vaikutus. Vaikka vakuuttavaa näyttöä lääkkeiden LDL-kolesterolia vähentävän tehon yhteydestä niiden anti-inflammatoriseen tehoon ei ole, CRP-arvon pieneneminen on ollut selkeintä käytettäessä tehokkaimpia statiineja isoina annoksina (Balk ym. 2003). Vaikutus endoteelin toimintaan Valtimon sisäpinnan yksikerroksisen endoteelin toimintahäiriö on tärkeä välivaihe valtimonkovettumistaudin synnyssä. Normaalisti parasympaattinen ärsytys aiheuttaa valtimon endoteelista riippuvaisen laajentumisen. Jos kuitenkin valtimopreparaatin endoteeli on kuorittu laboratorio-olosuhteissa huolellisesti pois, asetyylikoliinin antoa seuraa verisuonen supistuminen. Valtimotaudissa endoteeli voi vaurioitua hapettuneen LDL:n, tulehdusreaktion, tromboottisen tapahtumaketjun tai mekaanisen ärsytyksen vaikutuksesta (kuva 2). Tällöin todetaan endoteelin toiminnan häiriö myös in vivo (Kovanen 2000). Hapettunut LDL muuttaa koeolosuhteissa valtimon vastetta asetyylikoliiniin (Dart ja Chin- Dusting 1999). Esimerkki asiaan kohdistuneesta järjestelmällisestä tutkimustyöstä on Berkenboomin ym. (1997) tutkimus, jossa inkuboitiin rotan aorttaa hapettuneen LDL:n kanssa, minkä jälkeen testattiin valtimon ominaisuuksia. Endoteelin toiminnasta riippuva laajentuminen oli merkitsevästi vähäisempää kuin ilman hapettunutta LDL:ää tehdyn inkuboinnin jälkeen. Endoteelin toimintahäiriö oli estettävissä inkuboimalla preparaatit hapettuneen LDL:n lisäksi typpioksidin prekursorin L-arginiinin kanssa. Tutkimuksessa onnistuttiin myös estämään endoteelin toimintahäiriö antamalla koeeläimille aiemmin ACE:n estäjää ramipriilia. Kaikilla tutkituilla statiineilla on osoitettu olevan endoteelin toimintahäiriötä korjaava vaikutus, joka selittynee osin valtimon seinämään joutuvan LDL:n vähenemisellä (Savolainen 2000) (kuva 2). Endoteelin toimintahäiriön on todettu korjaantuvan peräti kolmessa vuorokaudessa serivastatiinihoidon aloittamisen jälkeen samanaikaisesti, kun LDL:n hapettumistaipumus vähenee (Tsunekawa ym. 2001). Näin lyhyessä ajassa lääke ei vielä ehdi vaikuttaa valtimon seinämän kolesterolipitoisuuteen. Myös atorvastatiinin ja pravastatiinin aiheuttama endoteelin toimintahäiriön korjaantuminen on ollut riippumaton lipidipitoisuuden pienenemisestä (Koh 2000, LaRosa 2001). Statiinien endoteelivaikutus välittyykin antioksidatiivisen ja anti-inflammatorisen vaikutuksen ohella ainakin typpioksidin lisääntymisen ja verisuonten supistumista säätelevän endoteliini 1:n synteesin vähenemisen kautta (Sowers 2003, Bonetti ym. 2003) (kuva 1). Statiinihoito on myös alentanut verenpainetta, mikä lienee seurausta endoteelin normaalin toiminnan palautumisesta mm. angiotensiini II:n vaikutuksen ehkäistyessä (Glorioso ym. 1999, Sowers 2003). Sepelvaltimotautipotilailla voidaan varjoainetutkimuksessa osoittaa tyypillisesti vaikea, endoteelivälitteinen supistustaipumus antamalla ahtautumattomaan sepelvaltimoon asetyylikoliinia suurenevin annoksin. Muutos on estettävis- YDINASIAT Statiineilla on seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden laskun lisäksi lukuisia myönteisiä oheisvaikutuksia. Oheisvaikutukset voivat olla paitsi suoria myös loogista seurausta statiinihoidon aikaisesta kiertävien LDL-partikkelien määrän vähenemisestä. Statiinien oheisvaikutusten ja myönteisten ennustevaikutusten välinen mahdollinen syy-yhteys on toistaiseksi avoin. Statiinien oheisvaikutukset 415

sä tehokkaalla statiinihoidolla ja antioksidatiivisesti käyttäytyvällä lipidilääkkeellä probukolilla (ks. Rosenson ja Tangney 1998, Koh 2000). Varjoainekuvauksessa normaalilta vaikuttava valtimo ei siis välttämättä ole terve. Antitromboottinen vaikutus Statiinien vaikutukset veren hyytymistaipumukseen vaihtelevat. Tutkimustulosten väliset erot voivat selittyä potilaiden valinnalla, lääkkeiden annoksilla ja hoidon kestolla. Statiineilla on vaikutuksia mm. kudostekijän ilmenemiseen, verihiutaleiden tarttumiseen, fibrinogeeniin, plasman viskositeettiin ja fibrinolyyttisiin tekijöihin (Rosenson ja Tangney 1998). Kudostekijällä on ulkoisen hyytymisreitin aktivoitumisessa keskeinen merkitys mm. toimiessaan tekijä VII:n kofaktorina. Muuntuneen LDL:n vaikutuksesta endoteelisolut lisäävät kudostekijän määrää (Dart ja Chin-Dusting 1999). Fluvastatiinin, serivastatiinin ja simvastatiinin on osoitettu estävän kudostekijän biosynteesiä ja siten sen ilmenemistä viljellyissä makrofageissa (Rosenson ja Tangney 1998, LaRosa 2001) (kuva 1). Samansuuntaisia ovat statiinien vaikutukset verihiutaleiden tarttumistaipumukseen. Erityisesti pravastatiinilla ja simvastatiinilla tehdyissä tutkimuksissa trombosyyttien tarttumistaipumus on vähentynyt, ja vaikutus näyttää ilmaantuvan hitaammin kuin kolesterolipitoisuuden pieneneminen (Rosenson ja Tangney 1998, LaRosa 2001). Simvastatiinin veren hyytymistaipumusta vähentävä vaikutus välittyy ainakin protrombiinin sekä tekijöiden XIII ja Va kautta (Miller 2001). Rasvaliukoisilla statiineilla ei ole osoitettu olevan selvää vaikutusta fibrinogeenin määrään. Yksittäisissä tutkimuksissa pravastatiini on näyttänyt vähentävän jossain määrin plasman fibrinogeenia kuten myös veren ja plasman viskositeettia, mutta eri tutkimusten tulokset ovat keskenään ristiriitaisia (Rosenson ja Tangney 1998, Balk ym. 2003). Kriittisessä analyysissä statiinien kesken ei ole todettu merkitseviä eroja (Balk ym. 2003). Fibrinolyyttistä tasapainoa statiinihoidon aikana on tutkittu määrittämällä plasminogeenin aktivaattorin estäjä 1:n (PAI-1) ja lipoproteiini Lp(a):n pitoisuuksia. Tulokset ovat kaiken kaikkiaan ristiriitaisia, eikä niiden perusteella ole mahdollista tehdä päätelmiä kliinistä työtä ajatellen (Rosenson ja Tangney 1998). Statiineja ei voida asettaa vakuuttavasti paremmuusjärjestykseen veren hyytymistaipumukseen kohdistuvien vaikutusten perusteella. Laboratorio-olosuhteissa tehtäviin tutkimuksiin liittyvät virhelähteet vaikeuttavat tulosten tulkintaa ja soveltamista käytännön työhön. Niinpä analyysivaiheessa oleva Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) -tutkimus on mielenkiintoinen nimenomaan statiinien pleiotrooppisia vaikutuksia ajatellen. Siinä on verrattu pravastatiinin (40 mg/vrk) ja atorvastatiinin (80 mg/vrk) vaikutusta yli 4 000 akuutin sydäninfarktin sairastaneen potilaan kahden vuoden ennusteeseen (Kloner ja Birkbaum 2002). Näin lyhyen seurannan aikana kummankaan lääkkeen LDL-kolesterolia vähentävän vaikutuksen ei vielä pitäisi heijastua täysitehoisena potilaiden ennusteeseen. Sen sijaan mahdollisilla hyytymistaipumusta koskevilla vaikutuksilla lienee merkitystä sydäninfarktia seuraavien kuukausien aikana. Tulokset on tarkoitus julkistaa vuoden 2004 alkupuolella. Aterooman koostumus Statiinit ehkäisevät valtimotaudin kehittymistä kolesterolipitoisuuden pienenemisen kautta mutta myös mm. vähentämällä makrofagien aktivaatiota sekä niiden ja sileälihassolujen proliferaatiota (Bonetti ym. 2003). Williams ym. (1998) tutkivat pravastatiinilla ja lumelääkkeellä hoidettujen apinoiden kaulavaltimon ateroomien histologiaa. Vaikka tutkimuksessa huolehdittiin ruokavalion avulla, että plasman kokonais- ja HDL-kolesteroliarvot eivät eronneet ryhmien välillä, ero ateroskleroottista prosessia kuvaavissa löydöksissä oli merkitsevä. Makrofageja todettiin pravastatiiniryhmässä 13 %:lla ja lumeryhmässä 17 %:lla, kalsiumia 0 vs 17 %:lla ja aterooman vaikeusastetta kuvaavien uudissuonten muodostumista 0 vs 11 %:lla. Niukkarasvainen ruokavalio lujittaa verisuonen seinämän kolesteroliplakkia vaikuttamalla 416 A. Palomäki

sidekudosentsyymien tasapainoon (Aikawa ym. 1998). Hapettunut LDL puolestaan vaikuttaa päinvastaiseen suuntaan eli haurastuttaa aterooman kattoa (Xu ym. 1999). Statiinien vaikutuksesta matriksimetalloproteinaasi 9:n eritys monosyytti-makrofageista vähenee, ja tämä plakkia stabiloiva vaikutus välittyy mevalonaattiketjun sivuhaaran geranyylipyrofosfaatin eston kautta (Bonetti ym. 2003) (kuva 1). Plakin pintaa lujittavalla löydöksellä voi olla kliinistä merkitystä, sillä sydäninfarktin ilmaantumista edeltää usein ateroomaplakin sisäpinnan repeäminen ja valtimon tukkeutuminen tromboosin ja suonen supistumisen seurauksena. Tätä ajatusta tukevat ainakin viitteellisesti joissakin suurissa statiinitutkimuksissa saadut tulokset. West of Scotland Prevention Coronary Studyyn (WOSCOPS) osallistuneilla sydäninfarktia sairastamattomilla miehillä lume- ja aktiivihoitoryhmien välinen ero alkoi ilmaantua nopeammin kuin kolesterolin kertymistä valtimon seinämään voidaan estää (Shepherd ym. 1995). Sittemmin Lescol Intervention Prevention Studyssa (LIPS) koronaaritoimenpiteen jälkeen aloitetulla fluvastatiinilääkityksellä saatiin kliinisesti erittäin hyvä vaikutus ennusteeseen, vaikka lääkkeen kolesterolia pienentävä vaikutus oli tunnettuun tapaan melko vähäinen (Serruys ym. 2002). Tuloksia voivat selittää juuri statiinien pleiotrooppiset vaikutukset, mukaan luettuina plakin katon vahvistuminen. Lihasvaikutukset Statiinien on todettu estävän sydänlihaksen paksuuntumista, ja näytön asteen parantuessa tällä saattaa olla tulevaisuudessa kliinistä merkitystä (Bonetti ym. 2003). Kaikki pleiotrooppiset vaikutukset eivät kuitenkaan ole myönteisiä. Toistaiseksi maailman tehokkain kliinisessä käytössä ollut statiini serivastatiini jouduttiin pari vuotta sitten vetämään pois markkinoilta. Syynä oli muihin statiineihin verrattuna suurempi myopatian vaara. Oksidatiivisen mekanismin osuudesta lihasoireiden kehittymisessä in vivo on todettu viitteitä, mutta kaiken kaikkiaan lihashaittojen ilmaantuminen pienelle osalle statiineja käyttävistä potilaista on vailla rationaalista selitystä (Bonetti ym. 2003). Pleiotrooppiset vaikutukset ovat eri asia kuin lääkkeiden yhteisvaikutukset. Mahdollisesti haitalliset interaktiot on kuitenkin hyvä muistaa harkittaessa lovastatiinin, simvastatiinin tai atorvastatiinin käyttöä yhdessä CYP3A4-isoentsyymin kautta ja fluvastatiinia yhdessä CYP2C9- isoentsyymin kautta erittyvien tai aktivoituvien lääkkeiden kanssa (Huupponen ym. 2001). Lopuksi Statiinien vaikutusta syövän ilmaantuvuuteen on seurattu huolellisesti, mutta suurten tutkimusten meta-analyyseissä ei ole tullut esiin syöpää lisäävää vaikutusta. Pikemminkin on saatu viitteitä siitä, että pitkäaikaisella statiinihoidolla voisi olla merkitystä syöpäsairauksien ehkäisemisessä (Bonetti ym. 2003). Dementian, osteoporoosin ja tyypin 2 diabeteksen ehkäiseminen sekä nefropatian hidastaminen ovat muita mahdollisia statiinien pleiotrooppisia vaikutuksia. Näiden sairauksien ehkäisyssä statiineilla on ainakin teoriassa järkeenkäypä paikkansa, mutta toistaiseksi vakuuttava näyttö puuttuu. Kaiken kaikkiaan statiinien pleiotrooppisia vaikutuksia on ollut vaikea erottaa kliinisissä tutkimuksissa niiden kolesterolia vähentävästä vaikutuksista (kuva 2). Toistaiseksi statiinien ei ole osoitettu eroavan oheisvaikutuksiltaan toisistaan. Vertailevat tutkimukset vaikutuksesta ennusteeseen valaisevat aikanaan asiaa ainakin joiltakin osin. Erityisen mielenkiintoista on odottaa tuloksia ja tulkintoja PROVE IT -tutkimuksesta, sillä siinä verrataan keskenään kahta hyvin erityyppistä lääkettä. Statiinien oheisvaikutukset 417

Kirjallisuutta Aikawa M, Rabkin E, Okada Y, ym. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation 1998;97:2433 44. Balk EM, Lau J, Goudas LC, ym. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review. Ann Intern Med 2003;139:670 82. Berkenboom G, Langer I, Carpentier Y, Grosfils K, Fontaine J. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism. Hypertension 1997;30:371 6. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? Eur Heart J 2003;24:225 48. Dallner G, Sindelar PJ. Regulation of ubiquinone metabolism. Free Radic Biol Med 2000;29:285 94. Dart AM, Chin-Dusting JPF. Lipids and endothelium. Cardiovasc Res 1999; 43:308 22. Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F, ym. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999;34: 1281 6. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425 30. Huupponen R, Laine K, Klaukka T. Potentiaaliset lääkeinteraktiot statiinihoidon aikana. Suom Lääkäril 2001;56:5274 7. Keogh A, Macdonald P, Kaan A, Aboyoun C, Spratt P, Mundy J. Efficacy and safety of pravastatin vs simvastatin after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2000;19:529 37. Kettunen R. Lääkehoito valtimokovettumistaudin sekundaaripreventiossa. Duodecim 2002;118:2093 101. Kloner RA, Birkbaum Y. Cardiovascular trials review. 7. painos. Le Jacq Communications, Inc. 2002, USA. Koh KK. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability. Cardiovasc Res 2000;47:648 57. Kovanen PT. Ateroskleroosin patologia ja molekulaariset syntytavat. Kirjassa: Heikkilä J, Huikuri H, Luomanmäki K, Nieminen MS, Peuhkurinen K, toim. Kardiologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2000, s. 351 76. LaRosa JC. Pleiotropic effects of statins and their clinical significance. Am J Cardiol 2001;88:291 3. Lechleitner M. Non lipid related effects of statins. J Clin Basic Cardiol 2002;5:205 8. Martin G, Duez H, Blanquart C, ym. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARα and induces HDL apoa-i. J Clin Invest 2001;107:1423 32. Miller SJ. Emerging mechanisms for secondary cardioprotective effects of statins. Cardiovasc Res 2001;52:5 7. Navab M, Hama SY, Ready ST, ym. Oxidized lipids as mediators of coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 2002;13:363 72. Palomäki A. Multifactorial prevention, lovastatin therapy and ubiquinone supplementation in coronary heart disease. Effects on antioxidative capacity of low-density lipoprotein. Acta Univ Tamperensis 895. Tampere 2002. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Braunwals E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999;100:230 5. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, ym. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959 65. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279: 1643 50. Salonen R, Nyyssönen K, Porkkala-Sarataho E, Salonen JT. The Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): Effect of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression. Am J Cardiol 1995;76:34C 39C. Savolainen M. Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita. Duodecim 2000;116:2833 8. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, ym. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149 58. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, ym. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623 30. Serruys PWJC, de Feyter P, Macaya C, ym. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002;287: 3125 222. Sowers JE. Effects of statins on the vasculature: Implications for aggressive lipid management in the cardiovascular metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003;91:14B 22B. Strandberg TE, Vanhanen H, Tikkanen MJ. Effects of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999; 353:118 9. Tsunekawa T, Hayashi T, Kano H, ym. Cerivastatin, a hydroxymethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function in elderly diabetic patients within 3 days. Circulation 2001;104:376 9. Vatner DE, Kunze DL. Prologue: low-molecular-weight GTPases in the heart and circulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278:H1733 1735. Viikari J. Miten valitsen potilaalleni parhaiten soveltuvan statiinin? Duodecim 2003;119:954 9. Williams JK, Sukhova GK, Herrington DM, Libby P. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol 1998;31:684 91. Xu XP, Meisel SR, Ong JM, ym. Oxidized low-density lipoprotein regulates matrix metalloproteinase-9 and its tissue inhibitor in human monocyte-derived macrophages. Circulation 1999;99:993 8. ARI PALOMÄKI, LT, erikoislääkäri, osastonylilääkäri ari.palomaki@khshp.fi Kanta-Hämeen keskussairaala 13530 Hämeenlinna 418